Како дечји имуни систем „учи“ да препозна стрептокок А - и шта то значи за будућу вакцину

Streptococcus pyogenes – горе поменути стрептокок групе А – делује као безопасни пратилац прехладе, али је одговоран за тонзилитис, импетиго (пиодерму), шарлах и, у тешким случајевима, реуматске болести срца. Повезан је са око пола милиона смртних случајева сваке године, при чему главни терет пада на земље са ниским и средњим приходима. Вакцина би могла радикално да промени слику, али постоји фундаментално питање: које се природне одбрамбене снаге уопште формирају код људи и шта бактерије „циљају“?

Тим истраживача у Гамбији је одговорио на ово питање на нај„живљи“ могући начин: посматрали су породице годину дана, редовно узимајући брисеве грла и коже, као и анализе крви - од новорођенчади до старијих особа. Резултат је редак „филм“ детаљно о томе како се хуморални имунитет (антитела) изграђује код људи када дођу у контакт са бактеријама и која су антитела повезана са стварном заштитом од нових епизода инфекције. Студија је објављена у часопису Nature Medicine.

Шта је тачно проучавано?

Научници су испитали антитела на две класе бактеријских мета:

1. Конзервирани антигени су региони заједнички многим сојевима:

• СЛО (стрептолизин О): токсин који уништава крвне ћелије.
• SpyCEP: Ензим који „сече“ сигналне молекуле (као што је IL-8), спречавајући имуне ћелије да стигну на место инфекције.
• SpyAD: Вишеструко задаћни протеин важан за везивање и деобу бактерија.
• ГАЦ: групни угљени хидрати на површини стрептокока.

Поред тога, мерена је DNaseB, често као „светионик“ недавног контакта са бактеријама.

2. М протеин је нај„имуногенији“ на површини S. pyogenes. Његов врх се значајно разликује од соја до соја (постоје их стотине, отуда и „емм типови“). Антитела на њега су обично специфична за тип: она веома добро погађају „свој“ тип, али су лошија на друге.

Истовремено су спроведени функционални тестови: да ли серум са високим нивоом ових антитела заиста нешто ради - блокира токсин, омета ензим, помаже имуним ћелијама да „једу“ бактерије.

Дизајн: од породилишта до дворишта

• Кохорта мајка-одојче (94 пара): мајчина и пупчана крв при рођењу, затим неколико пута у првој години живота детета.
• Домаћинства (SpyCATS): 442 особе у 44 породице, месечне посете плус непланиране посете због симптома. Током 13 месеци: 108 епизода болести (углавном пиодерма) и 90 епизода носиоштва (бактерије присутне, без симптома).

Ово је важно: у Гамбији, пиодерма и носохолик нису ретки, деца често долазе у контакт са различитим сојевима прилично рано.

Најзанимљивије - тачка по тачка

1) Мајчина антитела су присутна... и брзо нестају

Кроз плаценту, одојчад добијају прилично пристојне нивое IgG према SLO/SpyAD/SpyCEP (још горе — према угљеном хидрату GAC). Али у првим месецима, ова антитела се смањују. До 9–11 месеци, приближно свако четврто дете (23%) доживљава серолошки „скок“ — сигуран знак њиховог првог контакта са бактеријама и почетка формирања сопствене заштите.

2) Повишени нивои антитела су најјачи код деце млађе од 2 године

И то је након било каквих догађаја: тонзилитис, пиодерма, па чак и асимптоматско ношење - како у ждрелу, тако и на кожи. Логично је: што је нижа „базна“ трака, то је виши „талас“ након сусрета са антигеном.

3) Кључни налаз: Високи нивои антитела на SLO, SpyAD и SpyCEP повезани су са мањим ризиком од нових догађаја

Аутори су пажљиво показали да ако је ниво IgG на ова три конзервативна антигена изнад одређеног прага, шанса да се у наредним недељама појави епизода потврђена културом (болест или носиоштво). А ефекат је опстао чак и ако смо узели у обзир старост, пол, величину породице и... нивое антитела на М-протеин.

Превод на људски језик: антитела на уобичајене мете сојева нису само леп графикон. Она су заиста повезана са практичном заштитом.

Штавише, ако је неколико ових антитела било високо одједном, заштита је изгледала јаче - попут слојева оклопа.

4) Да ли ова антитела заиста „раде“?

Да. Где је „везујући“ IgG био виши:

• Серум је био бољи у сузбијању хемолизе изазване SLO токсином,
• снажније је ометао способност ензима SpyCEP да „сече“ IL-8,
• значајно повећана опсонифагоцитоза (имуне ћелије лакше „пакују“ мете) - и са честицама и са целим емм1 бактеријама.

5) Шта је са антителима на М-протеин?

Они такође расту након догађаја - али, како се и очекивало, снажније према „свом“ типу (хомологном), слабије према „рођацима“ унутар кластера и готово никако према „странцима“. Већи нивои „релевантних кластер-кластер“ антитела на М протеин такође су били повезани са смањењем ризика. Али - и ово је важно - чак и узимајући у обзир анти-М, веза заштите са антителима на SLO/SpyAD/SpyCEP остала је независна.

Зашто је ово велики корак за вакцину

Постоје две главне стратегије:

• Мултивалентне вакцине преко М протеина: дају „коктел“ најчешћих емм типова и надају се унакрсној заштити унутар „кластера“. Проблем је што су у земљама попут Гамбије сојеви изузетно разноврсни и тешко је доћи „до врха“.
• Вакцине за конзервативне антигене (SLO, SpyCEP, SpyAD, GAC, итд.): теоретски „широки кишобран“ против многих сојева.

Новина ове студије је да је показано у стварном животу: високи нивои антитела на SLO/SpyAD/SpyCEP представљају заштиту. Не само код мишева и у епрувети. Ово је озбиљан аргумент у корист укључивања ових мета у кандидатске вакцине, посебно за регионе са шароликим „зоолошким вртом“ емм типова.

Када се вакцинисати?

Подаци указују на два сценарија:

• Рано: до 11 месеци, значајан део деце је већ упознат са стрептококом, а до 2 године долази до снажног „подешавања“ имуног система. Рана вакцинација може да пресретне примарне и поновљене епизоде које могу „покренути“ опасне аутоимуне последице (реуматизам).
• А касније је корисно: чак ни тинејџери и одрасли немају сви антитела на конзервативне антигене „на нивоу“, тако да појачивајући ефекат вакцине такође није сувишан.

Прецизну стратегију специфичну за узраст требало би да одреди клиничка испитивања и моделирање оптерећења болести.

Шта је са пиодермом наспрам тонзилитиса?

Истраживачи су видели најјачи заштитни сигнал за ношење у ждријелу. Код кожних епизода, допринос околине (микротрауме коже, хигијена, топлота/влажност) може „умањити“ улогу антитела. Ово је важно за планирање испитивања: крајње тачке су фарингитис и пиодерма, али не треба очекивати исти ефекат.

Ограничења како се не би преценило

• Култура је мање осетљива од ПЦР-а: неке епизоде су могле бити пропуштене.
• Месечни интервал посета не обухвата кратке налете превоза.
• Тестови за неке М-пептиде имали су ограничену специфичност (аутори су спровели осетљиве тестове како би то објаснили).
• Није било довољно снаге да се раздвоје „прагови заштите“ за болест и стање носиоца.

Међутим, налази су чврсти јер:

• Анализа је спроведена на више места током године,
• коришћени су функционални тестови (не само „индијакс антитела“),
• Узети су у обзир старост, пол, величина породице и нивои анти-М.

Шта је следеће?

• Испитивања SLO/SpyAD/SpyCEP (и могуће GAC) вакцина у земљама са високим оптерећењем – укључујући и децу млађу од 2 године.
• Стандардизација серолошких тестова како би се „прагови заштите“ могли упоређивати између центара.
• Дужа кохортна посматрања ради разумевања трајања заштите и њене повезаности са специфичним клиничким крајњим тачкама (ангина, пиодерма, реуматизам).

Главна ствар у једном пасусу

У високо ендемским срединама, деца су веома рано и често изложена стрептококу А. Најјачи антителошки одговори су код одојчади млађе од 2 године. Високи нивои антитела на SLO, SpyAD и SpyCEP код људи повезани су са мањим ризиком од нових епизода инфекције, а ова антитела функционално „раде“. Ово је снажан аргумент за стратегије вакцинације усмерене на конзервиране антигене (поред М протеина) и за разматрање ране доби вакцинације.