Хунтеров синдром

Ловац синдром је генетски дефект у интрацелуларног катаболизам угљених хидрата (Гликозаминогликани), који се преноси кроз мушке деце Кс повезаних рецесивни наслеђе и изазивају скелетних абнормалности, унутрашње органе и менталном ретардацијом.

Овај синдром се назива и мукополисахаридоза типа ИИ и назива се као лизозомална акумулација болести. Према ИЦД-10, ова урођена ферментопатија је класификована као метаболички поремећај и има код Е76.1.

[1], [2], [3], [4]

Епидемиологија

Према страним стручњацима, само око две хиљаде живих пацијената пати од Хунтеровог синдрома широм света. 500 од њих живе у САД, 70 у Кореји, 20 на Филипинима и 6 у Ирској. Један живи пацијент пребројавао се у Чилеу, Пакистану, Индији, Палестини, Саудијској Арабији, Ирану и Новом Зеланду.

Студија морбидитета међу британским мушкарцима показала је да је њен ниво приближно један случај на 130.000 дечака рођених живих.

Према другим изворима, у европским земљама, Хунтеров синдром се детектује код једног дечака на сваких 140-156 хиљада живорођене мушке деце.

Код женске деце, спорадични случајеви ове болести су изузетно ретки.

[5]

Узроци хунтеров синдром

Генетика је утврдила да су узроци Хунтеровог синдрома мутације ИДС гена (лоциране на Кс хромозому, локус Кск28), који кодира И2С ензим.

Мукополисахарида, познати и као Гликозаминогликани (ГАГ) су угљени хидрати дојелова мацромолецулар протеинским комплексом протеогликани, који испуњавају простор између ћелија и формирање матрице. Матрица окружује ћелије и, заправо, је "скелет" ткива. Али, као и многе друге биохемијске компоненте тела, протеогликани пролазе кроз метаболизам. Посебно, молекули две врсте гаг - хепаран сулфат и дерматан сулфат - путем И2С ензима треба уклонити сулфата, која се налази у њиховој композицију у форми сулфатираних алфа-Л-Идуронска Киселина.

Недостатак овог ензима током Хунтер синдром резултује непотпуних хидролизом дерматан- и хепаран сулфата и они акумулирају у лизозомима ћелија скоро свим ткивима (кожа, хрскавице, тетива, интервертебрал дискова, костију, крвних судова и зида ал.). Ова повреда катаболизма глукозаминогликана подразумева патолошке промене у структури ткива, а то, заузврат, изазива формирање анатомских дефеката и функционалних поремећаја различитих система и органа.

[6], [7], [8], [9], [10]

Фактори ризика

Фактори ризика очигледне наслеђивање муцополисаццхаридосис типа ИИ бебу мале: присуство дефектног гена на Кс хромозому мајке која је здраво (има други Кс хромозом компензује мутацију гена), али је носилац измењених ИДС гена.

[11], [12], [13], [14], [15]

Патогенеза

Истраживање патогенезе Хунтер синдрома, ендокринолога пронађене код пацијената са овом болешћу недостатак класе интрацелуларног ензима лизозомне хидролаза - идуронатсулфатази (И2С), обезбеђује процес цијепање мукополисахарида.

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

Симптоми хунтеров синдром

Стопа преласка болести од почетне фазе до клинички тешке форме варира у великој мери, а симптоми Хунтеровог синдрома - то јест, њихово присуство и степен манифестације - варирају у сваком случају.

Ова урођена болест се односи на прогресивне патологије, чак и када се дијагноза формулише као ослабљени или благи облик. Очигледно је да облик манифестације мукополисахаридозе типа ИИ зависи од природе генетичких мутација и одређује и доба манифестације болести и тежину патологије. Знаци тешког облика Хунтеровог синдрома (тип А) су у просеку виђени у доби од две и по године и веома се брзо појачавају. Код пацијената са ослабљеном формом (тип Б), симптоми се могу појавити за пет до осам година (просечно 4,5 године у статистици) или чак у адолесценцији.

Треба имати на уму да се први знаци Хунтеровог синдрома у време рођења дјетета не манифестују, али почињу да примећују након прве године живота. Симптоми ових неспецифичних - честа инфекција горњих дисајних путева, упала ушију, ингвиналну или умбиликуларну килу, тако да је тешко одмах дијагнозирати.

Како се акумулација гликозаминогликана у ћелијама разних ткива наставља, постоје такви клинички симптоми Хунтеровог синдрома као:

• проширење и грубљење особина лица услед вишеструких дисостоза (пуне усне, велики округли образи, широки нос са горњем носом носа, задебљан језик);
• велика глава (макроцефалија);
• скраћивање цервикалне кичме;
• увећана величина стомака;
• низак хрупни глас (због проширења вокалних каблова);
• дисање у пискању (пискање);
• апнеја (заустављање дисања у сну);
• нетачно формирање зуба (велике интерденталне удаљености, згушњене десни);
• згушњавање и смањење еластичности коже;
• бубуљичаст лезије боје слоноваче у ретикуларно структури измедју лопатица на леђима, о странама груди, руку и ногу (ове функције су готово патогномонични фор Хунтер синдром);
• прогресивно оштећење слуха;
• проширење јетре и слезине (хепатоспленомегалија);
• заостајање у расту (посебно уочљиво поље од три године);
• што доводи до ограничења покретљивости зглобова атаксије (контрактура флексије услед деформитета мултиплекса и нијанси у структури хрскавице и тетива);
• ментална ретардација;
• менталних поремећаја у облику дефицита пажње, напада агресије и анксиозности, поремећаја сна, компулзивних поремећаја итд.

[22], [23]

Компликације и посљедице

Последице и компликације даљег акумулирања ГАГ-а у лизозним ћелијама утичу на:

• функција срца (због згушњавања вентила и миокарда, кардиомиопатија и валвуларне аномалије);
• респираторни тракт (развој опструкције услед акумулације хепарана и дерматан сулфата у трахеалним ткивима);
• слух (тотална глувоћа);
• мишићно-скелетни систем (деформација кичме, дисплазија костију или феморалне кости, ручне кости, рани остеоартритис, проблеми са покретима);
• интелект и когнитивне функције (са неповратним регресом менталног развоја);
• ЦНС и психа (проблеми у понашању).

У Хунтеровом синдрому типа Б, један орган може бити патолошки измењен, а интелектуалне способности готово нису погођене: најчешће се крше вербалне вјештине и учење за читањем. Просечна старост смртоносног исхода благе болести је 20-22 година, али постоји животни век од око 40 година или више.

Тешки облик синдрома доводи до раније смртности (12-15 година) - као резултат кардиореспираторних компликација.

[24], [25], [26]

Дијагностика хунтеров синдром

До данас, дијагноза Хунтеровог синдрома укључује:

• Испитивање и откривање видљивих знакова болести;
• анализе: урин на нивоу гликозаминогликана и крв на активност ензима И2С;
• кожне биопсије за присуство идуронат сулфатазе у фибробластима и одређивање његове функционалне корисности.

Генетска анализа (пренатална дијагноза) се врши у случајевима породичне историје синдрома, за који се прави пункција бешике и испитује се ензимска активност И2С у амниотској течности. Постоје и начини да се одређује активност овог ензима у феталном пупчану врпцу или у ткиву хорионског вилуса (помоћу кордоцентезе и биопсије).

Изводи се инструментална дијагностика:

• Рендген свих костију (да би се одредиле аномалије осификовања и деформитета костију);
• Ултразвук абдоминалне шупљине;
• спирометрија;
• ЕКГ (за откривање срчаних поремећаја);
• ЕЕГ, ЦТ и МРИ мозга (да би се откриле церебралне промене).

[27], [28], [29]

Диференцијална дијагноза

Диференцијална дијагноза је циљ да разликује Хунтер синдром од других врста мукополисахаридозаов (Хурлер је синдрома Схеие, Хурлер ет ал.), Липохондродистрофиеи (гаргоилизмом), сулфатасе недостатак више (мукосулфатидозом) етц.

Третман хунтеров синдром

Због инхерентне природе патологије, лечење Хунтеровог синдрома фокусира се на палијативну терапију - како би се смањили ефекти погоршања многих телесних функција. То јест, подстицајни и симптоматски третман се често фокусира на кардиоваскуларне компликације и проблеме са респираторним трактом. На пример, хируршко лечење у облику тонзила и аденоида може отворити дечије дисајне путеве и помоћи у ублажавању респираторних компликација. Међутим, болест напредује, а ткива не постају нормална, па се проблеми могу вратити.

Дуго времена најефикаснији приступ је трансплантација трансплантације коштане сржи или хематопоетских матичних ћелија - као нови извор несталог ензима И2С. Трансплантација коштане сржи може побољшати или зауставити напредовање неких физичких симптома у почетним стадијумима болести, али са прогресивном когнитивном дисфункцијом, овај метод је бескористан. Због тога су такве операције са Хунтеровим синдромом ријетке.

Сада се акценат ставља на терапију замене ензима, односно продужено (иу овом случају доживотно) примање егзогеног И2С ензима. Главни лек за овај синдром је препарат Елапраза (ЕЛАПРАСЕ), који садржи сличан ендогени рекомбинантни лизозомски ензим идурсулфазе. Овај лек је клинички тестиран 2006. Године и одобрен од стране ФДА.

Дете и адолесцент пацијентима Елапразу могу ординирати инфузијом у вену једном недељно - стопе 0,5 мг по килограму телесне тежине. Могући нежељени ефекти се манифестују реакције коже, главобоља, вртоглавица, тремор, валунзи у главу, неправилне крвног притиска, поремећаја срчаног ритма, диспнеја, бронхијалних грчева, болова у зглобовима и у абдоминалну подручја меког ткива оток и друге.

Важан део лечења Хунтер синдрома је третман пхисиотхерапи: правилно одабран скуп физикалне терапије помаже очување зглобова у раним стадијумима болести, и електрофореза, магнетна терапија може смањити интензитет болова у зглобовима. Симптоматски лекови и витамини су такође прописани да подржавају функционисање кардиоваскуларног система, плућа, јетре, црева итд.

Превенција

Спречавање конгениталних синдрома, које укључују мукополисахаридозу, могуће је само кроз пренаталну дијагнозу, као и генетски преглед будућих родитеља у планирању трудноће и савјетовање породица гдје је већ болесно дете.

За неку децу са Хунтеровим синдромом, рана дијагноза може бити превенција или кашњење у развоју озбиљних посљедица патологије, мада чак и терапија замјене ензима не може излечити генетски дефект.

[30], [31], [32], [33]

Прогноза

Иако третман може повећати животни век дјеце са овом патологијом и побољшати његов квалитет, пацијенти са тешким Хунтеровим синдромом умиру прије 15 година живота. У одсуству менталних симптома, такви пацијенти са тешком инвалидношћу могу да живе дуже дуже.