мРНК лек за срце: од раста крвних судова након срчаног удара до уређивања генома

У прегледу објављеном у часопису Theranostics, кинески и међународни кардиолози сумирали су тренутна достигнућа и перспективе за употребу модификоване мРНК терапије у кардиологији. мРНК платформа омогућава брзу производњу циљаних протеина директно у жељеним ткивима без ризика од интеграције у геном, што је чини идеалним алатом за регенерацију миокарда, снижавање холестерола, борбу против фиброзе, па чак и уређивање генома.

1. Опоравак након срчаног удара

• мРНК-ВЕГФ-А: Директна примена ЛНП-паковане мРНК која кодира васкуларни ендотелни фактор раста А у зону инфаркта код мишева и свиња изазвала је значајну ангиогенезу (раст нових капилара) и побољшала перфузију миокарда у року од 7–14 дана.
• Смањење масе инфаркта: Кардиомиоцити око ожиљка показали су смањену апоптозу и повећану пролиферацију, што је резултирало смањењем површине инфаркта за 30–40% у поређењу са контролама.

2. Борба против атеросклерозе и хиперхолестеролемије

• Инхибитори мРНК-PCSK9: Употреба мРНК испоручених помоћу LNP-а које производе мала антитела или фрагменте једноланчаних антитела против PCSK9 смањила је PCSK9 у плазми за >85% и LDL-холестерол за 60–70% у преклиничким моделима.
• Предности у односу на моноклонална антитела: Једнократна примена формуле мРНК одржавала је ефекат дуже од 4 недеље и елиминисала потребу за скупим ињекцијама сваке 2-4 недеље.

3. Лечење и превенција срчане инсуфицијенције

• Антифибротична мРНК: ЛНП-мРНК-ФАП (фибробластични активни протеин) у моделима инфаркта миокарда на мишевима сузбио је активацију срчаних фибробласта, успоравајући стварање ожиљног ткива.
• мРНК-микроРНК (miR-499): мРНК која кодира miR-499 смањила је апоптозу кардиомиоцита и активирала путеве оксидативне фосфорилације, што је значајно побољшало срчану контрактилност и преживљавање животиња.

4. Геномско уређивање за дугорочну корекцију

• VERVE-101: Ово је CRISPR/Cas база (аденински едитор) упакована у LNP против PCSK9 у јетри. Код преклиничких примата, једна инфузија је резултирала са >90% уређивањем гена PCSK9 и 70% смањењем LDL холестерола, са ефектима који су трајали најмање 6 месеци.
• Безбедност: Нису примећене значајне мутације ван циља или системске токсичне реакције, што указује на већу тачност формула мРНК за уређивање база.

Техничке суптилности

• Оптимизација иРНК: Употреба псеудуридина и ацетил-5-метилцитидина повећава стабилност и смањује имуногеност; прилагођавање 5'-капа и UTR побољшава транслацију.
• Носачи: Липидне наночестице са оптималним односом јонских липида, фосфолипида и ПЕГ липида обезбеђују високу ефикасност испоруке кардиомиоцитима или јетри.
• Контролисање дозе и времена експресије: лекови мРНК производе „експлозију“ експресије током 48–72 сата, након чега нивои протеина брзо падају, смањујући ризик од дугорочних промена у ћелијама.

Коментари аутора

„Терапија иРНК отвара потпуно нови ниво прецизности и флексибилности у кардиологији, од поновног отварања крвних судова до уређивања гена“, рекао је др Фанли Пенг, главни аутор прегледа.

„Главни изазови су обезбеђивање одрживе и безбедне испоруке поновљених доза, као и повећање производње до ГМП стандарда“, додаје коаутор проф. Јун Џанг.

Перспективе за клиничко превођење

• Клиничка испитивања: Испитивања фазе I/II су већ планирана за mRNA-VEGF-A код рефракторне срчане инсуфицијенције и за LNP-mRNA-PCSK9 код хиперхолестеролемије.
• Комбинационе стратегије: Могућност комбиновања мРНК терапије са традиционалним лековима малих молекула или матичним ћелијама за синергистичке ефекте.
• Персонализована медицина: Брзо прилагођавање кодирајућих секвенци мРНК генетским профилима појединачних пацијената.

МРНК платформа обећава да ће постати универзални „конструктор“ у кардиологији, омогућавајући истим основним технологијама да реше широк спектар кардиоваскуларних болести – од ангиогенезе до регулисаног геномског уређивања.