Употреба мелатонина у пракси рака

Мелатонин, хормон пинеалне жлезде, има моћне антиоксидативне, имуномодулативне и детоксикацијске ефекте. Студије последњих деценија показују да је мелатонин инхерентан бројним онцостатичким особинама. Мелатонин је укључен у модулацију ћелијског циклуса, индукцију апоптозе, стимулацију ћелијске диференцијације, супресију метастазе. Хормонски означени инхибиторне ефекте против активношћу теломеразе, транспорт линолеинске киселине, прекурсор метаболит 1,3-митогени производњу гидроксиоктадекадиеновои киселине фактора раста тумора. Инхибиторни ефекат мелатонина на ангиогенезу тумора је посредован супресијом експресије ендотелног васкуларног фактора раста, најактивнијег ангиогеног фактора. Верује се да је суппрессион МЛТ иницијације и раста тумора зависних од хормона услед смањења експресије рецептора естрогена и активности ароматазе. Повећана активност ћелија природних убица, који побољшава имунолошку надзор и стимулација продукције цитокина (ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-12, ИФ-и) је јасно укључене у акцију хормона онкостатицхеское. Клиничка испитивања указују на ограничавање нежељених ефеката антитуморног третмана и побољшање преживљавања код мелатонина код пацијената са раком. Сврха овог прегледа била је анализа искуства коришћења мелатонина код пацијената са раком, који су примали зрачење, хемотерапеутски или палијативни и помоћни третман.

Мелатонин и радиотерапија

Познато је да већина хуманих тумора слабо кисеоником због ограничења перфузије крви и дифузије у тумора, значајне структурне и функционалне абнормалности микроциркулацију и интратуморално анемија код пацијената са канцером. Анемија се може развити и као резултат онколошког процеса, и под утицајем хемотерапије и зрачења. Они примећују важност спречавања анемије код пацијената са раком током терапије зрачењем. Анемија, што подразумева хипоксије доводи до смањења укупног и болести без опстанак и граничне Локорегионалне контроле у различитим туморима, јер може да смањи осетљивост ћелија тумора на радиотерапију и хемотерапију. Мелатонин може имати благотворан ефекат код пацијената са анемијом. У здравим појединцима забележен је нормализујући ефекат малих доза мелатонина на нивоу еритроцита, са најизраженијим порастом броја црвених крвних зрнаца пронађених у анкетираној са најнижим почетним садржајем. Поред тога, мелатонин показује антисеротонергијски ефекат који се изражава ограничавањем инхибиције протоком крви серотонином. Ово може довести до повећаног протока крви и опоравка компромитоване микроциркулације у микрооквиру тумора. Побољшање тока крви у тумору уз дејство мелатонина требало би да помогне у превазилажењу радиосорпције и повећању смртности ћелија тумора изазване зрачењем.

Искуство клиничког коришћења мелатонина у радиотерапији је веома ограничено, а резултати су двосмислени. У нашој студији, употреба мелатонина у дневној дози од 9 мг (3 мг у 14:00 и 6 мг за 30 минута пре спавања) омета зрачењем индуковане смањење броја еритроцита, ниво хемоглобина падне и смањити апсолутног броја лимфоцита код пацијената са раком тела материце ИИ-ИИИ стаге који су добили стандардни курс радиотерапије. Код пацијената са карциномом ректума и рак грлића материце које су озрачене карлице у укупној дози од 50,4 Ги, користећи само мелатонина или мелатонина у комбинацији са другим пинеалне хормона, 5-метокситриптамин, није значајно ограничава развој лимфопенија.

Такође је процењен ефекат мелатонина на ефикасност радиотерапије. Студија П. Лиссони ет ал., Који је обухваћено 30 болесника са глиобластома мултиформе, најбољи резултати су код пацијената који примају радиотерапију (60 Ги) у комбинацији са мелатонина (20 мг / дан), у поређењу са онима примају само радиотерапијом. Годишња стопа преживљавања са мелатонином била је 6/14, док је у контролној групи то износила 1/16 (п <0,05). П. Лиссони стимулисане истраживачких клиничких испитивања друга фаза РТОГ, чија је сврха била да упореде резултате укупно мозга фракционом зрачењем у укупној дози од 30 Ги (ретроспективна контрола) и са истовремене зрачење узимање мелатонина код пацијената са солидним туморима метастазирају у мозак. Пацијенти су рандомизирани да примају мелатонин (20 мг / дан) ујутру или увече. У једној од група, стопе преживљавања су значајно другачије од ретроспективне контроле. Просечна стопа преживљавања у групама које примају мелатонин ујутро и увече износиле су 3,4 и 2,8 месеца, док је код контроле овај показатељ износио 4,1 месеца. Аутори спекулисали да разлика њихових резултата са П. Лиссони подацима може бити због разлика у биолошким особинама користе мелатонин индивидуалне разлике апсорпције лека који има ниску биодоступност и фаил-одабрану дозу, која оправдава потребу за проучавањем дозу - ефекат оралног ординирања мелатонина.

Мелатонин и хемотерапија

Цхемотхерапи, изазивајући имуносупресивно а цитотоксични ефекат има негативан утицај на физиолошким механизмима антиканцерогена одбране пацијената, време је напон узрокује они или други здрави органи и ткива, деградира квалитет живота пацијената. Клиничке студије су показале да мелатонин спречава или смањује развој хемотерапијом индуковане тромбоцитопеније, мијелосупресија, неуропатија, кахексија, кардиотоксичношћу, стоматитис, замор].

Употреба мелатонина такође доприноси побољшању туморског одговора и побољшању преживљавања код пацијената који примају хемотерапију. Позитиван ефекат истовремену примену мелатонина (20 мг / дан увече) и цитостатика лека иринотекана (ЦПТ-11) је наведено у студији укључују 30 болесника са метастатским колоректалним карциномом са прогресије болести након третмана са 5-флуороурацил (5-ФУ). Потпуни одговор тумора је примећен у било болесника, док је делимични одговор забележен је у 2/16 пацијената лечених ЦПТ-11, ау 5/14 пациенти третирани со ЦПТ-11 и мелатонина. Стабилизација болести забележена је код 5/16 пацијената који примају само ЦПТ-11, а код 7/14 пацијената који примају додатни мелатонин. Стога, контрола болести код пацијената у терапији која је убачене мелатонина биле знатно већи него запажен само у лечењу ЦПТ-11 (12/14 насупрот 7/16, п <0,05)].

У П. Лиссони ранија студија показала да пацијенти са напредном нон-смалл целл лунг цанцер (НСЦЛЦ) који су примали мелатонина (20 мг дневно увече), цисплатин и етопозид, преживљавање годишњом вредношћу био је значајно већи у односу на индикатор код пацијената лечених само хемотерапија. У новијем истраживању утврдио да 6% пацијената у овом носологија примају сличан третман, достигла стопу преживљавања од 5 година, док је у групи пацијената који су само на хемотерапију, стопа преживљавања није премашио две године.

У рандомизиране студије П. Лиссони показан позитиван ефекат упоредној примени мелатонина (20 мг дневно) на ефикасност неколико хемотерапеутских комбинација у 250 пацијената са узнапредовалим солидним туморима који имају лош клинички статус. Велицина једногодисњег опстанка и објективне магнитуде туморске регресије знацајно су веци код пацијената који примају хемотерапију и мелатонин, у поређењу са онима који примају само хемотерапију.

У недавној студији укључују 150 пацијената са метастатским НСЦЛЦ, показано је да степен одговора тумора је значајно већи код пацијената третираних цисплатин и гемцитабин у комбинацији са мелатонина (20 мг / дан увече), у поређењу са пацијената који примају само хемиотерапију ( 21/50 у односу на 24/100, п <0,001). Аутори напоменути да пацијенти поседују духовну веру (духовне вере), вредност објективног регресије тумора била већа него код осталих пацијената који су примали хемотерапију и истовремена терапија са Мелатонин (15/42 наспрам 6/8, п <0.01).

У случајном суђењу укључује 370 пацијената са НСЦЛЦ и метастатских тумора гастроинтестиналног тракта је процењена ефекат мелатонина (20 мг / дан, пер ос, дневни увече) о ефикасности и токсичности неколико хемотерапеутских комбинација. Пацијенти са НСЦЛЦ примили су цисплатин и етопозид или цисплатин и гемцитабин. Пацијенти са колоректалним карциномом примали су оксалиплатин и 5-ФУ, или ЦПТ-11 или 5-ФУ и фолате (ФЦ). Пацијенти са раком стомака примили су цисплатин, епирубицин, 5-ФУ и ФЦ или 5-ФУ и ФЦ. Укупан износ регресије тумора и вредност преживљавања стопе 2 године код болесника са истовремену терапију мелатонина су биле значајно веће него код пацијената који су примали само комбинације хемотерапеутских лекова.

Унапређење резултата лечења са мелатонином забиљежено је у студији која укључује 100 пацијената са неоперабилним примарним примарним хепатоцелуларним карциномом. Пацијентима је дата само трансцатхетер артеријска хемоемболизација (ТАЦХЕ) или је комбинована са мелатонином. Вредности од 0,5; Стопа преживљавања 1 и 2 године у ТАЦХЕ третираној групи била је 82%, 54% и 26%, док су у ТАЦ и мелатонин групи ове стопе порасле на 100%, 68% и 40%, респективно. У случају мелатонина, примећена је повећана ресектибилност тумора. Двостепену ресекцију је извршила 14% (7/50) пацијената након ТАЦХЕ у комбинацији са мелатонином и само 4% (2/50) после ТАЦЕЦ-а. Код пацијената који су били третирани са ТАЦХЕ и мелатонином, примећено је повећање нивоа ИЛ-2, што указује на допринос имунолошки стимулативне функције мелатонина на повећање терапијског одговора у овој групи пацијената.

Повећање туморског одговора забележено је код пацијената са метастатским меланомом са прогресијом болести након узимања дакарбазина и интерферона-а. Мелатонин је коришћен у комбинацији са ниским дозама ИЛ-2 и цисплатином. Одговарајући туморски одговор је примећен код 31% (4/13) пацијената. Стабилизација болести је забележена код 5 пацијената.

Тако, употреба мелатонина помаже у смањивању токсичности и повећању ефикасности хемотерапеутских режима код пацијената са различитим носолоским облицима рака.

Мелатонин за палијативни третман

Пацијенти са напредним раком карактеришу мултисимптоматски симптоми. Најчешћи симптоми су бол, умор, слабост, анорексија, суха уста, констипација и губитак тежине више од 10%. Мелатонин, који приказује такве биолошке активности као анти-канцер, анти-астенични, тромбопоетички, може бити користан у палијативном третману пацијената са раком.

У студији 1440 пацијената са узнапредовалим солидним туморима, показује да кахексија фреквенције, астенија, тромбоцитопенија и лимпхоцитопениа знатно нижа код пацијената лечених мелатонина (20 мг / дан орално у мраку) и подржавајући третман од оних које су примиле само помоћну терапију .

Сматра се да позитиван ефекат мелатонина у кахексији може бити посредован њеним дејством на нивое проинфламаторних цитокина укључених у развој кахексије. У студији од 100 пацијената са узнапредовалим солидним туморима, показује да више од 10% губитка тежине приметио знатно ређе код пацијената који су примали терапију одржавања у комбинацији са мелатонина, у поређењу са онима које су примиле само потпорну терапију. Садржај фактора туморске некрозе био је значајно мањи (п <0.05) код пацијената који су примали мелатонин.

Верује се да мелатонин, чак и у одсуству антитуморне ефикасности, може имати значајне користи, побољшавајући спавање пацијената са раком. Код пацијената са раком дојке који су примили мелатонин 4 месеца након завршетка антитуморног лечења, примећено је побољшање у квалитету и трајању сна у поређењу са онима који су примали плацебо.

Пацијенти са узнапредовалим раком не реагују на стандардном третману анти-тумора претходи, или они који су имали тај третман је контраиндикован, употреба мелатонина има благотворно дејство у односу на одговор тумора и преживљавања, као што показују резултати рандомизираних контролисаних студија.

У студији од 63 пацијената са метастатским НСЦЛЦ напредује у позадини прве линије хемиотерапије (цисплатин), третман са мелатонина (10 мг / дан орално у 19:00) резултирало стабилизацију болести и повећати годишњи преживљавање у поређењу са означен током само терапија одржавања. Такође је дошло до побољшања општег стања у групи пацијената који су примали мелатонин.

Пацијенти неоперабилног метастатских солидних тумора у коришћењу мозга мелатонина (20 мг / дан у 20:00) повећан једногодишњи, без болести и укупно преживљавање у поређењу са пацијентима који су третирани са стероидима и антиконвулзивним терапија одржавања.

Позитивни резултати су добијени уз лијечење мелатонином код пацијената са напредним меланомом. У малој студији укључују 30 болесника са меланома који су имали операцију за метастазама до регионалних лимфних чворова, дневни употреба мелатонина (20 мг / дан орално увече) довело до повећања преживљавања без болести у поређењу са контролом.

Пацијенти са лечити метастаза у којима употреба мелатонина резултирало контролу болести, имала статистички значајно смањење у износу имуносупресивних регулаторних Т ћелија, нормализација кортизола ритма, смањена секреција фактора раста васкуларног ендотела.

Повећање ефикасности лечења болесника са напредним канцером примећено је код мелатонина у комбинацији са ИЛ-2. Код таквих пацијената, мелатонин потенцирају имуностимулаторних својства ИЛ-2 повећањем броја Т-лимфоцита, НК-ћелије, СВ25 + ћелија и еозинофила. Мелатонин је значајно повећао лимфоцитозу индуковану ИЛ-2 код пацијената са метастатским чврстим туморима. Такође је пријављено да је мелатонин способан да избегне негативан ефекат морфина на клиничку ефикасност ИЛ-2. Код пацијената са узнапредовалим карциномом бубрега, хронично третирани са морфин, употреба мелатонина повећала антитуморску ефикасност имунотерапија, ИЛ-2, знатно повећава преживљавање у 3 године пацијената. Такође се даје информације о ограничењу нежељених ефеката мелатонина узрокованих употребом ИЛ-2. Пацијенти са метастатског рака бубрега који је примао тридесет три 5 дана курс ИЛ-2 у дози од 3 милиона иј / м2 дневно и МЛТ (10 мг / дан орално у 20:00), означен пад учесталости епизода хипотензије и тешких депресивних симптома у поређењу код пацијената који примају само ИЛ-2. Код пацијената са узнапредовалим солидним туморима са перзистентном тромбоцитопеније третираних ИЛ-2 у вези са мелатонина, у 70% случајева смо приметили нормализацију тромбоцитима. У терапији онли ИЛ-2, смањење тромбоцита повезан са периферном уништавање тромбоцита услед активирања макрофага ИЛ-2 системом.

Пацијенти са локално узнапредовалим или заједничким солидних тумора (осим меланома и карцинома реналних) поређења резултата третмана ИЛ-2 (3 милиона лУ / дан у 20:00, 6 дана / недељи, 4 недеље) и ИЛ-2 у комбинацији са мелатонина (40 мг дневно у 20:00, почевши од 7 дана пре ињекције ИЛ-2) показује већу објективан регресију тумора код пацијената третираних ИЛ-2 и мелатонина у поређењу са онима које су примиле само ИЛ-2 (11/41 до 1 / 39, п <0,001). У истој групи пацијената примећено је веће годишње преживљавање (19/41 у односу на 6/39, п <0,05).

Повећање годишња терапија сурвивал ИЛ-2 (3 милиона ИУ / дан, 6 дана / недељно током 4 недеље) и мелатонин (40 мг / дан) у поређењу са преживљавање пацијената који само помоћну терапију, примећено код пацијената са метастатским колоректалним карциномом, напредовала је након лијечења са 5-ФУ и ПК (9/25 у односу на 3/25, п <0,05).

Поређење резултата терапије, који је укључивао интерлеукин-2 (3 милиона ИУ / дневно током 4 недеље) и мелатонин (40 мг / дан), а терапију одржавања је изведена у 100 пацијената са солидним туморима који стандардни третман антитуморски је контраиндикована. Парцијална регресија тумора је примећен у 9/52 (17%) пацијената који примају имунотерапија, а ниједан од пацијената који су примали терапију одржавања. ИЛ-2 третирани и мелатонин, опажено је такође веће стопе годишњег преживљавања (21/52 насупрот 5/48, п <0,005), а побољшања општег стања (22/52 насупрот 8/48, п <0.01).

Побољшана реакција тумора и повећању преживљавања стопа 3 године постављена на пробу великих укључује 846 пацијената са метастатским солидних тумора (НСЦЛЦ или тумора гастроинтестиналног тракта) рандомизирани да примају само подржавајуће терапију, подржавајуће терапију, и мелатонина (20 мг / дан орално вечерње време) или мелатонин и ИЛ-2 (3 милиона ИУ / дан субкутано, 5 дана / недељно током 4 недеље). Најбољи резултати су примећени у групи која примају заједно са одржавањем терапије мелатонин и ИЛ-2.

Резултати малих не-рандомизованих студија такође су показали ефикасност мелатонина у комбинацији са ИЛ-2 код пацијената са чврстим, хематолошким и ендокринозним малигнитетима.

Позитивни ефекти мелатонина код пацијената са карциномом који су примили хемо-, радио-, подстицајну или палијативну терапију потврдили су резултати мета-анализа.

Према томе, мета-анализа 21 клиничка испитивања ефикасности третмана мелатонина код пацијената са чврстим туморима показала је смањење релативног ризика (РР) годишњег морталитета у просеку за 37%. Побољшан ефекат је примећен у погледу потпуних и парцијалних одговора тумора, као и стабилизације болести. ОРс су били 2,33 (95% интервал поузданости (ЦИ) = 1,29-4,20), 1,90 (1,43-2,51) и 1,51 (1,08-2,12), респективно. Анализа резултата лечења, где употреба мелатонина у комбинацији са хемотерапијом, показује смањење у годишњем смртности (РР = 0,60; 95% ЦИ = 0,54-0,67) и повећање броја потпуне и делимичан одговор и стабилну болест. Генерализоване ПР су биле 2.53 (1.36-4.71), 1.70 (1.37-2.12) и 1.15 (1.00-1.33), респективно.

Генерализујући приказују позитивне резултате користе као мелатонин, у комбинацији са ИЛ-2 у пракси лечења пацијената оболелих од рака, потребно је напоменути значај даљег студија нероендокрине и имуних поремећаја су укључени у контроли раст неопластичних, за развој нових комбинованих стратегија помоћу такво полифункционални једињење као мелатонин, као и друге пинеалне хормоне, чији биолошки активитет је много мање истраживан.

Цанд. Душо. П. П. Сороцхан, И. С. Громакова, Цанд. Душо. Н. Е. Прохацх, Цанд. Биол. Науки ИА Громакова, МО О. Иваненко. Примена мелатонина у онколошкој пракси // Интернатионал Медицал Јоурнал - №3 - 2012