Антиепилептици

Хидантоини

Хидантоини карактерише присуство фенолног прстена везаног за петчлани прстен, који се састоји од наизменичних кето- и нитро група у четири угла. Замена бочних ланаца везаних за пети атом азота који формира атом азота (лоциран између две кето групе) значајно утиче на фармаколошку активност једињења. Осим фенитоина, остала три хидантоина се користе као антиепилептици. Први од ових, 5-етил-5-фенилхидантоин, појавио се прије фенитоина. Његова антиконвулзивна и седативна дејства су коришћена у лечењу екстрапирамидалних поремећаја. Међутим, велика инциденција алергије на лекове ограничила је његову употребу.

Фенитоин

Фенитоин је уведен у клиничку праксу 1938. Године као први не-седативни антиепилептички агенс. Његов антиконвулзиван ефекат потврђен је код експерименталних животиња користећи модел максималног електричног удара. Фенитоин је тренутно најчешће коришћени лек у САД за лечење парцијалних и секундарно генерализованих напада.

Фенитоин има неколико примена у централном нервном систему. Коначни ефекат је ограничити ширење епилептичке активности са места његове примарне генерације у мождани кортекс и смањити максималну епилептичну активност. Способност фенитоина да блокира нападе на експерименталним животињама са максималним електрошоком омогућава да се предвиди његова ефикасност у парцијалним и секундарним генерализованим нападима. Истовремено, фенитоин није у могућности да блокира нападе изазване пентилентетразолом, што корелише са неефикасношћу у одсуству.

Фенитоин блокира развој посттетанске потенциације - повећање активности неуронских система након високих фреквенција стимулације. Посттетанска потенцизација је повезана са процесима пластичности неурона који су важна особина ових ћелија; али истовремено може да учествује у појачавању и дисеминацији епилептичких пражњења. Сматра се да фенитоин блокира посттетанску потенциацију, спречавајући улазак калцијумових јона у неурон или повећање рефракторног периода натријумских канала неурона. Овај последњи ефекат изгледа да је кључан у дејству фенитоина, јер се показало да слаби дуготрајно високофреквентно пражњење у неколико неуронских система.

Иако фенитоин не утиче на амплитуду или конфигурацију појединачних акционих потенцијала, он смањује брзину којом неурони генеришу акционе потенцијале као одговор на кратке периоде деполаризујуће стимулације. Овај ефекат је повезан са блокадом натријумских канала у неуронима, догађа се само у деполаризованим ћелијама и блокиран је помоћу хиперполаризације. Дакле, механизам дејства фенитоина је вероватно да се стабилизује неактивно стање натријумских канала неурона. Овај ефекат зависи од активности ћелије и не примећује се у неуронима који не спадају у категорију брзо пражњења.

Фенитоин такође супримује синаптички пренос, спречавајући ослобађање одређених неуротрансмитера, вероватно због блокаде Л-типа калцијумских канала у завршетку пресинаптичног живчног краја. У терапеутским концентрацијама, фенитоин такође има ефекат на регулаторне системе калцијума у можданим ћелијама помоћу калмодулина.

Фенитоин остаје популаран третман за парцијалне и секундарне генерализоване нападе, упркос чињеници да узрокује низ нежељених ефеката који се могу подијелити на дозно зависне, идиосинкратске и хроничне.

Токсични ефекти који зависе од дозе углавном су повезани са ефектима фенитоина на централни нервни систем и вероватно због његове способности да блокирају брзо испражњене неуроне. Многе ћелије у мозгу нормално су испуштене брзим утисцима импулса и, сходно томе, су осетљиве на деловање фенитоина у његовој терапијској концентрацији у крви. Тако, вестибуларна језгра, реагујући на брзу промену равнотеже и држања, представљају примјер таквог система. Акција фенитоина на ове ћелије може објаснити развој атаксије. Пошто су Оцуломотор центара у моста и састоји се од брзог пражњења неурона који подржава ексцентрични поглед правац против отпора еластичних сила утичнице ока, слабљење брзих битова у овом систему доводи до појаве нистагмусу. Поспаност, конфузија и вртоглавица су други нежељени ефекти фенитоина повезани са дози. Ова нежељена дејства могу јавити на терапеутске концентрације лека у крви (10-20 уг / мл) или чак и при нижим концентрацијама (код пацијената преосетљивих на ових споредних ефеката, или истовремено узимање више лекова). Атаксија, дизартрија, поспаност, конфузија и нистагмус чешће се јављају ако се концентрација лека у крви повећава на 20-40 μг / мл. Веома високе концентрације у крви (обично изнад 40 μг / мл) узрокују озбиљну енцефалопатију уз развој офталмоплегије, понекад кому свесност.

Екстрапирамидалне компликације у употреби фенитоина се не јављају често, иако су понекад веома тешке. Они могу имати облик дистоније, хореоатетозе, тремора или астерикиса. Слични ефекти могу бити и идиосинкратични и зависни од дозе, јер смањење дозе понекад доводи до регресије хиперкинезе.

Утицај фенитоина на когнитивне функције привлачи посебну пажњу. Иако се генерално признаје да има мање ефекта на когнитивне функције од барбитурата, не постоји консензус да поремећа когнитивну функцију више него карбамазепин. Иако су почетни подаци указали на корист карбамазепина, накнадна анализа показала је да су, уз упоредиве концентрације у крви, оба лека имала приближно једнаке ефекте на когнитивне перформансе.

Пошто фенитоин утицаја на атриовентрикуларних проводљивости и коморе аутоматизма под брзог парентералну администрацију може угрозити развој срца и артеријски хипотензија, иако неке од ових ефеката су несумњиво повезани са деловањем пропилен гликола, који служи као растварач. Иако деловање дозно-зависне на гастроинтестиналном тракту је ретко, неки пацијенти узимају дроге приметио мучнина, повраћање, епигастрични нелагодност, смањење или повећање телесне тежине.

Већина посебно карактеристичним реакције док узимају фенитон - алергију, који се обично манифестује осип на кожи који подсећа малих богиња осип. Озбиљније кожне компликације приликом узимања лека - екфолиативни дерматитиса, Стевенс-Јохнсон-ов синдром и токсична епидермална некролизе - јављају са фреквенцијом од 1 до 10-50 хиљада грозница, артралгије, лимфаденопатијом и грипу симптоми могу појавити самостално или у комбинацији са кожни осип .. Лимфаденопатија може бити тако озбиљна да изазива сумње у присуству лимфома.

Фенитоин се метаболише у јетри, а хепатотоксичност се може јавити и са акутном и продуженом применом. Мало повећање нивоа аспартат аминотрансферазе (АЦТ) и аланин аминотрансферазе (АЛТ) примећује се код приближно 10% пацијената. Иако се често примећују знаци холестаза са благим порастом нивоа алкалне фосфатазе, повећање нивоа серумског билирубина је релативно ретко. Индукцију ензимске гама-глутамил транспептидазе која припада систему цитокрома П450 може се посматрати са субакутном или хроничном применом фенитоина, али не указује на оштећење јетре. Одлука о прекидању терапије фенитоином може се направити на основу клиничке слике и података о нивоу хепатичних ензима у динамици, а не на основу једне студије о активностима једног од ензима.

Нежељене хематолошке реакције са фенитоином су релативно ретке, али могу бити тешке и чак смртоносне. Ове компликације укључују леукопенију, тромбоцитопенију, агранулоцитозу, дисеминирану интраваскуларну коагулацију и изоловану аплазију црвених крвних зрнаца. Уз дуготрајну примену фенитоина, понекад се јавља макроцитоза и мегалобластна анемија, која регресира када се узима фолна киселина. Пхенитоин такође може изазвати имунолошке промене карактеристичне за лупус синдрома са повећаним нивоима антинуклеарна антитела, као интерстицијални нефритис, полиартеритис нодоза и другим манифестацијама имуног дисфункције. Повремено, фенитоин смањује ниво имуноглобулина у серуму.

Могућност хроничних токсичних ефеката ограничава употребу фенитоина, а највећа брига је козметички недостатак. Фенитоин узрокује ширење поткожног ткива, што доводи до задебљања коже на носу, суровим од црте лица, гингиве хиперплазија (који понекад захтева хируршке корекције ортодонтске интервенције), раст длака на лицу и грудима. Хиперплазија десни се јавља код 25-50% пацијената, посебно код лоше оралне хигијене, иако је козметички недостатак видљивији код жена и деце. Пролиферација везивног ткива повремено узрокује Дупуитренов контракт, Пеиронијево болест и плућну фиброзу.

Фенитоин може такође узроковати полинеуропатију, обично се манифестује губитком ахилских рефлекса и благим успоравањем експресије периферних нервних влакана. Клинички значајна неуропатија са развојем слабости и поремећаја осетљивости при узимању фенитоина се ретко јавља.

Уз дуготрајну примену фенитоина, могућа је развој стања слично рахитису, повезаном са поремећајем у претварању прекурсора витамина Д у метаболички активну форму. Иако скоро половина пацијената који примају фенитоин неколико година, развој значајне промене у густини костију и серуму од 25-хидрокицхолецалциферол, фрактуре костију или оссалгиа ретко примећено. Ипак, неки лекари препоручују узимање витамина Д истовремено са фенитоином.

Хронична примена фенитоина често пати и функција ендокриног система, јер се лек широко везан за серумске протеине, повећавајући клиренс тиреоидних хормона. Иако већина пацијената има еутиреоидизам и нормалан ниво хормона који стимулише штитасте жлезде, неки развијају хипотироидизму. Фенитоин може такође пореметити секрецију инсулина код пацијената који су предиспонирани на развој дијабетеса, ау екстремним случајевима могу изазвати развој хипергликемије. Пхенитоин такође може да повећа концентрацију крви АЦТХ и кортизол, смањују ослобађање антидиуретског хормона, лутенизирајући хормонску повећање секреције и побољшати метаболизам тестостерона и естрадиола. Ови ефекти, као и ефекат епилептиформних пражњења, могу утицати на физиолошке процесе у основи сексуалне активности.

Уз продужени третман са фенитоином, церебеларна атрофија се често развија са смањењем броја Пуркиње ћелија. Питање се широко разматра да ли је ова атрофија узрокована нападима или самим лековима. Очигледно, оба фактора доприносе томе, пошто се показује да уз продужену примену, лек изазива церебеларну атрофију код здравих паса. Клинички значај ове појаве остаје нејасан.

Фетуса Хидантоин синдром је полиморфне манифестације: расцеп усне, расцеп непца, хипертелотизам, недостатке у атријалне и вентрикуларне септал аномалије развој скелета и централни нервни систем, Хипоспадија, малформације црева, кашњења у развоју, хипоплазијом прстију и образац или њима коже, ментално неразвијености. Овај синдром треба позвати фетуса антиконвулзант синдром, што више новорођенчади пате они са искуством у материци ефеката броја анти-епилептички лекови.

Фенитоин је доступан као слободна киселина или натријумова со. Најчешће коришћени облик - дилантин - доступан је у облику капсула који садрже 30 и 100 мг натријума фенитоина. Последња доза је еквивалентна 92 мг слободне киселине. Остали облици натријум фенитоина, укључујући таблете који садрже 50 мг лека (Дилатин Инфатаб) и генерички облици лека имају краћи полуивот од конвенционалног дилантина. Фенитоин се ослобађа и облик суспензије за оралну примену, јер се добро апсорбује на овај начин примјене (период полувремења у овом случају је око 22 сата). Више од 95% апсорбованог фенитоина се метаболише у јетри, углавном глукуронизацијом. Метаболизам фенитоина је углавном обезбеђен изоензимом ЦИП2Ц из фамилије ензима П450.

Терапеутска концентрација фенитоина у крви је обично 10-20 μг / мл. Важна карактеристика метаболизма фенитоина је нелинеарна кинетика: повећањем дозе примљену унутар линеарног повећања серумским концентрацијама лека јавља у релативно уском опсегу, а затим чак и мало повећање дозе доводи до наглог повећања нивоа из крви. Ова појава је последица чињенице да је јетра више не метаболише фенитоин стопи сразмерно његове концентрације у серуму (првог реда кинетике) и почиње да га метаболишу са константном стопом (Зеро Ордер кинетичке). Када ниво лека у крви достигне доњу границу терапеутског опсега, даље повећање дозе треба вршити 1 једном недељно без више од 30 мг - како би се избегли озбиљне манифестације токсичности.

Фенитоин интензивно се везује за серумске протеине, нарочито албумин, са приближно 10% укупне количине која је преостала бесплатно. Будући да само невезани фенитоин продире у крвно-мозну баријеру, промене везивања за протеине серума могу утицати на ефекат лијека. Ово постаје нарочито важно у одређеним ситуацијама, на пример, хипопротеинемија услед неухрањености или хроничних болести, као и промене нивоа серумских протеина током трудноће. Иако се укупна серумска концентрација фенитоина смањује током трудноће, ниво слободног фенитоина може остати исти.

Фенитоин се налази у практично свим телесним течностима, укључујући цереброспиналну течност, пљувачки (који може послужити као извор мјерења концентрације слободног фенитоина), дојке, жучи. Због своје високе растворљивости у липидима, фенитоин је концентрован у мозгу, а његова концентрација у мозгу може бити 100-300% укупне концентрације у серуму.

Фенитоин ступи у контакт са низом других лекова. Дакле, може утицати на апсорпцију, везивање за протеине серума, метаболизам, фармакодинамику других лекова или доживети одговарајући утицај других лекова.

Интеракција између антиепилептичких лекова је комплексна и варијабилна. На пример, фенобарбитал индукују јетре ензиме који метаболишемо фенитоин, али у исто време истискују фенитоин из везивање са серумским протеинима и такмичи са њом за метаболизам ензима. Сходно томе, уз истовремену примену фенобарбитала, концентрација фенитоина се може повећати и смањити. Интеракција између фенитоина и карбамазепина или валпроинске киселине је такође променљива, али у већини случајева фенитоин побољшава метаболизам других агенаса, што захтева повећање њихове дозе. Напротив, карбамазепин инхибира метаболизам фенитоина, повећавајући његову концентрацију у серуму. Интеракција између фенитоина и примидона је још комплекснија. Фенитоин смањује концентрацију највише примидона у серуму, али повећава концентрацију у крви свог метаболита - фенобарбитал. Док фелбамат и топирамат повећавају ниво фенитоина у серуму, вигабатрин ће смањити концентрацију у крви. Ове промене најчешће се јављају у 10-30%.

Фенитоин је назначен за парцијалне и секундарне генерализоване нападе, укључујући и епилептички статус. Ова листа укључује фокусни мотор, фокусне сензорне, сложене делимичне и секундарно генерализоване тоник-клоничне нападе. Фенитоин је користан у лечењу примарних генерализованих тоник-клоничних напада, али са одсуством, миоклонским и атоничним нападима, обично је неефективан. Са епилептичким статусом, фенитоин се може применити интравенозно у оптерећењу од 18-20 мг / кг. Међутим, у овом случају пожељно дају фосфентоин, у дози сатурације од -18-20 мг / КН У другим ситуацијама када терапеутске концентрације крви достигну један дан, лек се даје у дози сатурације од 400 мг три пута дневно. Ризик од нежељеног дејства на делу гастроинтестиналног тракта, нарочито високог код пацијената који раније нису узимали фенитоин, обично ограничава оралну доза до једне дозе од 500 мг. У мање ургентним случајевима, терапија фенитоином почиње у дози од 300 мг / дан (или 3-5 мг / кг). С обзиром да је период полу-елуције лека 22 сата, ова доза обезбеђује стање равнотеже у року од 5-7 дана. Иако се дилантинске капсуле могу узимати једном дневно, други облици фенитоина могу захтевати двоструки унос, у зависности од разлика у биорасположивости. Доза фенитоина се може повећати за 100 мг недељно док се не постигне терапијски ефекат или токсични ефекат или се достигне препоручени терапеутски опсег од 10-20 μг / мл. Након терапеутског опсега доза додатно повећати паралелно спроводи не више од 30 мг, како би се избегло пада у нелинеарне део метаболичких криве и повезаног ризика изненадног настанка токсичних ефеката. Капсуле које садрже 50 мг супстанце, са једним пријемом, обично не обезбеђују одржавање терапеутске концентрације лека током дана. Суспензија фенитоина за оралну примену садржи 125 мг активне супстанце у 5-милиметарски мерној жлици и 0,6% алкохола. Такође се производи суспензија која садржи 5 мг 30 мг лека. Пошто је метаболизам деце бржи него код одраслих, у овом добу препоручљиво је узимати лек два пута дневно.

Када се примењује интравенозно, фенитоин се не може мешати са глукозом, што смањује његову растворљивост. Стопа примене не би требало да прелази 50 мг у минути. Током и након примене, крвни притисак и стање проводљивости срца треба пратити како би благовремено реаговали на кршење проводљивости срца или пад крвног притиска. Дневни унос фенитоина је могућ деценијама. Са продуженим пријемом, он остаје ефикасан и добро подношљив лек. Неки пацијенти узимају фенитоин више од 50 година. Иако је укупна ефикасност лекова очувана, појединци имају тахифилаксу. Повлачење лека се постепено одвија у року од 1-3 месеца, ако нежељени ефекти не захтевају бржи прекид лекова.

Препоручује се лијечење фенитоином до 3 до 7 мг / кг дневно, најчешће 5 мг / кг / дан (просечно одрасло - 300 мг / дан). Ова доза се обично прописује у 1-2 подијељене дозе. За лечење могу се користити дуготрајне капсуле које садрже 100 мг и 30 мг активне супстанце или суспензије која садржи 125 мг или 30 мг активне супстанце у 5 мл. При узимању генерика или облика са кратким дејством, дневна доза треба прописати у 2-3 дозе. Фенитоин за парентералну примену доступан је као раствор који садржи 50 мг / мл фенитоин натријума у ампулама или 2 мл бочице. Фенитоин натријум за парентералну примену не може се примјењивати интрамускуларно због иритантних ефеката на ткиво.

Пхоспхенитиноин

Пхоспхенитоин је фосфатни естер фенитоина, који се раствара лакше од основног једињења. Фосфенитоин цепа фосфатазе у плућима и крвних судова да формирају фенитоин, са полу-животом од 10 минута Синце фосфенитоин више растворљиве у воденим растворима него фенитоин, она, за разлику од фенитоина, не захтева присуство пропилен гликола и етаноламина за стабилизацију решење. Предложено је да су неки од нежељених ефеката интравенски примијењеног фенитоина повезани са овим растварачима.

Фосфенитин изазива мање бола и иритације на месту ињекције него интравенски фенитоин. Поред тога, фосфенитин, очигледно у мањој мери од фенитоина, узрокује артеријску хипотензију, поремећај срчаног ритма и некрозу ткива када погоди суд. Ове користи су доказане клиничким испитивањем и клиничким искуством.

Иако је молекул фосфенитина 50% тежи од молекула фенитоина, сматра се да су дозе фенитоина и фосфентиоина еквивалентне. Према томе, примјена 1000 мг фосфенитина даје исту концентрацију фенитоина у серуму као и примјена 1000 мг фенитоина. Фосфентитоин се може безбедно примењивати брзином од 150 мг у минути, односно три пута брже од фенитоина. Овим увођење постаје брже и обезбеђује повољније карактеристике везивања протеина, што доводи до увођења фосфенитоин нивоа слободног фенитоина крв расте брже него са увођењем фенитоина. Поред тога, фосфенитин се такође може применити интрамускуларно.

Нежељени ефекти фосфенитина су у основи исти као фенитоин, али изгледа да су мање изражени. Изузетак је свраб у лицу, трупу или гениталије повезане са брзом применом фосфенитина, што је вероватно последица формирања мравље киселине током метаболизма. Други важни проблеми везани за употребу фосфенитина су виши трошкови лека (у поређењу са фенитоином) и ограничена доступност. Осим тога, постоји ризик од грешке: фенитоин може бити збуњен фосфенитином, што може довести до прекомјерно брзе и потенцијално опасне интравенске ињекције фенитоина.

Ово је

Коришћен је од 1956. Године. Обично се користи у ситуацијама када је фенитоин ефикасан, али због токсичног ефекта, његова даља администрација је постала немогућа. Скоро никада не узрокује козметичке недостатке и у мањој мери узрокује атаксију него фенитоин. Недостатностима етотона је кратак период полу-елиминације, који захтева узимање лека 3-4 пута дневно, и, очигледно, нижу ефикасност од фенитоина. На располагању је у таблетама од 250 и 500 мг. Према механизму деловања, вероватно је сличан фенитоину. Третман почиње са дози од 250 мг 4 пута дневно (1 г / дан) или дневно мењати 100 мг фенитоина на 250-500 мг етотона. Доза етотина може се повећати за 250-500 мг једном недељно пре појаве ефекта или појављивања нетолерабилних нежељених ефеката. Укупна доза може да достигне 2-3 г / дан. Терапеутска концентрација серума је обично 15-45 μг / мл. То узрокује исте нежељене ефекте као и фенитоин, али њихова вероватноћа је нижа. Једини релативно јединствени нежељени ефекат етотоина је изобличење визуелне перцепције, изражено у повећаном осветљењу перцепције светлости. Хиперплазија десни и козметичке промене узроковане фенитоином, када се фенитоин замени етхоином може се регресирати.

Други клинички значајан хидантоин је мефенитоин, 3-метил-5-етил-5-фенилхидантоин. Терапеутски ефекат има активни метаболит мефенитина - 5-фенилгилантоина, формираног од мефенитоина деметилацијом. О особинама мефенитоина сличан је хидантоинима и барбитуратима и активан је и на моделу максималног електричног удара и на моделу епилација пентиленгетразола код експерименталних животиња. Уведен 1945. Године, користи се за лечење парцијалних и секундарних генерализованих напада. Мефенитоин је доступан у таблетама од 100 мг. Дневна доза износи од 200 до 800 мг. Како активни метаболит мефенитоина има период полувремења од око 3-6 дана, прописује се 1 пут дневно. Иако је ефективност мефенитоина у парцијалним и секундарним генерализованим нападима недвосмислено, то се не примјењује на лекове који су изабрани због токсичности. У поређењу са фенитоином, мефенитоин често узрокује осип, лимфаденопатију, грозницу, тешке и чак смртоносне хематолошке компликације.

Барбитуратı

Уведен у клиничку праксу 1912. Године, фенобарбитал већ неколико деценија остао је најчешће коришћени антиепилептички лек. Тренутно је и даље лек за изборе за неке врсте напада у земљама где су трошкови и лакоћа употребе антиепилептичких лекова главни приоритети. У.С. Апплицатион пхенобарбитал смањен услед израженом седативни ефекат и штетног утицаја на когнитивне функције. Хемијски, фенобарбитал је 5-етил-5-фенилбарбитурна киселина. Због разлике у физичким и хемијским својствима, ефекат различитих барбитурата је веома различит. Барбитурати са трајањем деловања (као што је фенобарбитал) су антиепилептици, док кратким дејством барбитурати (као што тиопентал и метохекситал) релативно неефикасан у епилептичних напада и чак може ојачати епилептиформне активност. Пхенобарбитал и примидон су два барбитурата најчешће коришћена у лечењу епилепсије.

[1], [2], [3], [4]

Пхенобарбитал

Пхенобарбитал је активна у бројним експерименталним моделима епилепсије, укључујући максимална модел електрошок и пентилентетразолових нападима. Иако студије у животињским моделима показала да пхенобарбитал шири спектар активности него што су фенитоин и карбамазепин, клиника фенорбарбитал је најкорисније када исте врсте напада да ови лекови, односно на парцијално и секундарно генерализоване нападима.

Пхенобарбитал побољшава инхибиторне постсинаптичке потенцијале посредованих ГАБА рецепторима, повећавајући трајање отварања канала рецепторских хлорида као одговор на деловање ГАБА. Поред јачања инхибиторну пост-синаптичких потенцијала фенобарбитал слаби ексцитаторну одговора на глутамат у неуронским културама, блокови неуронских испуштања бржим (вероватно делују на натријумових канала), блокиран у одређеним ситуацијама, улазак калцијумових јона у неуроне.

Фенобарбитал се добро апсорбује након ингестије или интрамускуларног убризгавања. Терапијски ниво фенобарбитала у крви креће се од 5 до 40 μг / мл, али најчешће лежи у распону од 10 до 30 μг / мл. Приближно 45% фенобарбита у крви је повезано са серумским протеинима, али само слободна фракција (55%) може продрети у мозак. Фенобарбитал се метаболизира помоћу хепатичног система цитокрома-П450 ензима. Иако фенобарбитал индукује микросомалне ензиме јетре, то не доводи до значајне аутоматске индукције. Значајан проценат (25%) непромијењеног фенобарбитала елиминише се бубрезима, остатак се метаболише у јетри, углавном се претвара у бета-хидрокси-фенобарбитал. Елиминација фенобарбитал и његових метаболита је линеарно, при чему елиминације лека пола креће од 72 до 120 сати. Новорођенчад полувреме елиминације може достићи 150 сати, постепено скраћење током првих година живота. Због дугог периода елиминације, фенобарбитал се може давати једном дневно, а ништа друго осим силе навике диктира препорука да се то узме три пута. Структурна формула једном дневно. Уколико се третман не започне са доза дозирања фенобарбитала, постизање равнотеже концентрације лека у серуму захтева неколико недеља администрације.

Додавањем повећава ниво валпроинске киселине брзо пхенобарбитал у крви 20-50%, док истовремено пријем фенитоин има на концентрације у крви фенобарбиталом променљиве ефекта. Карбамазепин, топирамат и бензодиазини обично не утичу на ниво фенобарбитала у крви. Пошто фенобарбитал индукују јетре микросомске ензиме, метаболичком трансформацијом других антиепилептици фенобарбитал додавањем убрзан. Иако фенитоин, фенобарбитал побољшава метаболизам, серума Хидантоин не може мењати, јер оба лека се такмиче за исте метаболичких путева. Пхенобарбитал може изазвати благо смањење концентрације крви карбамазепина, варијабилни промене у нивоу карбамазепин-10,11-епоксидног метаболита и минимално смањује ниво крви валпроинску киселину. Бројни лекова може утицати на фенобарбитал нивое у крви, укључујући пропоксифен и фенотиазини који повећавају концентрацију барбитурата у крви. Обрнуто, фенобарбитал може смањити концентрацију теофилина у крви, тетрациклини, цоумадин, фенотиазини, витамина Д. Лике карбамазепин и фенитоин, фенобарбитал може смањити ниво ендогеног естрогена - то доводи до тога да ниске дозе орални контрацептиви могу изгубити ефикасност. У комбинацији са другим седативима и хипнотици, укључујући алкохол и бензодиазепина, фенобарбитал може изазвати опасне по живот депресију дисања.

Фенобарбитал се користи за акутни и хронични третман парцијалних и секундарно генерализованих напада. Иако је такодје корисно за примарне генерализоване тоник-клоничне нападе, атонске нападе, одсуства и миоклонске нападе, у овим случајевима његова ефикасност је много варијабилна. Да би се створила терапеутска концентрација лека у крви, дневна доза фенобарбитала код одраслих треба да буде 1-1,5 мг / кг, код деце 1,5-3,0 мг / кг. Са епилептичким статусом, фенобарбитал се може применити интравенозно у оптерећењу од 18-20 мг / кг с брзином која не прелази 100 мг / мин. Ако се не примени теретна доза, равномерна концентрација лека у крви постиже се после неколико недеља.

Пхенобарбитал што ефективније фенитоин и карбамазепин контроле парцијалних конвулзија и може послужити као лек избора у случају епилептичних напада код одојчади, као Фебрилна Конвулзија код деце. Међутим, у другом случају, фенобарбитал често доводи до развоја хиперактивности и потешкоћа у учењу.

Један од главних доза нежељених ефеката фенобарбитала је поспаност. Седација је најизраженија током првих 1-2 месеца лечења. Пацијенти који узимају фенобарбитал годинама често не примећују седацију и умор док лек не буде постепено отказан. Други нежељени ефекти узроковани леком на ЦНС-у - атаксија, дизартрија, вртоглавица, нистагмус, когнитивно оштећење - релативно су честа, поготово у позадини високе концентрације лека у крви.

Код деце и старијих особа, узимајући фенобарбитал, понекад постоји парадоксална хиперактивност, а не седација. Код свих пацијената са употребом фенобарбитала може доћи до неких манифестација депресије, што повећава ризик од суицидних дејстава.

Идиосинкратски нежељени ефекти повезани са узимањем фенобарбитала укључују преосјетљивост, осип, а често се јављају хематолошке и хепатолошке компликације. Код мушкараца који узимају фенобарбитал, сексуалне функције се могу повредити, а код жена, сексуална жеља може да се смањи. Некроза јетре, холестаза и гастроинтестиналних поремећаја су ретки.

Пентобрабитала индуковане унапређење активности ензима микрозома јетре може утицати на витамина Д метаболизам, што доводи до остеомалације, као и недостатком фолата Узрок и мегалобластна анемија. Надаље, продужена употреба фенобарбитал може индуковати пролиферацију везивног ткива, иако козметички дефект обично не догоди тако приметна као кад узимања фенитоин. Пролиферација везивног ткива изазване давањем фенобарбитоном може довести до развоја Дупуитрен контрактура у четкама, Пеироние-болест, синдром "замрзнут" раме, дифузни болови у зглобовима у присуству или одсуству палмарно фиброматоза (Леддерхоуза синдром).

Пхенобарбитал има негативан утицај на когнитивну функцију, а овај ефекат може настати и након прекида лијека. Фарвелл (1990) је утврдио да деца узимање фенобарбитал, Коефицијент интелигенције (ИК) је 8,4 поена ниже него у контролној групи, и 6 месеци касније он је за 5,2 бодова нижи након престанка лека, у поређењу са контролом.

Док фенобарбитал се препоручује од стране Америчког колеџа за акушерство и гинекологију за лечење епилепсије током трудноће, премало доказа који указују да је у овој ситуацији то је сигурније од већине других анти-епилептични агената. Улаз фенобарбитал током трудноће је повезана са појавом феталних малформација, укључујући трахеоезофагалних фистула, хипоплазијом танког црева и плућа абнормалности прстима, коморе септалних недостатака, Хипоспадија, менингомиелоцоеле, менталном ретардацијом и микроцефалија. Нема директних доказа да су ове малформације повезани са узимањем фенобарбитал - се ови могу приписати другим пратеће антиепилептици, саму епилепсију или других сродних болести.

Фенобарбитал и друга средства изазивања ензиме јетре (нпр фенитоин икарбамазепин), убрзавају метаболизам фактора згрушавања, укључујући протромбина, што доводи до хеморагичне компликација у новорођенче. Ове компликације се могу спречити прописивањем будућег мајчиног витамина К у дози од 10 мг орално недељно пре испоруке. Пошто се тачан датум рођења не може предвидјети, витамин К треба узимати након осмог месеца трудноће.

Пхенобарбитал је доступан у таблама од 15, 30, 60 и 100 мг. Када узимати фенобарбитал захтева посебну пажњу, јер се таблете са различитим дозама пацијената често перципирају као исте "мале беле пилуле" и могу погрешно узети пилулу са другом дозом. Код одрасле особе, обично се започиње у дози од 90-120 мг дневно (ако се не узме у учесталост дојења). Иако су 100 мг таблете погодније, на почетку терапије је боље узимати 3-4 таблете од 30 мг: ово олакшава постепену титрацију дозе. Таблете 15 мг може бити корисна за фино дозирање титрацију за фазну реализацију или фенобарбитал, што може да потраје неколико месеци, ако неки озбиљне нуспојаве неће захтевати бржу повлачење лека. Пхенобарбитал за интравенску примену доступан је у неколико доза. Интравенозно, лек треба примењивати са стопом која не прелази 100 мг / мин, док се треба узети у обзир могућност депресије дисања и срчане активности. Неки фенобарбитални препарати за парентералну администрацију садрже пропилен гликол, састојак који иритише ткиво.

Примидоне

То је 2-деокси-аналог фенобарбитала. Ефикасан је код епилептичких напада, вероватно због његових два активна метаболита - фенетилмалонске киселине (ФЕМЦ) и фенобарбитала. У експерименталним условима, примидон није ефикаснији за фенобарбитал на моделу напада узрокованих максималним електрошоком, али мање ефикасним код епилација изазваних пентилентетразолом. Истовремено, има предност над фенобарбиталом код модела миоклонске епилепсије.

Примидон и ФЕМЦ су релативно мало живих једињења са периодом елиминације од 5-15 сати. Приближно пола дозе примидона се излучује непромењеном бубрезима. Постизање равнотеже концентрације фенобарбитала у серуму изгледа да одговара почетку терапијског ефекта примидона. Примодон се добро апсорбује када се узима орално. Приближно 25% се везује за серумске протеине. Примодон такође ступа у интеракцију са другим лековима, као што је фенобарбитал.

Примидон се користи за лечење парцијалних напада, секундарно генерализованих напада и понекад миоклонских напада. Иако је у већини компаративних студија о делотворности првобитног опирања између примидона и фенобарбитоном, пацијенти који су узимали примидон, често је напустио студије него код пацијената третираних фенобрабитал, и карбамазепин и фенитоин. Разлог за ово је то што приликом узимања примидона појављују се нежељени ефекти (поспаност, мучнина, повраћање, вртоглавица), нарочито у првој недељи третмана. Пацијенти који су наставили да приме примидон више од једног месеца, нису изашли из студије ни чешће него са пријемом других средстава. Током овог периода није било значајних разлика између лекова у погледу учесталости нежељених ефеката и ефикасности. Око 63% пацијената третираних примидона, није било никаквих напада после 1 године лечења - за поређење: напади потпуно назадовала у 58% пацијената третираних фенобарбитоном, 55% пацијената третираних карбамазепин, а 48% пацијената који примају фенитоин.

Важна карактеристика апликације примидон је потреба за спорном титрацијом дозе. Код неких пацијената већ након пријема прве дозе развија се оштра поспаност. Тешка поспаност може трајати неколико дана. У том погледу, препоручује се третман са пробном дозом од 50 мг. Ако пацијент узима ову дозу, онда му се може дати следећа доза - 125 мг, која треба узимати ноћу 3-7 дана. Након тога, доза се повећава за 125 мг сваких 3-7 дана. Ефикасна доза код одраслих је обично 250-500 мг 3 пута дневно. Узимајући у обзир кратак полуживот примидона и његовог метаболита ФЕМК, препоручује се да се лек узима у року од 24 сата. У ноћним нападима, цијела дневна доза може се прописати за ноћ. Са овом шемом лечења, ниво фенобарбитала ће бити константан током целог дана.

Терапеутски ниво примидона у крви варира од 4 до 15 μг / мл, најчешће 12 μг / мл. Због кратког периода елиминације, концентрација примидона у току дана варира. Неки лекари игноре ниво Примидоне у крви и само процењују равнотежне концентрације фенобарбитал, које због своје дуге полувреме елиминације периоду не зависи о томе колико је времена прошло од примене лека до времена узорковања крви.

С обзиром на висок ризик од напада на апстиненцију, лек треба прекинути са екстремним опрезом. Уобичајено се лек отказује постепено, неколико месеци (преласком на таблете који садрже 125 мг и 50 мг), уколико озбиљни нежељени ефекти не захтевају брже отказивање.

Нежељени ефекти при узимању примидона су исти као код лечења фенобарбиталом. То укључује поспаност, атаксију, когнитивно оштећење, депресију, раздражљивост, хиперактивност, гастроинтестинални поремећаји. Идиосинкратски и хронични нежељени ефекти су идентични онима посматраним фенобарбиталом.

Примидон је доступан у таблама од 50, 125 и 250 мг, као и суспензија за оралну примену (250 мг у 5 мл). Форма примидона за парентералну примену у Сједињеним Државама се не примењује. Пацијентима који нису у могућности да узму примидон у унутрашњости, као привремену мјеру може се додијелити парентерално фенобарбитал. При преласку са једног лека на другу, треба имати у виду да је 250 мг примидона еквивалентно око 30 мг фенобарбитала.

Остали барбитурати

Мефобарбитал (метилфенобарбитал) је индициран за лечење парцијалних и секундарних генерализованих напада и, евентуално, примарних генерализованих напада. У исто време, чини се да је неефикасан у одсуству.

Када је ингестирање мефобарбитала није толико пуно као фенобарбитал, па његова доза треба да буде 50-300% већа од дозе фенобарбитала. Такође треба узети у обзир да постоје два рацемска облика једињења која се разликују у апсорпцији, ефикасности и метаболизму. Приближно 66% мефобарбитала се везује за серумске протеине, док је период полимиловања за везане енантиомере око 48 сати. Мефобарбитал се метаболише у јетри, а његови метаболити се излучују у урину. Већи део лека деметилатед у јетри са фенобарбитал, што омогућава да измери ниво терапеутског фенобарбитал након достизања равнотежи мефобарбиталом. Иако метаболизам мефобарбитал производи друга једињења која су резултат ароматичне хидроксилације, није познато да ли доприносе терапијском дејству лека. Мефобарбитала терапеутска концентрација у крви креће од 0,5 до 2,0 г / мл, али концентрација фенобарбитал у крви сматра поузданији показатељ боље корелацији са клиничким ефектом.

Индикације и нежељени ефекти мефобарбитала су исти као код фенобарбитала. Иако неки лекари верују да мефобарбитал у неким случајевима има мање изражен седативни ефекат од фенобарбитала, то се не потврђује у клиничким испитивањима. Као и други барбитурати, мефобарбитал може изазвати зависност од дроге.

Код одраслих ефективна доза мефобарбитала је 400-600 мг / дан. Мепхобарбитал је доступан у таблети од 32, 50 и 100 мг. Деца млађа од 5 година мефобаритал прописана у дози од 50-100 мг / дан, деца преко 5 година - у дози од 100-300 мг / дан. Третман обично почиње са дозом која је четвртина уобичајене ефективне дозе. Затим, ако се лек добро подноси, доза се повећава сваке недеље до терапеутске дозе. Пошто трајање деловања мефобаритала варира од 10 до 16 сати, обично се прописује 3 пута дневно.

Други барбитурати (на пример, пентобарбитал или сецобарбитал) се понекад користе у акутним ситуацијама. Барбитурати са краћим дејством од фенобарбитала нису ефикасни као антиепилептични лекови и практично се не користе за дуготрајну терапију.

Карбамазепин

Лијек по избору за парцијалне и секундарне генерализоване тоник-клоничне нападе. Иако је у стању сузбити и примарне генерализоване тоник-клоничне нападе, карбамазепин није ефикасан у одсуству, миоклонским и атоничним нападима. Иако је карбамазепин развијен у педесетим годинама као хемијски аналог трицикличних антидепресива, са становишта његове хемијске структуре, то је иминостилбене. Карбамазепин је првобитно био тестиран као антидепресив, затим са синдромима болова који су повезани са депресијом, и коначно са неуралгијом тригеминалног нерва. Ефикасност лека у тригеминалној неуралгији служила је као основа за тестирање његове ефикасности у епилепсији, која је такође карактерисала брзо неконтролисано испуштање неурона.

Карбамазепин показује активност на моделу максималног електрошока, али није ефикасан за нападе пентилентетразола. У исто време, она је ефикаснија од фенитоина, у блокадним нападима узрокованим активацијом амигдала у експерименталним животињама. Пошто карбамазепин блокира избијање брзог испуштања неурона у хипокампалним резовима, вероватно блокира натријумове канале у неуронима, као и фенитоин. Предлаже се да се карбамазепин везује за инактивиране натријумове канале, успоравајући њихов прелазак у активно стање. Карбамазепин такође утиче на реакцију неурона на ексцитаторне аминокиселине, моноамине, ацетилхолин и аденозин. Блокада пресинаптичних влакана, узрокована изложеношћу натријумским каналима, може смањити ослобађање медијатора од њих и ометати транспорт калцијума у неуроне.

Карбамазепин полако и није потпуно апсорбован након ингестије. Концентрација у плазми достиже максимум у року од 4-8 сати после примене, али понекад се овај период протеже на 24 сата, што је нарочито важно у случају превелике дозе карбамазепина. Приближно 80% карбамазепина се везује за протеине у плазми, док је концентрација супстанце у мозгу пропорционална садржају слободне фракције у крви. Карбамазепин се метаболише како би се формирало неколико једињења, од којих је најважнији 10,11-епоксид, што вероватно доприноси развоју терапијских и токсичних ефеката лека. Истовремена примена других средстава повећава проценат карбамазепин-карбамазепина претвореног у епоксид, што може објаснити развој токсичног ефекта чак и на позадини релативно ниског нивоа карбамазепина у крви. Ако је потребно, може се мерити ниво крви 10,11-епоксида.

Терапијски ниво карбамазепина у крви варира од 4 до 12 μг / мл, иако неки пацијенти захтевају већи ниво оксцарбазепина - од 8 до 12 μг / мл. Обично је измерен укупан садржај везаних и неповезаних фракција лекова у крви, али концентрација неограниченог лека може се испитати одвојено. Садржај метаболита епокиде је 10-25% нивоа карбамазепина, али овај однос може бити већи уз истовремени пријем других средстава.

Карбамазепин изазива микросомалне ензиме јетре. Током првих неколико недеља третмана, може доћи до аутоиндукције сопственог метаболизма. Ензимски систем ЦИП3А4 је главни пут метаболизма за карбамазепин и 10,11-епоксид.

Интеракција лекова са карбамазепином је сложена. Неки агенси могу да мењају концентрацију 10,11-епоксида, а да не утичу на ниво карбамазепина у крви. Карбамазепин је способан варирати у смањивању концентрације фенитоина. Након додавања карбамазепина, већи део примидона претвара се у фенобарбитал. Карбамазепин такође повећава метаболички клиренс валпројске киселине, смањујући његову равнотежну концентрацију. Надаље, карбамазепин смањује ниво крви бензодиазепини и другим лековима, укључујући фенотиазине, фентанил, тетрациклин, циклоспорин А, трицикличних антидепресива, оралних контрацептива и цоумадин. Убрзање метаболизма оралних контрацептива може довести до неочекиваног трудноће код жене која узима контрацептивни лек који садржи мање од 50 μг у смислу етинилестрадиола.

Ат плазма нивои карбамазепин утиче низа других лекова, од којих су најзначајнији еритромицин, пропоксифен, циметидин, изонијазид, антидепресиве - инхибитор селективни поновног преузимања серотонина. Екпериментал антиепилептички карбамазепин лек СТИРИПЕНТОЛ значајно инхибира зазор и 10,11 епоксида, узрокујући пораст концентрације крви карбамазепина. Сличан ефекат је примећен уз истовремену примену карбамазепин валпроинске киселине и ацетазоламида. Лекови који индукују јетре микросомске ензима (нпр фенитоин, фенобарбитал, примидон и фелбамат), повећати метаболизам карбамазепина, смањујући концентрацију у плазми у 10-30%.

Карбамазепин је ефикасан за парцијалне и секундарне генерализоване нападе и један је од лекова који су изабрани у овим условима. У великој клиничкој студији која упоређује ефикасност различитих антиепилептичких средстава, карбамазепин је обезбедио потпуну елиминацију епилептичних напада у знатно већем броју пацијената од других лекова. Иако карбамазепин утиче и на првенствено генерализиране тоник-клоничне нападе, са одсуством и миоклоничким нападима, ретко делује. Релативно је неефективан код фебрилних напада. У САД, карбамазепин се званично одобрава за употребу код деце старијих од 6 година, али се користи за лечење парцијалних напада и код млађе деце.

Терапеутска доза карбамазепина треба постићи споро због ризика од нежељених ефеката из гастроинтестиналног тракта и централног нервног система. Почетна доза је обично 100 мг 3 пута дневно, а затим се повећава за 100-200 мг сваких 3-7 дана док се не постигне доза од 400 мг 3 пута дневно (1200 мг / дан). Иако се понекад препоручује повећање дозе на 1600 мг / дан и још више, ове веће дозе обично користе само искусни лекари у отпорним случајевима. Конзистентно повећање дозе карбамазепина може бити потребно током првих неколико недеља услед аутопродукције јетре. Лек се може користити као монотерапија или у комбинацији са другим антиепилептичким лековима.

Карбамазепин нарочито често комбинује са фенитоин (мада ово често доводи до тешке атаксије), валитроевои киселина, габапентин, ламотригин, и понекад фенобарбитал.

Иако је карбамазепин релативно неуобичајен у изазивању нежељених ефеката, он такође може имати исте идиосинкратске, дозе зависне и хроничне нежељене ефекте као и код других антиепилептичких лијекова. Најозбиљнији идиосинкратички ефекат карбамазепина је реакција преосјетљивости са појавом кожних осипа, чешће као макулопапуларни осип. Мање честе су мултиформе еритема, Стевенс-Јохнсонов синдром, епидермална некролиза. Лимпхаденопатхи, васцулитис-лике синдроме, укључујући клиничку слику лупуса, нефритис повремено се јавља са карбамазепином. Хематолошки нежељени ефекти су прилично озбиљни и јављају се код 5-10% пацијената. Оне се састоје у смањењу броја гранулоцита и леукоцита (понекад до 2000-4000 у 1 мм ³ ). Штавише, број тромбоцита може се смањити. Такве промене у крви су обично пролазне и регресирају у првим недељама третмана. Реагују на смањење дозе карбамазепина и зависе од брзине титрације дозе. Апластична анемија се јавља на фреквенцији од 1:50 000-200 000 и врло је ретка нежељена дејства, која треба разликовати од уобичајене трансиентне леукопеније.

Акутни нежељени ефекти са карбамазепином углавном су повезани са негативним ефектима на гастроинтестинални тракт и ЦНС. То укључује мучнину, дијареју, атаксију, вртоглавицу, вртоглавицу, поспаност и когнитивно оштећење. Сви они могу бити минимизирани уз споро повећање дозе. Дуплирање је веома карактеристичан, мада не јединствен, нежељени ефекат карбамазепина. Поред тога, карбамазепин има изражен антихолинергички ефекат, узрокујући сува уста, смањујући кидање, тахикардију, задржавање уринарних органа, констипацију. Старе особе су посебно осетљиве на ове нежељене ефекте.

Иако се карбамазепин често открива као повећање нивоа крвних вредности ензима јетре, хепатотоксични ефекти су ретки. Такав токсични ефекат може имати облику алергијског грануломатозног хепатитиса са холестазом или директним токсичним хепатитисом са некрозом јетре без холестазе. Ова компликација се обично јавља у првом месецу лечења. Карбамазепин повећава и секрецију антидиуретичког хормона, што доводи до смањења концентрације натријума у крви.

Пацијенти који узимају карбамазепин, препоручује се редовно тестирање крви. Због раних извештаја о могућностима леукопеније, иницијалне препоруке су предложиле чешћу контролу крви, тренутно се препоручује да се спроводи мање често - у зависности од специфичне ситуације. Предложена шема обухвата студију пре именовања лека у трајању од 1 и 3 месеца, а затим - ако је потребно. Тест крви укључује клинички тест крви за одређивање броја тромбоцита, одређивање концентрације натријума, ниво ензима јетре и укупан садржај карбамазепина у крви.

Карбамазепин може изазвати субклинички или, ријетко, клинички изражену полинеуропатију. Неки пацијенти развијају хроничну дисфункцију штитне жлезде с смањењем нивоа одговарајућих хормона и, ретко, клиничких знакова хипотироидизма. Хронична примена карбамазепина повећава ниво слободног кортизола и смањује ниво лутенизирајући хормон и без полних хормона који може да објасни развој сексуалне дисфункције у примени лека. Карбамазепин ради оралних контрацептива са ниским садржајем хормона и неефикасне промене витамина Д метаболизма (иако има само неколико извештаја симптоматске остеомалације изазване карбамазепин). Карбамазепин може пореметити проводљивост срца, иу акутној и хроничној примени. Иррегулар хеартбеат могу бити представљена синусног тахиакардиеи (манифестација холинолитицхеского), брадиаррхитхмиа односно блокаду срчаног провођења система. Поремећаји срца често се јављају код старијих пацијената или код оних који пате од болести срца.

Степен поремећаја когнитивних функција под дејством карбамазепина још увијек није јасно дефинисан. Опћенито је познато да карбамазепин има мање изражен штетан ефекат на когнитивну функцију него барбитурати и бензодиазепини. Иако раније студије показују да карбамазепин мање крши когнитивне функције од фенитоина, накнадна анализа ових резултата показала је да је ефекат оба лека на когнитивну функцију упоредив. У случају акутног и хроничног давања карбамазепина, може се десити и енцефалопатија, делириј и параноична психоза.

Карбамазепин је тератогени лек, понекад узрокујући тзв. Мале развојне аномалије, који се састоје од развојних дефеката лица и прстију. Они имају тенденцију да се регресирају у првих неколико година живота. Спинална дисфазија се јавља код не више од 1% деце рођених мајкама које су узимале карбамазепин. Иако примена фолне киселине (0,4-1,0 мг) може спријечити тератогени ефекат карбамазепина на формирање феталне кичме, овај ефекат се не потврђује у контролираним клиничким испитивањима.

Карбамазепин је доступан у САД у облику ћвакљивих таблета од 100 мг, таблета од 200 мг и суспензије која садржи 100 мг у 5 мл. Недавно су коришћене карбамазепинске капсуле са продуженим ослобађањем, које се могу узимати два пута дневно. Они садрже 100, 200 и 400 мг. Остали дозни облици карбамазепина за оралну примену требају бити прописани 3-4 пута дневно. Третман се препоручује да започне са дозом од 100 мг 3 пута, онда се дневна доза повећава за 100-200 мг сваких 3-7 дана уз добру толеранцију до 1200 мг у три подељене дозе. Доза се може повећати до 1600 мг / дан и више, али само у посебним случајевима и специјалистима који имају искуство коришћења овог једињења. Иако је развијен клинички облик карбамазепина за парентералну администрацију, тренутно се не користи у клиничкој пракси.

[5], [6], [7], [8],

Оксцарбазепин

Структурно близу карбамазепина. Кето група садржана у молекулу ове супстанце спречава метаболизацију карбамазепина да би се формирао 10,11-епоксид, што смањује ризик од нежељених ефеката. Клиничка испитивања су показала да је оксцарбазепин ефикасан и релативно безбедан лек, који се може препоручити пацијентима који не толеришу карбамазепин. Иако су уопште нежељени ефекти окскарбазепина слични карбамазепину, они се јављају мање често. Изузетак је хипонатремија, која је чешћа код окскарбазепина него код карбамазепина.

Недавна преоперативна студија у хоспитализованим пацијентима показала је да оккарбазепин продужава време до почетка четвртог фитовања у поређењу са плацебом. Лијек се одобрава за употребу у Европи и Сједињеним Државама.

Валпроинска киселина (валпроат) је 2-пропилвалерна киселина, аналога масне киселине са терминалном карбоксилном групом. Антиепилептичка својства валпроинске киселине су случајно откривена. У почетку, супстанца је коришћена као растварач за једињења са очекиваним антиепилептичким ефектом. Када су се сви тестирани лекови показали ефикасним, што је било немогуће, истраживачи су разумно претпоставили да је активни састојак заправо растварач. Прве клиничке студије валпроинске киселине су спроведене у Француској 1964. Године. У Француској, лек је ушао на фармаколошко тржиште 1967. Године, у Сједињеним Државама почело је да се користи од 1978. Године. Специјални облик дозирања у љусци, растворљив у цревима, је натријум дивалпроекс - у пракси се користи од 1983. Године, од 1990. Године припрема се производи за дјецу у облику капсула са микрогранулама. Форма за интравенозну администрацију појавила се релативно недавно.

Иако су експериментални модели и животиње показали да је валпројска киселина антиепилептички лек широког спектра, она је ниског потенцијалног агенса са ефективном дозом од неколико стотина милиграма. Валпроична киселина инхибира конвулзија модел пентилентетразолових максималних конвулзија са електрошоком и лабораторијским животињама, а терапеутски индекс лека у овом случају је 8.4, што је еквивалентно фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин. Валпроична киселина је нешто ефикаснија у пентилентетразолових заплена од максималне модела електрошок која омогућава да предвиде његову ефикасност у одсутности епилепсије. Он такође спречава хемијске изазове напада, као и нападе које су последица ефекта Киндлинг.

У великим дозама валпроинска киселина инхибира сукцинемели-алдехид дехидрогеназу, ензим укључен у метаболизам ГАБА. Међутим, овај ефекат захтева већу концентрацију валпроата него што се обично ствара у мозгу. Променљив ефекат се такође примећује у односу на способност да потенцира инхибиторне постинавитске потенцијале посредоване ГАБА рецептором. Ефекат валпроата је у многим аспектима сличан ефекту фенитоина и карбамазепина. Сви ови лекови инхибирају брзу поновну испуштање деполаризованих неурона, вероватно због интеракције са натријумским каналима неурона. Интеракција са ниско-праговном калцијумском струјом која је одговорна за поновљена испуштања таламских пејсмејкера може да утиче на ефикасност лека у одсуству. Тренутно се истражују други могући ефекти лека, укључујући његов утицај на калцијумове канале и способност блокирања трансмисије посредованих ексцитаторним амино киселинама.

Валпроат натријум и дивалпроекс се лако апсорбују након ингестије, док концентрација у плазми достиже максимум 1-2 сата након ингестије. Иако је апсорпција добра када се узима са храном - у овом случају концентрација достиже врхунац са одлагањем од 4-5 сати. Једноставност апсорпције омогућује администрирање оптерећења дозе валпроинске киселине кроз назогастричку цев у критичним стањима. У овом случају, доза је око 20 мг / кг. Када се ректална примена валпроинске киселине лако апсорбује и примењује у истој дози. Након апсорпције, натријум валпроат је 85-95% везан за протеине у плазми, али само невезани облик продире у мозак. Период полувремења из плазме варира од 5 до 16 сати. У том случају терапеутски ниво у серуму обично лежи у опсегу од 50 до 100 μг / мл. Међутим, тешке нападе могу захтевати веће концентрације у крви - до 150 μг / мл.

Валпроична киселина се метаболише коњугацију са глукуронском киселином у јетри и накнадне излучивања у урину. Полазно једињење се коњугована са карнитином, глицина и коензима А. Делимично валпроичну киселину и подвргава оксидацији у митохондријама се формирају двије оксидативних метаболите - 2-пропил-2-пентеноивои киселине и 2-пропил-4-пентеноивои киселинама које поседују антиепилептички активност. Сматра се да је први, такође познат као 2-Н-валпроичну киселину делимично одговоран за терапеутског и токсичног ефеката валпроат. Иако се делотворност често одржава 1-2 недеље после почетка једињење нестала из крви, није познато да ли је то објашњава акумулацијом 2-Н-валпроичну киселину везујућег метаболите валитроевои киселих или ткива са неким дугорочним физиолошке промене.

Валпова киселина се разликује од најчешћих антиепилептичких лекова блокирањем, умјесто индуковањем хепатичних микросомалних ензима, што повећава вероватноћу одређених интеракција лијекова. Тако се, уз именовање валпројске киселине, повећава серумска концентрација фенобарбитала, невезаног фенитоина, ламотригина, а понекад етосуксимида. С обзиром на то, приликом додавања валпројске киселине фенобарбиталу, доза барбитурата треба смањити за око трећину. Истовремено, у равнотежном стању валпроат смањује концентрацију карбамазепина у серуму, укупни фенитоин и повећава фракцију карбамазепина који се метаболише како би се формирао 10,11-епоксид. Већина других антиепилептичких лекова повећава хепатични клиренс валпроата, смањивши њен ниво у крви. Због тога додавање фенитоина, фенобарбитала, примидона, карбамазепина или фелбамата може бити праћено смањењем концентрације валпројске киселине.

Валпроинска киселина је антиепилептички лек са широким спектром деловања, приказаним у одсуству, парцијалним и секундарно генерализованим нападима, као и неким миоклонским и атоничним нападима. То је лијек избор у лечењу генерализованих напада у болесника са малољетном миоклоничном епилепсијом. Валитрична киселина може се користити и као јонотерапија иу комбинацији са другим антиепилептичким лековима, најчешће фенитоином или карбамазепином.

Третман валпројске киселине треба започети постепено, углавном због могућности нежељених ефеката из гастроинтестиналног тракта, који су озбиљни ако је лек одмах прописан у високој дози. Иако се обично лечење препоручује почевши од дозе од 15 мг / кг / дан у три подељене дозе, с обзиром на постојеће дозне форме лека, најпогодније је прво преписати 125 мг 2 или 3 пута дневно. Након тога, доза се повећава за 125-250 мг на сваких 3-7 дана, у зависности од тежине напада и нежељених ефеката. Ефикасна доза код одраслих је 250-500 мг орално 3 пута дневно, или око 30 мг / кг / дан. Препоручена максимална доза је 60 мг / кг / дан. Терапеутска концентрација серума је 50-100 μг / мл, иако у тешким случајевима понекад треба повећати на 150 μг / мл.

Валпроат изазива опекотине коже код 1-5% пацијената. Исхама понекад праћена грозницом и лимфаденопатијом. Хепатотоксични ефекат је озбиљнији идиосинкратички ефекат, који се обично развија у року од 3 месеца од почетка лечења. Иако су повишени хепатични ензими често откривени, хепатотоксичност је ретка. Анализа смрти изазвана оштећењем јетре показала је да се јављају на фреквенцији од 1:50 000 годишње. Иако је опћенито овај показатељ релативно низак, код пацијената млађих од 3 године који узимају неколико лијекова, вероватноћа смртоносног исхода због тешких оштећења јетре је 1: 600. 9- ој околности треба узети у обзир приликом примене валпроинске киселине у овој старосној групи. Насупрот томе, код одраслих који су на монотерапији валпројске киселине нема хепатотоксичног ефекта са смртоносним исходом.

У поређењу са терапијом валпројске киселине забележени су и спорадични случајеви хеморагичног панкреатитиса и цистичне фиброзе. Акутни идиосинкратни хематолошки ефекти се састоје, углавном у тромбоцитопенији и инхибицији агрегације тромбоцита. Неутропенија и супресија коштане сржи су ретки нежељени ефекти валпројске киселине.

Почетком третман нуспојава су повезане првенствено са дисфункцијом гастроинтестиналног тракта и укључују мучнину, повраћање, епигастрични нелагодност, пролив. Приликом примјене обложене таблете растварање у цревима, и узимање лека са оброцима ови нежељени ефекти су ређи. Сиде еффецтс оф централног нервног система су мање изражене него када се узме фенобарбитал, фенитоин или карбамазепин, мада код неких пацијената са израженом смирење, атаксије, дупли вид, вртоглавица, или, ређе, енцефалопатија или халуцинације. Постурални тремор са валпројском киселином је израженији него код других антиепилептичких лекова.

Са дуготрајним прихватањем, главни нежељени ефекат који ограничава даље кориштење лека је тенденција повећања телесне тежине, а мање се смањује. Механизам повећања телесне тежине остаје нејасан. Неки експерти сматрају да главну улогу игра инхибиција бета-оксидације масних киселина и повећање апетита. Са продуженом употребом валпроата, периферни едем и алопеција су могући, неки пацијенти имају и аменореју и повреду сексуалне функције.

Валпроинска киселина често узрокује хипераммонемију, која не одражава нужно јетру и може бити повезана са блокадом метаболизма азота. Карнитин, укључен у транспорт масних киселина кроз митохондријске мембране, може вратити равнотежу азота, иако нема доказа да је сврха овог једињења ефикасна у одсуству недостатка.

Валпроинска киселина има тератогени ефекат. Извештаји о дефектима развоја неуронске цијеви код дјеце чије су мајке добијале валпројску киселину током трудноће први пут су се појавиле 1981. Године. Генерално, дисфункционални синдром се јавља код 1-2% деце чија су мајка узимала лек током првог тромесечја трудноће. Сматра се да узимање фолне киселине смањује ризик од ове компликације. Мали проценат потомака има и друге мале аномалије у развоју лица и прстију.

У Сједињеним Државама валпроска киселина је доступна у облику таблета од 250 мг и сирупа који садржи 250 мг натријумове соли валпроата у 5 мл раствора. Дериват валпројске киселине дивалпроекс натријум је доступан у облику капсула са 125 мг микрогранула и 125, 250, 500 мг таблета са продуженим ослобађањем. Недавно је развијен и облик за парентералну примену (100 мг / мл у 5 мл бочицу). Парентерално, лек се примењује инфузијом брзином од 20 мг / мин у дози еквивалентној оној коју даје орално.

Сукциминами

Етосуксимид, хемијски близу фенитоина, је лек за изборе за одсуствовање (петит мал).

Етосуксимид блокира нападе пентилентетразола, али не и заплене узроковане максималном електрошоком или активацијом амигдала. Такође је релативно неефикасан у нападима узрокованим бицуцулином, Н-метил-Д-аспартатом, стрицхниним или алилглицином.

Спектар деловања етосуксимида је ужи него код већине других антиепилептичких лекова. Ефикасан је, углавном са одсуством етосуксимида и, у мањој мери, са миоклоничким и атоничним нападима, али нема ефекта код других типова напада. Ова селективност деловања указује на то да лек претежно утиче на регулаторни систем тхаламокортика који генерише ритмичку активност вршних таласа. Таламичним неурона системи имају посебну врсту јонског канала - ниско-прага калцијумових канала Т-типа, које изазивају неурона пражњење када се мења мембрана потенцијал - у тренутку када замењен је релативна деполаризација хиперполаризатион. Етосуксимид дјелимично блокира ове ниске граничне калцијумове канале и, због тога, може инхибирати активност врха таласа који ствара таламокортикални систем.

Иако је предложено различите хипотезе су да објасне повољно дејство Етосуксимид са изостанака, ниједан од њих није могла бити потврђена. Стога, претпоставили смо да је ефекат Етосуксимид повезана са њеном способношћу да инхибирају синтезу ГАБА у мозгу, као и активност натријумових-калијум АТП-зависних канала у мембрани, али ова акција је примећено само на врло високим концентрацијама, што се обично не постигнуте у мозгу узимајући припрему. Утицај на ГАБАергичних, глутаматергичној и пренос допаминеергијску није довољна да објасни акцију Етосуксимид.

Етосуксимид је супстанца која се раствара у води која се лако апсорбује након ингестије. Максимална концентрација у крви је достизана 1-4 сата после примене. Када се користи сируп, лек се апсорбује брже него када узима капсуле. Етосуксимид се дистрибуира у простору еквивалентан укупном запремином воде у организму, док се мање од 10% лека везује за серумске протеине. Он лако прелази крвно-мозгу баријеру, тако да је концентрација у ЦСФ приближно једнака концентрацији у серуму. Педиатриц Полувреме елиминације етосуксимид 30-40 сата у одраслих - 40-60 сати Приближно 20% етосуксимид излучи у непромењеном облику урином а остатак се метаболише углавном преко оксидације .. Идентификовани су 4 метаболита формирана уз укључивање хепатичног ЦИП3А-ензимског система. Сви су фармаколошки неактивни. Етосуксимид много мањој мери него други антиепилептици, интеракцији са другим лековима, јер само мали мери везује за серумске протеине. Варијабилност уочена интеракцију између Етосуксимид, с једне стране, и фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, валпроична киселина, с друге стране, међутим, ова интеракција се посматра није константан и обично има клинички значај. У инсерту у припрему, примећена је могућност повећања серумске концентрације фенитоина уз додатак етосуксимида.

Етосуксимид је назначен у одсуству. Иако не постоје формалне старосне границе у вези са овом индикацијом, такви напади се обично јављају код деце која су најчешће прописана етосуксимидом. Претходно, етосуксимид се такође користи у комбинацији одсуства и тоник-клоничних напада, обично заједно са фенитоином. Тренутно, у овом случају, по правилу, прибегава моторној терапији валпројском киселином. Због могућности хепатотоксичног ефекта код деце са валпројском киселином, релативно високим трошковима, етосуксимид остаје лек за изборе за епилепсију, манифестиран само одсуством. Валпроинска киселина је лек који се може изабрати када се комбинације одсуства с другим врстама напада или атипичним одсуством.

Код пацијената од 3-6 година, иницијална доза етосуксимида је 250 мг једном дневно (у облику капсула или сирупа). Свака 3-7 дана се доза повећава за 250-500 мг, обично до 20 мг / кг / дан. Терапеутска концентрација у крви је обично 40 до 100 μг / мл, али у резистентним случајевима она мора бити повећана на 150 μг / мл. Овај однос је близу терапијске концентрације валпроинске киселине. Због дугог периода елиминације, етоксукимид се може узимати једном дневно. Међутим, када се јављају нежељени ефекти (мучнина, повраћање), препоручљиво је да се пребаците са 2 до 4 пута. Фракциона администрација је корисна на почетку лијечења, што омогућава минимизирање нежељених ефеката. Најчешћи доза зависни ефекат етосуксимида је неугодност у абдомену. Поред тога, лек може проузроковати анорексију, губитак телесне масе, поспаност, вртоглавицу, раздражљивост, атаксију, замор, штуцање. Мали проценат деце доживљава психијатријске нежељене ефекте у облику понашања, агресије, мање халуцинација, заблуде или тешке депресије. Утицај етосуксимида на когнитивне функције оцењен је у само неколико студија. Очигледно је мање значајно од барбитурата.

Идиосинкратски нежељени ефекти повезани са употребом етосуксимида укључују кожни осип, мултиформе еритема, Стевенс-Јохнсонов синдром. Повремено, етосуксимид, као и други антиепилептици, узрокује лупусу сличан синдром. Међу најозбиљнијим, али ретким нежељеним ефектима етосуксимида, неопходно је преокренути потискивање хематопоезе, укључујући апластичну анемију и тромбоцитопенију. С обзиром на ову могућност, препоручује се периодична клиничка анализа крви у лечењу лијекова. Смањење броја гранулоцита је прелазни зависни трансиентни одговор, а не почетне манифестације апластичне анемије, међутим, овај нежељени ефекат захтева редовно праћење.

Нежељени ефекти са продуженом употребом етосуксимида посматрани су мање често него код употребе других антиепилептичких лекова. Постоје забележени случајеви тироидитис, имуно уништавање бубрега, спуштање серумским кортикостероида, еспрапирамидалним поремећаја. Постоје случајеви када је етосуксимид допринио повећању епилептичних напада. Овај ефекат се може јавити код пацијената са атипичним изостанака а изазивају претходно одсутан општи тоничко- клонусни нападе, али све погоршање стање забележени код пацијената са миоцлониц и делимичних напада.

Етосуксимид може изазвати тератогена дејства, што олакшава одсуством везивања за серумске протеине и хидрофилности за олакшавање продирање лека кроз плаценту иу млеку. Иако не постоје јасни докази о способности Етосуксимид (одвојено од других антиепилептици) индукују тератогенезу, током трудноће, овај лек треба користити само када је терапеутски ефекат јасно надмашује ризик од могућих компликација.

Етосуксимид треба повлачити постепено како би се избјегло повећање одсуства или појављивање статуса одсуства.

У САД, етосуксимид је доступан у капсулама од 250 мг и сирупом који садржи 250 мг у 5 мл. Иницијална доза код деце од 3 до 6 година је 250 мг дневно, код појединаца преко 6 година, 500 мг. Дневна доза се повећава за 250 мг на сваких 3-7 дана док се не дође до терапијског или токсичног ефекта до максимално 1,5 г / дан. Иако третман обично почиње са 2-3 пута већу администрацију лека, у будућности, уз добру толеранцију пацијента може се пренијети у једну доза лека. Оптимална доза је обично 20 мг / кг / дан.

Остали суццинимиди

Поред етосуксимида, у клиничкој пракси се користе још два сукцинимида, метсуксимида и фенсукимида. Етосуксимид је нешто активнији од других сукцинимида у моделу епилација пентилентетразола код експерименталних животиња и, сходно томе, ефикаснији за одсуство код људи. Насупрот томе, метсуксимид - најефикаснији сукцинимиди у нападима, изазваним максималним електричним шоком. Ово нам омогућава да га препоручимо као лек другог реда у лечењу парцијалних напада.

Метсуксид се добро абсорбује након ингестије, при чему концентрација у крви постаје максимално 1-4 сата након примене. Лек се брзо метаболише у јетри и излучује се урином. Активни метаболит, Н-десметилметуссуксимид, има период полимиловања од 40 до 80 сати. Неколико других метаболита такође може имати клинички ефекат. Механизам деловања метсуксимида је вероватно сличан етосуксимиду.

Метсукимиде је индициран за одсуство и користи се као лек друге или треће линије у овом стању. Метсукимиде се такође користи у лечењу комплексних парцијалних напада, отпорних на терапију. Третман обично почиње са дози од 300 мг / дан, а затим се повећава за 150-300 мг / дан сваке 1-2 недеље док се не дође до терапијских или токсичних ефеката, до 1200 мг / дан. Концентрација мецуксимида у серуму је обично толико мала да се не може мјерити; терапеутска концентрација Н-десметилметоксисуимида се креће од 10 до 50 μг / мл. Метсуксимид повећава серумску концентрацију фенитоина и фенобарбита, а такође побољшава конверзију карбамазепина у 10,11-епоксид.

Нежељени ефекти уочени приликом пријема метсуксимида релативно честе и укључују поспаност, вртоглавицу, атаксија, гастроинтестиналне поремећаје, смањи број крвних ћелија, осип коже (укључујући Стевенс-Јохнсон синдром). Други нежељени ефекти су могући од оних које изазивају етосуксимид.

Фенсуксимид је приказан у одсуству, али се понекад може користити као други или трећи лек за друге врсте напада. Лек је доступан у капсулама од 500 мг. Почетна доза је обично 500 мг / дан, а затим се повећава сваких 3-7 дана док се ефекат не добије, максимално код одраслих до 1 г 3 пута дневно. Нежељени ефекти су исти као код узимања етосуксимида и метсукимида.

Фелбамат

Фелбамат - 2-фенил-1,3-пропандиол-дикарбамат - био је први антиепилептички лек уведен у широку примену после валпроинске киселине. Тренутно, пре него што прописује лек, неопходно је упозорити пацијента о могућим нежељеним дејствима и добити информирану сагласност од њега. У последњих неколико година, популарност дроге је мало повећана.

Фелбамат је развијен као аналог мепробамата, помирљивог средства која се широко користи пре појављивања бензодиазепина. Фелбамат активни против конвулзија изазваних максималним електрошок у мишева и пацова, као пентилентетразолових конвулзијама, иако у другом случају је мање ефикасна. Фелбамат такође блокира нападе узроковане другим конвулзивних, инхибира активацију амигдале, смањује фокална моторне нападе код мишева изазване излагањем алуминијума сцхдроксида у церебралном кортексу. У токсиколошким студијама на животињама забележена је безбедност фелбамата, што је довело до лажног поверења у добру толеранцију лека.

Фелбамат интерагује са натријумским каналима неурона и рецептора ексцитаторних амино киселина. Ефекат фелбамата на натријумове канале је сличан оном карбамазепина и фенитоина. Фелбамат инхибира продужено испуштање неурона, вјероватно због чињенице да продужава период током којег је канал у неактивном стању. Фелбамат такође блокира место везивања глицина, који регулише активност глутаматних рецептора типа НМДА у мозгу. Осим тога, фелбамат директно блокира рецепторе рецептора глутамата. Због ових ефеката, фелбамат може имати неуропротективне и антиепилептичке ефекте.

Фелбамат се добро апсорбује након ингестије, упркос ограниченој растворљивости у води. Због своје липофилности, лако прелази крвно-мозну баријеру, а ниво у цереброспиналној течности одговара приближно концентрацији у серуму. Приближно 25% дозе је повезано са серумским протеинима; период полувремења варира од 1 до 22 сата. Док лек очигледно не изазива ензиме одговорне за сопствени метаболизам код пацијената који примају друге начине који индукују микрозомалног ензими полувреме елиминације фелбамат може смањити од 20 до 14 часова. Приближни волумен дистрибуције фелбамата је 0,8 л / кг. Иако није постојала јасна корелација између концентрације лека и терапеутског ефекта, клиничка испитивања сугеришу да терапеутска концентрација може да варира од 40 до 100 μг / мл.

Фелбамат подлеже метаболизму првог реда с хепатицним микросомалним ензимским системом. Она индукује хепатичне микросомалне ензиме и може побољшати метаболизам других лекова који служе као супстрат за ове исте ензиме. Међу метаболитима фелбамата су монокарбамат и коњуговани фелбамат, као и неколико других једињења формираних у мањој количини. Приближно 50% апсорбиране дозе се излучује непромењеном у урину.

Интеракција фелбамата са другим медицинским производима може бити од клиничког значаја. Генерално, повећава серумску концентрацију других антиепилептичких лекова, нарочито фенитоина, валпроинске киселине и барбитурата, за 20-50%. Када се комбинује са карбамазепином, концентрација карбамазепина сама се смањује, али се ниво 10,11-епоксида обично повећава. Неке од ових интеракција се јављају на нивоу ензима епоксид хидролазе, који је укључен у метаболизам карбамазепина, 10,11-епоксида и фенитоина. С друге стране, фенитоин и карбамазепин повећавају метаболизам фелбамата, што доводи до смањења серумског нивоа за 15-30%. Фелбамат такође утиче на серумску концентрацију неких других лекова, посебно ако се такмиче за исте микросомалне ензиме. Посебно је запажање чињенице да фелбамат успорава метаболизам Цоумадина и може побољшати његов ефекат.

Ефикасност фелбамата је процењена, углавном, са парцијалним нападима са или без секундарне генерализације. Ово је био први антиепилептички лек који се користио за обављање преоперативног теста - препоручен је пацијенту на крају преоперативног праћења. Лек је узроковао позитиван ефекат код 40-45% пацијената са парцијалним нападима. Ефикасност фелбамата у парцијалним нападима у поређењу са валпројском киселином показана је у студији која је спроведена код амбулантних болесника. Друга студија је показала своју ефикасност и синдром Леннок-Гастаут пацијената са полиморфне (тоник, атониц и других) напада, отпоран на антиепилептици претходно коришћеним. У малом клиничком испитивању такође је показало да фелбамат такође могу бити корисни у одсуства и малолетник миоцлониц епилепсије, што му омогућава да преузме широк спектар антиепилептички деловања лека.

Фелбамат је доступан у таблетама од 400 и 600 мг. С обзиром на опасност од озбиљног токсичног дејства, лек треба да се примењује тек након што се друге терапеутске опције не проведу ефикасним. У зависности од хитности ситуације, лечење почиње са дози од 300 или 600 мг 2 пута дневно. Касније, доза се повећава за 300-600 мг сваких 1-2 недеље, најчешће до 1200 мг 3 пута дневно. Неки пацијенти захтевају мање дозе за постизање ефекта, док други захтевају повећање дозе на 4.800 мг дневно или индивидуални праг толеранције. Код деце, почетна доза је 15 мг / кг / дан, а затим се недељно повећава за 30-45 мг / кг / дан, максимално до 3000 мг / дан. Узимање лекова уз храну може смањити вероватноћу нежељених ефеката из гастроинтестиналног тракта. Код пацијената који узимају фелбамат, неопходна је редовна клиничка анализа узорака крви и јетре.

У токсиколошким испитивањима код пацова фатална доза фелбамата није утврђена, јер чак и велика доза лека није изазвала никакве опасне компликације. Упркос томе, након увођења у праксу испоставило се да је лек способан изазвати веома озбиљне нежељене ефекте код пацијената. Нежељени ефекти повезани са дози укључују гастроинтестиналну дисфункцију, губитак тежине, главобољу, несаницу, промене у понашању код дјеце. Фелбамат има мањи негативни ефекат на когнитивну функцију и укупну активност од других антиепилептичких лекова. Заправо, може чак и побољшати учење и памћење. Док код неких пацијената губитак тежине може бити пожељан ефекат, за друге, овај ефекат је неповољан. Када се појави несаница, последња доза лека често мора бити премештена на дан. Због могућности мучнине, лек се мора узимати с храном или сукралфатом. Уз главобољу, користите конвенционалне аналгетике. Вероватноћа нежељених ефеката код узимања фелбамата је много већа када се комбинује са другим лековима, што је одређено могућношћу интеракције са лековима.

Приближно 1500 пацијената је учествовало у клиничким испитивањима фелбамата пре пуштања на тржиште, укључујући 366 особа које узимају лијек у двије студије које оцјењују ефикасност монотерапије. У просеку, у овим студијама, пацијенти су узимали лијек око 1 године. 12% пацијената се повукло из клиничких испитивања због нежељених ефеката. Штавише, није било значајних абнормалности у клиничким испитивањима крви или тестовима функције јетре, изузев неколико случајева пролазне леукопеније, тромбоцитопеније или анемије. У клиничким студијама није забележен случај апластичне анемије. Међутим, до данас је пријављено 31 случај апластичне анемије повезане са фелбаматом. Сви они датирају из 1994. Године. За период 1995-1997. Произвођач није обавештавао о неком додатном случају. У просјеку, апластична анемија је дијагностикована 6 мјесеци након иницирања фелбамата (ширење је износило 2,5 до 12 мјесеци). Већина пацијената који су развили ову компликацију имали су раније имунолошке поремећаје, други су имали озбиљне болести или претходне епизоде хематолошких компликација уз употребу других антиепилептичких лекова. Ипак, није пронађен никакав специфичан прогностички фактор који је претходно утврдио развој апластичне анемије. Од 31 болесника са апластичном анемијом, 8 је умрло од ове компликације.

Код 14 пацијената са лијечењем фелбамата, озбиљни хепатотоксични ефекат развијен је у 0.5-10 месеци. Иако је већина ових пацијената истовремено узела неколико лекова, неколико је узело само фелбамат.

Опасност од апластичне анемије и оштећења јетре значајно је ограничила употребу фелбамата и готово је довела до повлачења лијека са тржишта. Међутим, многи пацијенти и њихове групе за подршку вјеровали су да је у неким случајевима био једини ефикасан и толерантни лек, и инсистирао је да је фелбамат доступан. Међутим, с обзиром на ризик, пацијенти морају да потпишу информирану сагласност пре именовања фелбамата. Произвођач препоручује да узмете клиничку тесту крви и тестове јетре сваке 1-2 недеље на узимању фелбамата, иако је то за већину пацијената неугодно. Претпоставља се да се ризик од компликација смањује након годину дана лечења, а самим тим и потреба за лабораторијским надзором се касније смањује. Штавише, нема доказа да ће лабораторијски мониторинг смањити вероватноћу развоја апластичне анемије или хепатотоксичног ефекта. Ипак, клиничар и пацијент треба да развију лабораторијски контролни распоред који би им одговарали оба. Пацијентима и њиховим рођацима такође треба упозорити на потребу да се одмах пријављује када се јављају необичне инфекције, крварење, модрице, бледица или жутица.

Фелбамат се ослобађа у облику таблета од 400 и 600 мг и суспензија за оралну примену која садржи 600 мг у 5 мл.

[9], [10], [11], [12], [13], [14],

Габапентин

Габапентин-1-аминометилциклохексан ацетат - уведен је у САД 1993. Године. Лек је аналог ГАБА, а његова структура циклохексанског прстена је дизајнирана да олакша продирање у мозак. Габапентин се користи као помоћно за парцијалне и секундарне генерализоване нападе, као и за различите услове неепилептичке природе, укључујући болове синдроме, биполарни поремећај, синдром немирних ногу.

Иако је габапентин развијен као аналог ГАБА, он има низак афинитет за ГАБА рецепторе и ензиме одговорне за синтезу и деградацију овог неуротрансмитера. Такође има минималан утицај на постојнаптикалне потенцијале кочења које посредује ГАБА. Предложено је да је дејство габапентина повезано са повећањем интрацелуларне концентрације ГАБА, услед дејства на транспортни систем аминокиселина. Овај систем, који носи велике неутралне аминокиселине, као што су Л-фенилаланин и леуцин, налази се у мембранама неурона и глиалних ћелија. Механизам интеракције габапентина са носачем у танком цреву и мозгу наставља се проучавати. Локације везивања радиоактивног габапентина у мозгу разликују се од оних са којима познају неуротрансмитери и неуромодулатори. Највеће везивање габапентина се примећује у површинским слојевима неокортекса, дендритским областима хипокампа и молекуларном слоју церебелума. На експерименталним моделима, примећује се да се максимални антиконвулзивни ефекат развија неколико сати након интравенозне примене. Овај пут може бити потребно да се габапентин претвори у другу супстанцу или да се постигне ефикасна концентрација лека у критичном сектору ћелије. Иако габапентин има неки ефекат на натријумове канале неурона, ослобађање моноамина и канала јонских канала у мозгу, мало је вероватно да је његов терапеутски ефекат повезан са овим механизмима. Предлаже се да се габапентин може у интеракцији са аминокиселинама Кребсовог циклуса, утичући на количину глутамата који спроводе неурони. Такође се вјерује да габапентин у неким ситуацијама може имати неуропротективне ефекте.

На експерименталним моделима, габапентин активно блокира нападе изазване максималним електрошоком, попут фенитоина. Истовремено, он има само благ учинак са пентиленететразолним нападима и није ефикасан у моделима одсуства код пацова и миоклоничких напада у фотозитивним памћевима. Габапентин повећава епилептићни праг и смањује смртност када се дати глодалцима Н-метил, Д-аспартат. Поред тога, слаби епилептичке нападе изазване руковањем активацијом лимбичних структура код глодара. Ови подаци указују да би габапентин требало да буде најефикаснији у парцијалним и секундарним генерализованим нападима.

Иако се апсорпција габапентина повећава са повећаним дозама, проценат апсорбујућег лека је смањен. Претпоставља се да је ова нелинеарна регуларност последица засићења носача Л-ароматичних амино киселина у гастроинтестиналном тракту, што осигурава апсорпцију лека. Стога повећање дозе од више од 4.800 мг / дан доводи до благог повећања концентрације лека у серуму. Габапентин практично се не везује за протеине сурутке и излучује се непромењен у урину и фецесу. Пошто се габапентин не метаболише, он не инхибира или индукује хепатичне микросомалне ензиме. Ове особине предодређују низак потенцијал за интеракцију лијекова, што потврђују и фармакокинетичке студије и клиничко искуство. Остали антиепилептици нијесу значајно дјеловали на ниво габапентина у крви, и обратно. Иако истовремена примена антацида смањује апсорпцију габапентина за око 20%, а када се прописује циметидин, ниво серума габапенина се повећава за 10%, те интеракције обично нису клинички релевантне. Габапентин не мења метаболизам естрогена и не ослаби, на тај начин, њихов контрацептивни ефекат.

Период полу-елуције габапентина варира од 5 до 8 сати, тако да лек треба узимати 3-4 пута дневно. Ниво габапентина у крви очигледно није у корелацији са клиничком ефикасношћу, иако се верује да терапеутска концентрација лежи у опсегу од 2 до 4 μг / мл. У неким случајевима, концентрација лека у крви треба повећати на 10 μг / мл или праг индивидуалне толеранције.

Изведено је најмање пет контролисаних студија ефикасности габапентина у дозама од 600 до 1800 мг и неколико дугорочних студија о безбедности дрога. Приближно 20-30% пацијената са епилептима који су отпорни на претходно прописане лекове, додавање габапентина даје добар ефекат, односно смањује инциденцу епилептичних напада за 50% или више, у поређењу са основним нивоом. Клиничко искуство показује да када се лек примењује у дозама од 2400-4800 мг / дан, проценат особа са добрим одговором на лек повећава се док одржава повољан терапеутски однос, али ове податке треба потврдити контролисаним испитивањем. У малим клиничким испитивањима није било могуће доказати ефикасност габапентина у одсуству, миоклонским и атоничним нападима. Иако лек није званично одобрен у САД за употребу као монотерапија, две студије о ефикасности монотерапије са габапентином су завршене. У једном од њих, у хоспитализованим пацијентима извршена је брза титрација дозе до 3600 мг / дан уз употребу технике преоперативног праћења. Монотерапија са габапентином се показала ефикаснијом, у поређењу са плацебом, са парцијалним и секундарним генерализованим нападима. Међутим, у истраживању амбулантних болесника, ефикасност лека није могла бити демонстрирана. Предлаже се да се то може објаснити погрешним прорачунима у протоколу студије, пошто је значајан број пацијената забележио повећање епилептичких напада уз повлачење карбамазепина, што је утицало на перформансе габапентина.

Габапентин је доступан у таблетама од 100, 300 и 400 мг. Течни облик за оралну или парентералну примену није развијен. Произвођач препоручује да први дан терапије се 300 мг једном дневно, другог дана - исту дозу, али два пута дневно; почев од трећег дана лијек се узима три пута дневно. Међутим, брже титрација дозе, на пример, ако третман је започет са дозом од 300 мг три пута дневно, обично добро подноси. Уз добру подношљивости дневна доза се може повећати до 300 мг сваких 3-7 дана до достизања ефекта - типично до 1800 мг / дан. Ипак, клиничко искуство показује да код неких пацијената виши дози су ефикасни - 3600 мг / дан или више. При праћењу концентрација у серуму лека не помаже у избору ефикасне дозе, понекад је одлучна да процени сарадњу пацијента, или за друге индикације. Опсег терапеутских концентрација је од 2 до 10 μг / мл. Додатак габапентина, по правилу, не захтева подешавање дозе других антиепилептици, иако треба индивидуализовани. Када додајете габапентин другим лековима понекад посматра фармакодинамско интеракције (нпр вертиго појачавање када се дода царбамазепине или повећање габапентин поспаности габапентина у комбинацији са већином других антиепилептички агенси), чак и ако је концентрација лекова у крви не варира. Приликом пријема габапентин обично нема потребе за честим праћење крвне слике, међутим, неки лекари сматрају одговарајућим с времена на време да се спроведе клиничких тестова крви и испита ниво ензима јетре.

Токсиколошке студије на животињама показале су да габапентин добро подноси пацове са акутном примјеном у дози до 8 г / кг, а код мајмуна - у дози до 1,25 г / кг. У мушким Вистар габапентином је примећен раст тумора из ћелија панкреаса, који се сматрају хиперплазијом или бенигном неоплазмом. Међутим, ови тумори не утичу на смртност и, очигледно, су специфична за појединачну компликацију. Нема доказа да људи који узимају габапентин повећавају ризик од развоја канцера панкреаса.

Нежељени ефекти који зависе од дозе укључују дремавост, атаксију, вртоглавицу, замор. У неким случајевима забележени су гастроинтестинални поремећаји. Код двоструко слепих, плацебо контролисаних студија, пацијенти који су узимали габапентин нису излазили много чешће (<5%) од оних који су узимали плацебо, што указује на одличну подношљивост лека.

До данас, искуство са габапентином има око 450.000 година пацијента. Иако постоје неки извештаји о идиосинкратичким нежељеним дејствима, укључујући кожне сисове и смањење броја крвних ћелија, озбиљне алергијске реакције су изузетно ретке. Степен безбедности овог лека у трудноћи није познат. Генерално, за преносивост и сигурност габапентин значајно премашује друге антиепилептичке лекове.

Ламотригин

Ламотригин - 3,5-диамино-6-2,3-дихлорофенил-1,2,4-триазин - још један недавно појавио антиепилептички лек. У почетку је развијена као инхибитор синтезе фолне киселине, јер се веровало да је овај ефекат повезан са антиепилептичким ефектима фенитоина и фенобарбита. Али сада је постало очигледно да ефекат на размену фолне киселине није главни механизам деловања ламотригина.

Ламотригин блокира епилептичне нападе индуковане максималним електрошоком, активирањем руковања и осјетљивошћу на фотосензитивне нападе на лабораторијским животињама. Поред тога, он има ефекат, иако релативно слаб, на нападе пентилентетразола.

Ламотригин блокира дуготрајно високофреквентно пражњење неурона на исти начин као фенитоин и карбамазепин. Верује се да се овај ефекат објашњава акцијом на потенцијално зависним натријумским каналима неурона и издужењем ватросталног периода ћелије. Ламотригин такође инхибира ослобађање глутамата, што указује на могући неуропротективни ефекат ламотригина. Очигледно, то не утиче на канале хлора, као и ГАБАерги, допаминергични, норадренергични, мускарински и аденозински системи у мозгу.

Ламотригин се добро апсорбује када се узима орално (и са и без хране). Његова биорасположивост је близу 100%. Концентрација у серуму достиже највиши ниво 2-3 сата након узимања лека. Ламотригин је 55% везан за серумске протеине. Запремина дистрибуције износи 0,9-1,3 л / кг. Ламотригин се метаболише у јетри, углавном коњугацијом са глукуронском киселином. Његов главни метаболит, коњугат 2-Н-глукуронске киселине, се излучује у урину. Елиминација ламотригина је линеарна у односу на дози, што одговара кинетици првог реда.

Иако ламотригин има само минимални ефекат на ниво других антиепилептици у серуму, значи побољшање или инхибицију активности ензима јетре, може значајно утицати на метаболизам лека. Стога, монотерапија полувреме елиминације ламотригин е 24 сата, али истовремено са агенсима који побуђују ензиме јетре (нпр фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин), полувреме елиминације периоду смањити на 12 сати. Насупрот томе, валпроинска киселина, - инхибитор система ензима јетре микрозома - проширује ламотригин полувреме елиминације до 60 часова. Стога, учесталост ламотригина током дана зависи од лекова са којима се комбинује. Иако ламотригин изазива сопствени метаболизам, остаје нејасно да ли је то клинички релевантно.

У Сједињеним Америчким Државама ламотригин је уведен у клиничку праксу 1994. Године, али у другим земљама је коришћен раније. Клиничка испитивања у Сједињеним Државама потврдила су ефикасност ламотригина као адјуванта за парцијалне и секундарне генерализоване нападе. У три велике студије дошло је до смањења инциденције епилептичних напада од преко 50% у односу на почетну вредност код 20-30% пацијената. У просеку, узимање лека у дози од 300-500 мг / дан, учесталост епилептичних напада је смањена за 25-35%. Неколико скорашњих клиничких испитивања показало је да се ламотригин такође може користити као монотерапија. Мале клиничке студије и клиничко искуство указују на то да може бити ефикасна не само са парцијалним и секундарним генерализованим нападима, већ и са одсуством, миоклонским, атоничним и полиморфним нападима. Клиничка студија такође показује да је ламотригин ефикасан у Леннок-Гастаутовом синдрому. Иако се лек примарно користи у парцијалним и секундарним генерализованим нападима, неки клиничари сматрају да је то корисна алтернатива у примарним генерализованим нападима који су отпорни на конвенционалну терапију. Постоје одвојени извјештаји о употреби лека у неепилептичким поремећајима, укључујући синдроме хроничних болова, биполарни поремећај, поремећаје кретања, неуродегенеративне болести. Међутим, формално, ефикасност и безбедност ламотригина у овим условима није доказано.

Ламотригин је доступан у таблетама од 25, 100, 150 и 200 мг. Са монотерапијом, ефективна доза је обично 300-500 мг / дан. Када се комбинује са валпројском киселином, која може удвостручити концентрацију лека у серуму, при избору дозе треба да се придржава доње границе наведеног опсега. Међутим, горња граница опсега дозе још увек није јасно одређена. У неким случајевима, она се прописује у дози од 1 г / дан и још више. Иако је ниво лека у серуму слабо повезан са терапијским или токсичним ефектом, искуство показује да треба одржавати у распону од 2 до 10 μг / мл (према другим подацима од 2 до 20 μг / мл).

Поступање са ламотригином треба започети постепено како би се избегло кожни осип. Произвођач препоручује пацијентима старијим од 16 година да почну лечење са дози од 50 мг дневно, након 2 седмице доза се повећава на 100 мг дневно. Ова доза се такође чува у трајању од 2 седмице, након чега се повећава за 100 мг на свака 1-2 недеље до жељеног нивоа. Ако је титрација сувише брза, може доћи до кожних осипа. Уз спорију титрацију, лечење почиње са дози од 25 мг, узимане 1 недељу, а затим се доза повећава за 25 мг сваке недеље на 100-200 мг дневно. После тога идите на таблете од 100 мг, а затим повећајте дозе за 100 мг / дан сваке 2 недеље док се не постигне жељени клинички ефекат. Ако пацијент добије истовремено валпроинске киселине ламотригин започети лечење са дозом од 25 мг дневно, после 2 недеље од постављања до дневном уносу од 25 мг, и опет након 2 недеље наставити да даље повећа доза 25-50 мг сваке 1-2 недеље до клинички ефекат. На време титрације доза од ламотригин третмана са другим антиепилептички агенси се генерално наставља на истој дози, а тек након ламотригин дозе достигне доњу опсег граница ефективне дозе (200-300 мг / дан), почиње да се дозира прилагођавање или отказивање другим средствима. Уз монотерапију иу комбинацији са валпројском киселином, ламотригин се може давати једном дневно. У комбинацији са фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, фелбамат и других лекова који индукују јетре микрозомалног ензимима ламотригин примењује два пута дневно.

Главни нежељена реакција узимајући ламотригин - коже осип, што може попримити облик једноставне морбиллиформ или мацулопапулар осип или шире распрострањене и озбиљне повреде по врсти еритема мултиформе, Стевенс-Јохнсон синдром или токсична епидермална некролиза. У контролираним клиничким испитивањима, инциденца компликација коже код одраслих је била 10% (у плацебо групи, 5%). Треба напоменути да ова цифра одговара вриједности добијеној у неким клиничким испитивањима карбамазепина и фенитоина. Недавно је упозорено на могућност озбиљних компликација коже код деце, јер су можда осјетљиве на ламотригин. Ово се може изразити у развоју Стевенс-Јохнсоновог синдрома или токсичне епидермалне некролизе. У неколико мањих клиничких испитивања, учесталост озбиљних компликација коже достигао 1 у 40 деце, а у целој групи - 1 до 200. Дакле, пре него што прописује улице дроге испод 16 година пацијентима и њиховим породицама треба упозорити на могућност осип на кожи, узимајући их је обавестио сагласност да се користи лек. Ризик од осипа повећава се са ламотригином у комбинацији са валпројском киселином. Код одраслих, вероватноћа развоја осипа зависи од стопе ескалације дозе, понекад нестају при нижим дозама и онда спорији титрације дозе.

Главни токсични ефекти ламотригина везани за дозу су повезани са дисфункцијом централног нервног система и укључују атаксију, нелагодност, вртоглавицу, конфузију и замор. Понекад постоје мучнина и повраћање. У студијама које су процењивале ефикасност додавања ламотригина на антиепилептичке лекове који су претходно узети, 10% пацијената је морало отказати лек (уз додатак плацеба, број је био 8%). У студији монотерапије у Европи примећена је добра толерантност лека, једини релативно значајан значајан нежељени ефекат су кожни осип. Хематолошке и хепатотоксичне компликације са ламотригином ретко се примећују. Други нежељени ефекти, обично ретки, укључују делириум, делиријум, хореоатетозу, промене либида и сексуалне функције, парадоксално повећање учесталости напада. У токсиколошким студијама, ламотригин је изазвао поремећаје срчаног ритма код паса, очигледно због дејства Н-2-метил-коњугата, који није формиран код људи. Иако постоје неки извештаји о случајевима поремећаја срчаног ритма код људи, учесталост ове компликације није висока.

Ламотригин је доступан у таблетама од 25, 100, 150 и 200 мг и таблете за жвакање од 5 и 25 мг. Лек се не пушта у раствор. Док је у САД, ламотригин није званично одобрен за употребу код пацијената испод 16 година (осим у случајевима Гастаут синдром Леннокса-), у другим земљама се користи у овој старосној групи. Код деце која узимају индуцере хепатицних ензима без валпроинске киселине, ламотригин треба започети у дози од 2 мг / кг / дан. После две недеље повећава се на 5 мг / кг / дан, а након две недеље почињу да повећавају дозе за 2-3 мг / кг / дан сваке 1-2 недеље све док се не постигне клинички ефекат. Доза одржавања обично варира од 5 до 15 мг / кг / дан. У монотерапији препоручује током прве две недеље узимања 0,5 мг / кг / дан, а затим за још две недеље - 1 мг / кг / дневно, након чега је доза постепено повећавати до 2-10 мг / кг / дан. У комбинацији са валпроичну киселином, третман ламотригин код деце треба почети са дозом од 0,2 мг / кг / дан (две недеље), а затим повећати дозу на 0,5 мг / кг / дан, који се такође примењује две недеље тада доза је повећана на 0,5-1 мг / кг / дан сваких 1-2 недеља док се не постигне клинички ефекат. Доза одржавања је обично од 1 до 15 мг / кг / дан. Дневна доза се, по правилу, дели на две дозе.

Топирамат

Топирамат 2,3: 4,5-бис-О- (1-метилетилвден) -бета-0-фруктопиразон сулфамат - значајно се разликује у хемијској структури од других антиепилептичких агенаса. Развио га је РВ Јохнсон Пхармацеутицал Ресеарцх Институте у сарадњи са Департманом за епилепсију Националних института за здравље (САД). Топирамат се користи за парцијалне и секундарне генерализоване нападе, али је потенцијално користан за шири спектар напада. У неким случајевима, његова употреба може бити ограничена због могућности негативних ефеката на когнитивну функцију.

Топирамат је активан против епилептичних напада изазваних максималним електрошоком код пацова, ау мањој мери и нападима узрокованим пентилентетразолом, бицуцулином или пикто-токсином. Иако топирамат инхибира карбонатну анхидразу, очигледно да овај ефекат није главни у механизму антиепилептичког деловања. Важнија је његова способност да повећа ГАБА посредовану стимулацију хлоринских јона у ћелију и блокира АМПА подтип глутаматних рецептора у мозгу.

Топирамат се добро апсорбује након оралне примене (са или без хране). Максимална концентрација у серуму се постиже након 2-4 сата након примене. Приближно 15% лека се везује за серумске протеине. Само је мала количина топирамата метаболизована у јетри, а око 80% лека се излучује непромењеним у урину. Како је период полувремења 18-24 сата, лек треба узимати два пута дневно. Опсег терапеутских концентрација лека у крви још није утврђен. Фенитоин и карбамазепин повећавају очување лека и, с тога, смањују његову концентрацију у серуму. Заузврат, топирамат повећава концентрацију фенитоина и карбамазепина за око 20%, али смањује ниво естрогена у крви.

Топирамат је проучаван, углавном, као лек за лечење парцијалних и секундарно генерализованих напада. Три мултицентричне, двоструко слепих, контролисаних студија изведене су уз додатак топирамата на претходно прописане антиепилептичке лекове и флексибилно дозирање од 20 до 1000 мг / дан. У другим студијама, топирамат је тестиран у дозама до 1600 мг / дан. Резултати показују да се ефикасност лека значајно не повећава са повећањем доза изнад 400 мг дневно, за разлику од габапентина и ламотригина, који су тестирани у дозама значајно нижим од оних који се сматрају оптималним у клиничкој пракси. У дозама изнад 400 мг / дан, топирамат може изазвати озбиљне нежељене ефекте, као што су конфузија или спорост говора, али ефективност се не повећава. Из овог правила, наравно, постоје изузеци.

Мала клиничка испитивања и индивидуална клиничка опажања показују да топирамат има широк спектар антиепилептичке активности и може бити ефикасан у одсуству, атоничном, миоклоничном и тоничном нападу. Међутим, ефикасност лека у овим варијантама епилепсије треба показати у контролисаним клиничким испитивањима. Током последњих година, показано је да топирамат може бити ефикасан код деце са инфантилним грчевима и Леннок-Гастаутовим синдромом, отпорним на друге антиепилептичке лекове.

Произвођач препоручује започињање терапије са топираматом из дозе од 50 мг 2 пута дневно. Ипак, многи клиничари верују да су пребрзо повећање дозе преоптерећене развојем когнитивних оштећења. У том смислу, третман се обично започиње са дози од 25 мг / дан, након чега се дневна доза повећава сваких 1-2 недеље за 25 мг. У неким одраслима, лек има терапеутски ефекат у дози од 100 мг / дан, али посуда је ефикасна у дозама од 200 до 400 мг / дан. Дневна доза треба подијелити у 2 подељене дозе. У овим условима, око 40-50% пацијената са епилепсијом отпорним на епилепсију пријављује више од 50% смањења фреквенције напада у односу на почетну вредност. Претпоставља се да топирамат може бити ефикасан као монотерапија, али клиничка испитивања која истражују ову могућност још нису завршена.

Нежељени ефекти топирамата су углавном везани за његов утицај на централни нервни систем. То укључује конфузију, поспаност, атаксију, вртоглавицу и главобољу. Ризик од нежељених ефеката је већи код употребе неколико лекова и брзе титрације дозе. Инциденција когнитивних поремећаја приликом узимања топирамата достиже 30%. Они се састоје у спорости размишљања и говора, губитка памћења, кршења разумевања говора, дезориентације и других симптома. Ови симптоми могу се смањити с временом или са мањом дозом.

Постоје неки извјештаји о гастроинтестиналној дисфункцији, ошамућењу коже, уролитији и озбиљним психијатријским компликацијама везаним за узимање топирамата. Топирамат се не може сматрати безбедним током трудноће. Показано је да може проузроковати неке феталне малформације код лабораторијских животиња.

Топирамат је доступан у таблети од 25, 100 и 200 мг. Лек се не производи у раствору.

Бензодиазенини

Бензодиазепини који се најчешће користе у лечењу епилептичких напада су диазепам, клоназепам, лоразепам, клоразепат. Предност ових лекова је брза акција која не захтева уношење допунских оптерећења (шока). Припрема диазепама и лоразепама за парентералну (интравенозну) примену су средство за избор епилептичког статуса. Бензодиазепини се обично не користе за продужену антиепилептичку терапију, јер се њихова ефикасност смањује након неколико седмица употребе, што захтијева повећање дозе за одржавање ефекта. Међутим, дугорочна употреба бензодиазепина понекад мора да се приближи атоничном, миоклоничном или отпорном на друге методе лечења напада, када нема алтернатива. Боостер администратион оф бензодиазепинес ин 1-2 даис ис усефул ин тхе период оф схарп инцреасе ин сеизурес. Овај приступ се такође користи у случајевима када је познато да након напада може се брзо појавити други напад током менструације. Обично, као антиепилептички лек, диазепам се даје у дози од 2-5 мг сваких 4-6 сати. Клоназепам се обично узима 0,5-2 мг орално 3 пута дневно. Лоразепам се може применити на 0,5-1,0 мг, ако је потребно, више пута, све док се не зауставе. У овом случају дневна доза може да достигне 4 мг дневно.

[15], [16], [17], [18], [19],

Тиагабин

Недавно сам добио званични статус дроге у Сједињеним Државама за лечење парцијалних и секундарних генерализованих напада и близу акционом профилу у близини фенитоина, карбамазепина и габапентина. Са одсуством и миоклоничким нападима, овај лек се чини неефикасним. Приближно 20-30% пацијената отпорних на друге антиинфламаторне лекове реагује на тиагабин. Лек се добро толерише. Постоје само изоловани извештаји о развоју поспаности, поремећаја размишљања и вртоглавице. Постоје и извештаји о повећаним нападима због тиагабина и неколико озбиљних психијатријских компликација, али је нејасно да ли су ови феномени повезани са узимањем тиагабина или због тежине основне болести. Кратак период полу-елиминације захтева администрацију лека 3-4 пута дневно. Лечење почиње са дози од 4 мг / дан. Затим се повећава недељно 4-8 мг све док се не постигне ефекат до највише 56 мг дневно.

Вигабатрин

Иако је вигабатрин, који је структурни аналог ГАБА, у европским земљама од 1989. Године, тек 1997. Године примио је одобрење ФДА за употребу у Сједињеним Државама. Вигабатрин, очигледно, најефикаснији код парцијално и секундарно генерализовани напади, али се често користи, ау неким другим епилептичких синдрома: на пример, код деце са инфантилни спазми, који не могу бити контролисани са другим лековима. Најчешће, вигабатрин је прописан као додатни лек код пацијената са отпорним парцијалним нападима; док је ефикасан код 40-50% ових пацијената. Уопште, боља је толеранција од многих других антиепилептичких лекова.

Нежељени ефекти вигабатрина укључују вртоглавицу, нестабилност у ходању, поспаност, поремећај размишљања и памћење, иако су свеобухватни нежељени ефекти мање изражени од многих других, традиционалнијих лекова. Мали проценат пацијената развија депресију и друге озбиљне психијатријске компликације које се регресирају када се лек повуче. Неки од пацијената који узимају вигабатрин имају недостатке видног поља, могуће узроковане оштећењем оптичких нерва или мрежњаче, што може бити непоправљиво. Регистровање лека у Сједињеним Државама одложено је у вези са овим токсиколошким студијама на животињама које показују да лек узрокује едем миелина у мозгу. Иако је ова манифестација забележена уз примену лека у високој дози пацова и паса и, можда, мајмуна, није било развоја сличне компликације код људи. Овај ефекат је реверзибилан и идентификује се са сликањем магнетне резонанце и проучавањем евоцираних потенцијала. Клиничко искуство лека је процењено на више од 200 000 година пацијента, али нису забележени случајеви оштећења мијелина. Лечење почиње са дози од 500 мг 2 пута дневно, а затим се повећава неколико недеља док се ефекат не постигне. У већини случајева, ефикасна доза је 2000-3000 мг / дан (у 2 подељене дозе).

Остали лекови за лечење епилепсије

Он тренутно спроводи клиничког испитивања неколико других антиепилептичних средствима, укључујући зонисамид, ремацемид, УЦВ Л059, лосигамона, прегабалин, руфинамида, ганаксалона, стирипентола. Мало је вероватно да ће сви ови лекови бити уведени у широку праксу, јер за ово било који нови лек треба да демонстрира очигледне предности у ефикасности, безбедности, толеранцији, погодности коришћења, трошковима пре тренутно коришћених средстава.

Иако ниједан од недавно развијених лекова нема значајне предности у односу на традиционалне лекове, пацијенти са епилепсијом тренутно имају шире могућности избора терапије лековима него пре 5-10 година. Како је клиничко искуство клиничке употребе ових лијекова обогаћено, развијају се сигурнији и ефикаснији третмани за епилепсију.