Карциногенеза: теорије и фазе

Сада је утврђено да рак или канцер - болест генетске апарата ћелије, коју карактеришу дугорочни хроничних патолошких процеса или једноставније, карциногенеза, која се развија у телу деценијама. Застареле идеје о пролазности туморског процеса дале су пут савременијим теоријама.

Процес трансформације нормалне ћелије у туморску ћелију проузрокује акумулација мутација проузрокованих оштећењима у геному. Појава ових лезија долази као резултат ендогених узрока, као што су грешке репликације, хемијска нестабилност ДНК база и њихова модификација под дејством слободних радикала, и под утицајем спољних узрочних фактора хемијске и физичке природе.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Теорије карциногенезе

Проучавање механизама трансформације туморских ћелија има дугу историју. До данас су предложени многи концепти који покушавају објаснити карциногенезу и механизме претварања нормалних ћелија у канцерозу. Већина ових теорија има само историјски интерес или су део универзалне теорије карциногенезе, теорије онкогена, коју већина патолога данас прихвата. Онкогена теорија карциногенезе омогућила је приближити разумевању зашто различити етиолошки фактори проузрокују једну инхерентну болест. То је била прва уједињена теорија порекла тумора, која укључује достигнућа у области хемијске, радијацијске и вирусне карциногенезе.

Главне одредбе онкогена теорија су формулисани у раним 1970-их. Р. Хуебнер анд Тодаро Г. (Р. Хуебнер и Г.Тодаро), што сугерише да генетски апарат ћелија сваки нормални гени присутни на неблаговремено функцији активацију или решавање која може бити нормална ћелија постаје канцерогене.

Током протеклих десет година онкогена теорија карциногенезе и рака добила је модеран изглед и може се смањити на неколико фундаменталних начела:

• онкогени - гени који се активирају у туморима, узрокују повећану пролиферацију и репродукцију и супресију ћелијске смрти; онкогени показују трансформативна својства у експериментима трансфекције;
• неумутирани онкогени дјелују у кључним фазама пролиферације, диференцијације и програмираних процесова ћелијске смрти, под контролом сигналних система тела;
• генетска оштећења (мутације) код онкогена доводе до ослобађања ћелије од спољних регулаторних утицаја, што је основа њене неконтролисане подјеле;
• мутација у једном онкогеном скоро увек компензује, па је процес малигне трансформације захтеван комбиновани поремећаји у неколико онкогена.

Карциногенеза има и другу страну проблема, који се односи на механизме за држање малигне трансформације и односе на функције такозваних анти-онкогена (супресор гени) који пружају нормално инактивира дејство на пролиферацију и индукцију апоптозе повољне. Анти-онкогена може узроковати обртање малигног фенотипа у трансфекције експериментима. Готово сваки тумор садржи мутације иу анти-туморске виду делеција и мицромутатионс, где су много чешћи него активирајуће мутације у онкогена су инактивишу оштећења супресор гени.

Карциногенеза има молекуларне генетичке промене, које чине следеће три главне компоненте: активирање мутација у онкогенима, инактивирање мутација у антинокогенима и генетска нестабилност.

Уопштено говорећи, канцерогенеза сматра до сада као резултат прекида целуларне хомеостазе који се изражава губитком контроле над репродукције и побољшања ћелија одбрамбене механизме дјеловања апоптопских сигнала, односно програмирану ћелијску смрт. Као резултат активације онкогена и ван-супресор гена ћелија рака стиче необичним особинама које се појављују у Овековецавања (бесмртност) и способност за превазилажење тзв репликативно старења. Мутација у поремећајима ћелија канцера односе на групе гена одговорних за контролу пролиферације, апоптозе, ангиогенезе, адхезију, трансмембрански сигнализацијом ДНК поправке и генома стабилност.

У којим фазама има карциногенеза?

Карциногенеза, односно развој канцера одвија се у неколико фаза.

Карциногенеза прве фазе - фаза трансформације (иницијације) - процес трансформације нормалне ћелије у тумор (канцер). Трансформација је резултат интеракције нормалне ћелије са трансформационим агенсом (канцероген). Током прве фазе карциногенезе долази до неповратних поремећаја генотипа нормалне ћелије, због чега пролази у стање предодређено трансформацији (латентна ћелија). Током фазе иницирања, карциноген или његов активни метаболит ступају у интеракцију са нуклеинским киселинама (ДНК и РНК) и протеини. Штета у ћелији може имати генетску или епигенетску природу. Генетске промене се схватају као свака модификација у ДНК секвенцама или у броју хромозома. То укључује оштећење или преуређивање примарне структуре ДНК (на примјер, мутације гена или хромозомске аберације) или промјене броја копија гена или интегритета хромозома.

Карциногенеза друге фазе - фаза активације или промоције, чија суштина је пролиферација трансформисане ћелије, формирање клона ћелија рака и тумора. Ова фаза карциногенезе, за разлику од иницијацијске фазе, је реверзибилна, барем у раној фази неопластичног процеса. Током промоције иницирана ћелија стиче фенотипска својства трансформисане ћелије као последица измењене генске експресије (епигенетски механизам). Појава ћелије рака у телу не доводи до стварања туморских болести и смрти организма. За индукцију тумора потребно је продужено и релативно континуирано дејство промотера.

Промотори имају различите ефекте на ћелије. Утичу на стање ћелијских мембрана са специфичним рецептора промотере, посебно мембране протеин киназе активиране, утичу диференцијацију ћелија и инхибира међућелијску комуникацију.

Растући тумор није замрзнута стационарна формација са непромијењеним својствима. У процесу раста, њене особине се константно мењају: неки знакови су изгубљени, неки се јављају. Ова еволуција особина тумора назива се "прогресија тумора". Прогресија је трећа фаза раста тумора. Коначно, четврта фаза је исход туморског процеса.

Карциногенеза не само изазива упорна промену генотип ћелија, али има вишеструки ефекат на ткиво, орган и нивое организма, у неким случајевима, стварање амбијента за опстанак трансформисаних ћелија и касније раст и неопластичним прогресијом. Према неким научницима, ови услови су резултат дубоких поремећаја нероендокрине и имуног система. Неке од тих промена може да варира у зависности од карактеристика канцерогених агенаса који могу бити последица, између осталог, на разлике у њиховим фармаколошким особинама. Најчешће реакције на канцерогенезе, неопходне за настанак и развој тумора су промене у нивоу и однос биогених амина у централном нервном систему, посебно хипоталамус, утичу, између осталог, на хормон-посредоване побољшање ћелијске пролиферације, и поремећаји угљених хидрата и масти размена, промена у функцији различитих делова имунолошког система.