Холестаза: патогенеза

Очигледна је патогенеза холестазе са механичком опструкцијом каменца или стриктном одводњом канала. Лекови, хормони, сепса узрокују оштећење цитоскелета и мембране хепатоцита.

Као што је познато, процес формирања жучи укључује следеће нестабилне транспортне процесе:

• напад на хепатоците компоненти жучи (жучне киселине, органски и неоргански јони);
• преносе их кроз синусоидну мембрану у хепатоците;
• Излучивање кроз тубуларну мембрану у жучни капилар.

Транспорт компоненти жучи зависи од нормалног функционисања специјалних протеинских носача синусоидних и тубуларних мембрана.

У срцу развоја интрахепатичне холестазе су кршења транспортних механизама:

• кршење синтезе транспортних протеина или њихових функција под утицајем етиолошких фактора;
• повреда пропустљивости мембрана хепатоцита и жучног канала;
• повреда тубуларног интегритета.

Уз екстрахепатичну холестазу, водећа улога припада крварењу одлива жучи и повећаном притиску у жучним каналима.

Као резултат ових процеса долази до холестаза и компоненте жучи могу претјерано претицати у крв.

Промене у течности мембране и активности На ⁺, К ⁺ -АТПазе могу бити праћене развојем холестаза. Етинил естрадиол смањује флуидност синусоидних плазмених мембрана. У експерименту на пацовима, ефекат етинилестрадиола се може спречити применом С-аденозилметионина, донатора метил групе, која утиче на флуидност мембрана. Ендотоксин Есхерицхиа цоли инхибира активност На ⁺, К ⁺ -АТПазе, очигледно делује као етинил естрадиол.

Интегритет цевастог мембране може бити прекинут када оштећена мицрофиламентс (одговорне за тонус коже и смањење тубулама) или уске раскрсница. Холестаза када је изложена фалоидин погон деполимеризације актина мицрофиламентс. Хлорпромазин такође утиче на полимеризацију актина. Цитохалазин Б и андрогени имају штетан ефекат на мицрофиламентс, смањујући контрактилног способност тубула. Пуцање чврстог споја (под утицајем естрогена и фалоидин) доводи до нестанка дискреционог баријере између хепатоцита и директном пенетрацијом великих молекула из крвотока у тубула, регургитација жучних растворених материја у крви. Треба напоменути да исти агент може утицати на неколико механизама формирања жучи.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Могући ћелијски механизми холестаза

Састав липида / флуидност мембрана	Промени
На +, К + -АТПасе / остали транспортни протеини	Инхибитед
Цитоскелет	Уништено
Интегритет тубула (мембране, чврсти прелази)	Кршена

Транспорт везикула зависи од микротубула, чији интегритет може бити поремећен дејством колхицина и хлорпромазина. Са неадекватним излучивањем жучних киселина у тубулама или цурењем са тубулума, жучна струја, у зависности од жучних киселина, је поремећена . То такође доприноси повреди ентерохепатичног циркулације жучних киселина. Циклоспорин А инхибира АТП-зависни транспортни протеин за жучне киселине тубуларне мембране.

Промене у жучном току се примећују у поразу канала узрокованих упалом, уништавањем епитела, али ове промјене су секундарне, а не примарне. Улога поремећаја регулатора трансмембранске проводљивости дукталних епителних ћелија код цистичне фиброзе захтева даље истраживање. Код примарног склерозирајућег холангитиса, генске мутације се посматрају не чешће него у контролној групи.

Неке жучне киселине које се акумулирају у холестази могу оштетити ћелије и повећати холестазу. Уношење мање токсичних жучних киселина (таурусодосеоксихолик) има заштитни ефекат. Излагање хепатоцита пацова хидрофобних жучних киселина (таурохенодезоксихолевои киселина), формирање кисеоника слободних радикала у митохондријама. Оштећења хепатоцита смањује приликом померања цевастих транспортне протеине за жучних киселина у базолатералној мембрани, чиме мења хепатоцита поларитета и смера транспорта жучних киселина, жучне киселине спречила акумулацију у цитоплазми.

Патхоморпхологи цхолестасис

Неке измене су директно узроковане холестазом и зависе од трајања. Морфолошке промене које карактеришу одређене болести праћене холестазом дати су у релевантним поглављима.

Макроскопски је јетра са холестазом увећано, зелено, са заобљеним ивицама. У каснијим фазама чворови се виде на површини.

У светлосном микроскопијом било билирубиностаз изражена у хепатоцитима, Купферовим ћелијама и тубула зоне 3 може детектовати "перната" хепатоцита дистрофија (проузроковао. Очигледно акумулацију жучних киселина), пенастих ћелија окружена гроздовима мононуклеарних ћелија. Хепатоцита некрозе, регенерацију и нодуларни хиперплазија су изражени минимално.

У порталским трактама зоне 1, пролиферација дуктула је откривена услед митогеног утицаја жучних киселина. Хепатоцити се трансформишу у ћелије жучних канала и формирају базалну мембрану. Реабсорпција жучних компоненти путем ћелија канала може бити праћена формирањем микролита.

Са опструкцијом жучних канала, промене у хепатоцитима се врло брзо развијају. Знаци холестазе су детектовани након 36 сати. У почетку се примећује пролиферација жучних канала, касније се развија фиброза портабл тракта. Приближно 2 седмице касније, степен промјена у јетри више не зависи од трајања холестаза. Жута језера одговара руптури интерлобуларних жучних канала.

Са растућим бактеријским холангитисом, откривени су кластери полиморфонуклеарних леукоцита у жучним каналима, као иу синусоидима.

Фиброза се развија у зони 1. У резолуцији холестаза, фиброз је подвргнут обрнутом развоју. Са експанзијом фиброзе зоне 1 и фузијом области фиброзе суседних зона, зона 3 се налази у прстену везивног ткива. Однос између хепатичног и порталног вена у раним стадијумима болести се није променио, а биорална цироза је прекинута. Континуирана перидуктална фиброза може довести до неповратног нестанка жучних канала.

Едем и упала зона 1 су повезани са гал-лимфним рефлуксом и формирањем леукотриена. Маллори-ове теле такође могу да се формирају овде. У перипорталним хепатоцитима, бојање са орсеином открива бакар везујући протеин.

ХЛА класе И антигена су нормално изражене на хепатоцитима. Извештаји о експресији хепатоцита ХЛА класе ИИ антигена су контрадикторни. Ови антигени су одсутни на површини хепатоцита код здравих дјеце, али су откривени код неких пацијената са примарним склерозирајућим холангитисом и аутоимунским оштећењем јетре.

Са продуженом холестазом се јавља билијарна цироза. Поља влакнастог ткива у порталским зонама се спајају, што доводи до смањења величине лобула. Пречишћена фиброза повезује портале и централна подручја, развија се нодуларна регенерација хепатоцита. Код билијарне опструкције, ретко се формира истинска цироза. Са потпуном компресијом заједничког жучног канала са канцерозним тумором главе панкреаса, пацијенти умиру пре развијања чворног чвора. Билијарна цироза повезана са делимичном ћелијском опструкцијом формира се са стриктури жучних канала и примарног склерозирајућег холангитиса.

Код билијарне цирозе јетра је велико и засићено него код других облика цирозе. Нодуле на површини јетре јасно су исцртане (немају облик "јести мољца"). Уз резолуцију холестаза, фиброза порталских зона и акумулација жукова споро нестају.

Са електронском микроскопијом промене у жучним каналима нису неспецифичне и укључују дилатацију, едем, згушњавање и тортуозу, губитак микровоља. Уочена је вакуолизација апарата Голги, хипертрофија ендоплазмичног ретикулума, пролиферација лизозома који садрже бакар у комбинацији са протеином. Весицлес око тубуса који садрже жучу дају хепатоцитима "пернатич" појаву с светлосном микроскопијом.

Све ове промене нису неспецифичне и не зависе од етиологије холестаза.

Промене у другим органима са холестазом

Слезина се увећава и сабија захваљујући хиперплазији ретикулоендотелијалног система и повећању броја мононуклеарних ћелија. У касној фази цирозе развија портал хипертензија.

Садржај црева је обиман и има смел изглед. Са потпуном опструкцијом жучних канала примећена је промјена боје фекалија.

Бубрези су едематозни, обојени жолцем. У дисталним тубулама и сабирним цевчама пронађени су цилиндри који садрже билирубин. Цилиндри могу бити обилатно инфилтрирани ћелијама, цевасти епител је уништен. Изражен едем и инфламаторна инфилтрација везивног ткива. Формација ожиљака није примећена.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14],