Сингулаир

Према клиничким студијама, Сингулаир инхибира бронхоспазам након инхалације у дози од 5 мг. Монтелукаст када се примењује орално је активно једињење које се везује за ЦисЛТ1 рецепторе са високом селективношћу и афинитетом.

Индикације сингуларност

Као додатни третман код бронхијалне астме код пацијената са упорном благом до умереном астмом која је недовољно контролисана инхалационим кортикостероидима, као и у случају недовољне клиничке контроле астме по потреби се користе краткоделујући агонисти β-адренорецептора. Код пацијената са астмом који узимају Сингулаир®, овај лек такође ублажава симптоме сезонског алергијског ринитиса.

Превенција астме, чија је доминантна компонента бронхоспазам изазван вежбањем.

Ублажавање симптома сезонског и целогодишњег алергијског ринитиса. Ризици од неуропсихијатријских симптома код пацијената са алергијским ринитисом могу бити већи од користи Сингулаир®-а, стога Сингулаир® треба користити као резервни лек код пацијената са неадекватним одговором или нетолеранцијом на алтернативну терапију.

Образац за издавање

1 филмом обложена таблета садржи 10,4 мг монтелукаста натријума (еквивалентно 10 мг монтелукаста);

• помоћне супстанце: хидроксипропил целулоза, микрокристална целулоза, лактоза монохидрат, натријум кроскармелоза, магнезијум стеарат;
• Оклоп таблете: хидроксипропилцелулоза, метилхидроксипропилцелулоза, титанијум диоксид (Е 171), црвени гвожђе оксид (Е 172), жути гвожђе оксид (Е 172), карнауба восак.

Филмом обложене таблете.

Главна физичко-хемијска својства: беж, квадратне таблете са заобљеним ивицама, обложене филмом, са утиснутим натписом СИНГУЛАИР на једној страни и МСД 117 на другој страни.

Фармакодинамика

Цистеинил леукотриени ( ЛТЦ4, ЛТД4, ЛТЕ4 ) су моћни еикозаноиди запаљења које луче различите ћелије, укључујући мастоците и еозинофиле. Ови важни проастматични медијатори се везују за цистеинил леукотриенске рецепторе (ЦисЛТ). ЦисЛТ рецептор типа 1 (ЦисЛТ1) се налази у људским дисајним путевима (укључујући ћелије глатких мишића дисајних путева и макрофаге у дисајним путевима), као и у другим проинфламаторним ћелијама (укључујући еозинофиле и одређене мијелоидне матичне ћелије). Присуство ЦисЛТ рецептора је у корелацији са патофизиологијом астме и алергијског ринитиса. Код астме, ефекти посредовани леукотриеном укључују бронхоконстрикцију, лучење слузи, васкуларну пермеабилност и еозинофилију. Код алергијског ринитиса, ЦисЛТ протеин се лучи из назалне слузокоже након излагања алергену у развоју и раног и касног типа реакција, а то је праћено симптомима алергијског ринитиса. Према студијама, интраназална примена ЦисЛТ-а је резултирала повећаним отпором назалних дисајних путева и повећаним симптомима назалне конгестије.

Монтелукаст када се примењује орално је активно једињење које се везује за ЦисЛТ1-рецепторе са високом селективношћу и афинитетом. Према клиничким студијама, монтелукаст инхибира бронхоспазам након инхалације ЛТД4 у дози од 5 мг. Бронходилатација је примећена у року од 2 сата након оралне примене; овај ефекат је био додатак бронходилатацији изазваној β-агонистима. Третман монтелукастом инхибирао је и рану и касну фазу бронхоконстрикције изазване антигеном стимулацијом. Монтелукаст у поређењу са плацебом смањио је број еозинофила у периферној крви код одраслих пацијената и деце. У посебној студији, узимање монтелукаста значајно је смањило број еозинофила у дисајним путевима (мерено спутумом) и периферној крви и побољшало клиничку контролу астме.

У студијама које су укључивале одрасле, монтелукаст у дози од 10 мг једном дневно у поређењу са плацебом показао је значајно побољшање јутарњег ПЕФ1 (промена у односу на почетну вредност за 10,4% и 2,7%, респективно), јутарњег вршног експираторног протока (ПЕФР) (промена од почетне вредности за 24,5 л/мин и 3,3 л/мин, респективно), и значајно смањење укупне употребе β-агониста (промена у односу на почетну вредност -26,1% и -4,6%, респективно). Побољшање у мерама дневних и ноћних симптома астме које су пријавили пацијенти је било значајно боље него код плацеба.

Студије које су укључивале одрасле су показале способност монтелукаста да допуни клинички ефекат инхалационих кортикостероида (промена (у %) у почетној стопи за инхалациони беклометазон плус монтелукаст у поређењу са беклометазоном, респективно, за ПЕФ1 : 5,43 % и 1,04 % употребе; -агонисти: -8,70 % и 2,64 %). У поређењу са инхалационим беклометазоном (200 μг два пута дневно, спацер уређај), монтелукаст је показао бржи почетни одговор, иако је беклометазон резултирао израженијим средњим терапијским ефектом током 12-недељне студије (% промене у почетној стопи за ОФВ1 : 7,49% и 1,49% и 1,49%) беклометазона. % употребе β-агониста: -28,28 % и -43,89 %). Међутим, у поређењу са беклометазоном, више пацијената лечених монтелукастом постигло је сличан клинички одговор (тј., 50% пацијената лечених беклометазоном постигло је побољшање ЕФВ1 од приближно 11% или више од почетне вредности, док је 42% пацијената лечених монтелукастом постигло исти одговор).

Спроведено је клиничко испитивање да би се проценио монтелукаст као средство за симптоматско лечење сезонског алергијског ринитиса код пацијената старијих од 15 година са астмом и пратећим сезонским алергијским ринитисом. У овој студији је показано да таблете монтелукаста када се дају у дози од 10 мг једном дневно у поређењу са плацебом показују статистички значајно побољшање просечног дневног резултата симптома ринитиса. Просечна дневна оцена симптома ринитиса је просек назалних симптома процењених током дана (средња назална конгестија, ринореја, кијање, свраб у носу) и ноћу (средња назална конгестија при буђењу, тешкоће успављивања и учесталост ноћних буђења). У поређењу са употребом плацеба, добијени су значајно бољи резултати у укупној процени лечења алергијског ринитиса од стране пацијената и лекара. Процена ефикасности овог третмана код астме није био примарни циљ ове студије.

У осмонедељној студији која је укључивала децу узраста од 6 до 14 година, монтелукаст у дози од 5 мг једном дневно у поређењу са плацебом значајно је побољшао респираторну функцију (промена у односу на почетну вредност СПФ1 : 8,71% наспрам 4,16%, промена јутарњег ПСВ: 27,9 Л /мин у односу на 17,8 Л/мин) и смањила учесталост употребе β-агониста по потреби (промена у односу на почетну вредност од -11,7% наспрам +8,2%).

Значајно смањење бронхоспазма повезаног са вежбањем (ЕАБ) је демонстрирано током 12-недељне студије код одраслих (максимално смањење ЕФВ1 22,33% за монтелукаст наспрам 32,40% за плацебо, време до опоравка унутар 5% од почетног ЕФВ1 44,22 мин. (насупрот 64). мин. Овај ефекат је примећен током периода студије од 12 недеља. Смањење БФН је такође показано током кратке студије која је укључивала децу узраста од 6 до 14 година (максимално смањење ОФВ1 18,27 % наспрам 26,11%; време до опоравка у року од 5 година ). % од почетног ОФВ1 17,76 мин наспрам 27,98 мин. Ефекат у обе студије је показан на крају интервала када се примењује једном дневно.

Код пацијената осетљивих на аспирин који примају тренутну терапију инхалационим и/или оралним кортикостероидима, лечење монтелукастом у поређењу са плацебом је резултирало значајним побољшањем контроле астме (промена почетног ПЕФ1 је 8,55% наспрам -1,74% и промена у смањењу укупног β- употреба агониста -27,78% наспрам 2,09%).

Фармакокинетика

Монтелукаст се брзо апсорбује након оралне примене. Након примене филмом обложених таблета од 10 мг код одраслих на празан стомак, просечна максимална концентрација ( Цмак ) у плазми је постигнута након 3 сата ( Тмак ). Просечна биорасположивост током оралне примене је 64%. Унос редовне хране није утицао на биорасположивост и Цмак током оралне примене. Безбедност и ефикасност су потврђене у клиничким испитивањима са филмом обложеним таблетама од 10 мг без обзира на време оброка.

За таблете за жвакање од 5 мг, Цмак код одраслих је постигнут 2 сата након ингестије на празан стомак. Просечна орална биорасположивост је 73% и смањује се на 63% када се узима са стандардним оброком.

Дистрибуција

Више од 99% монтелукаста се везује за протеине плазме. Запремина дистрибуције монтелукаста у стационарној фази је у просеку 8 до 11 литара. У студијама на пацовима коришћењем радиоактивно обележеног монтелукаста, пролаз кроз крвно-мождану баријеру био је минималан. Поред тога, концентрације радиоизотопно обележеног материјала у свим другим ткивима 24 сата након примене дозе такође су биле минималне.

Метаболизам

Монтелукаст се активно метаболише. У студијама са терапијским дозама, концентрације метаболита монтелукаста у плазми у стању динамичке равнотеже нису одређене код одраслих и новорођенчади.

Цитохром П450 2Ц8 је главни ензим у метаболизму монтелукаста. Поред тога, цитохроми ЦИП 3А4 и 2Ц9 играју мању улогу у метаболизму монтелукаста, иако итраконазол (инхибитор ЦИП ВА4) није променио фармакокинетичке параметре монтелукаста код здравих добровољаца који су примали 10 мг монтелукаста. Према резултатима ин витро студија коришћењем микрозома хумане јетре, терапеутске концентрације монтелукаста у плазми не инхибирају цитохроме П450 ЗА4, 2Ц9, 1А2, 2А6, 2Ц19 и 2Д6. Учешће метаболита у терапијском деловању монтелукаста је минимално.

Повлачење

Клиренс монтелукаста из плазме код здравих одраслих добровољаца је у просеку 45 мЛ/мин. Након оралне примене монтелукаста обележеног изотопом, 86% се излучује фецесом у року од 5 дана, а мање од 0,2% урином. Заједно са оралном биодоступношћу монтелукаста, ово указује да се монтелукаст и његови метаболити скоро у потпуности излучују жучом.

Фармакокинетика код различитих група пацијената

Није потребно прилагођавање дозе за пацијенте са благим до умереним оштећењем јетре. Нису спроведене студије које су укључивале пацијенте са оштећеном функцијом бубрега. Пошто се монтелукаст и његови метаболити излучују жучом, прилагођавање дозе код пацијената са оштећеном функцијом бубрега није неопходно. Нема података о фармакокинетици монтелукаста код пацијената са тешком дисфункцијом јетре (више од 9 поена на Цхилд-Пугх скали).

Приликом узимања високих доза монтелукаста (20 и 60 пута веће од дозе препоручене за одрасле), примећено је смањење концентрације теофилина у плазми. Овај ефекат се не примећује када се узима препоручена доза од 10 мг једном дневно.

Дозирање и администрација

Доза за пацијенте (старости од 15 година и више) са астмом или са астмом и пратећим сезонским алергијским ринитисом је 10 мг (1 таблета) дневно, увече. Да би се ублажили симптоми алергијског ринитиса, време примене се прилагођава појединачно.

Опште препоруке. Терапеутски ефекат лека Сингулаир® на параметре контроле астме јавља се у року од 1 дана. Лек се може користити независно од оброка. Пацијенте треба саветовати да наставе са узимањем лека Сингулаир® чак и ако се постигне контрола астме, као и током периода погоршања астме. Сингулаир® се не сме користити истовремено са лековима који садрже активну супстанцу монтелукаст.

Није потребно прилагођавање дозе код старијих пацијената, са оштећеном функцијом бубрега или благим до умереним оштећењем јетре. Нема доступних података за пацијенте са тешким оштећењем јетре. Дозирање за мушкарце и жене је исто.

Употреба лека Сингулаир® у зависности од другог лечења астме.

Сингулаир® лек се може додати постојећем режиму лечења астме.

Инхалациони кортикостероиди: Синг улаир® се може користити као додатни третман код пацијената код којих инхалациони кортикостероиди заједно са краткоделујућим β-агонистима, који се користе по потреби, не пружају задовољавајућу клиничку контролу болести.

Сингулаир® лек не треба драстично да замени инхалационе кортикостероиде (видети одељак „Детаљи о примени”).

Деца : Примена код деце од 15 година. Деца млађа од 15 година треба да користе лек у облику таблета за жвакање.

Контраиндикације

Преосетљивост на компоненте лека. Деца млађа од 15 година (за дозу од 10 мг).

Последице сингуларност

Монтелукаст је процењен у клиничким испитивањима:

• 10 мг филмом обложене таблете - код око 4.000 пацијената са астмом од 15 година и више;
• 10 мг филмом обложене таблете - код приближно 400 пацијената са астмом и сезонским алергијским ринитисом од 15 година и више;
• Таблете за жвакање од 5 мг - код приближно 1.750 пацијената са астмом старости од 6 до 14 година.

У клиничким испитивањима, следеће нежељене реакције су пријављиване често (≥ 1/100 до < 1/10) код пацијената лечених монтелукастом и са већом учесталошћу него код пацијената који су примали плацебо.

Табела 1

Класе система органа	Одрасли пацијенти и деца од 15 година (две 12-недељне студије; н=795)
Нервни систем	Главобоља
Поремећаји гастроинтестиналног тракта (ГИТ).	Бол у стомаку

Током клиничких испитивања, безбедносни профил се није променио током продуженог лечења малог броја одраслих пацијената током 2 године и деце узраста од 6 до 14 година током 12 месеци.

Постмаркетиншки период

Нежељене реакције пријављене у постмаркетиншком периоду наведене су према класама система органа и коришћењем специфичних термина у табели 2. Учесталост је утврђена на основу података релевантних клиничких испитивања.

Табела 2

Класа система органа	Нежељене реакције	Фреквенција*
Инфекције и инфестације	Инфекције горњих дисајних путева †	Веома често
Поремећаји крви и лимфног система	Склоност повећању крварења.	ретко
	Тромбоцитопенија	веома ретко
Имуни систем	Реакције преосетљивости, укључујући анафилаксију	ретко
	Еозинофилна инфилтрација јетре	веома ретко
На менталној страни	Поремећаји спавања, укључујући ноћне море, несаницу, сомнамбулизам, анксиозност, узнемиреност укључујући агресивно понашање или непријатељство, депресију, психомоторну хиперактивност (укључујући раздражљивост, немир, тремор § )	ретко
	Поремећај недостатка пажње, оштећење памћења, тикови.	ретко
	Халуцинације, дезоријентација, самоубилачке мисли и понашање (суицидалност), опсесивно-компулзивни поремећај, дисфемија	веома ретко
Нервни систем	Вртоглавица, поспаност, парестезија/хипостезија, напади	ретко
На страни срца	Палпитација	ретко
Респираторни систем, грудни кош и органи медијастинума.	Крварење из носа	ретко
	Цхург-Строссов синдром (видети одељак „Детаљи о примени”), плућна еозинофилија	веома ретко
Гастроинтестинални поремећаји	Дијареја ‡, мучнина ‡, повраћање ‡	често
	Сува уста, диспепсија.	ретко
Хепатобилијарни систем	Повећање серумских трансаминаза (АЛТ, АСТ)	често
	Хепатитис (укључујући холестатску, хепатоцелуларну и мешовиту болест јетре)	веома ретко
Кожа и поткожно ткиво	Осип ‡	често
	Хематом, копривњача, свраб.	ретко
	Ангиоедем	ретко
	Нодуларни еритем, мултиформни еритем	веома ретко
Поремећаји мишићно-скелетног и везивног ткива	Артралгија, мијалгија, укључујући грчеве мишића	ретко
Поремећаји бубрега и уринарног тракта	Енуреза код деце	ретко
Општи поремећаји и нежељене реакције изазване узимањем лека	пирексија ‡	често
	Астенија/умор, малаксалост, едем	ретко
*Учесталост је дефинисана према учесталости извештаја у бази података клиничких испитивања: веома честа (≥ 1/10), честа (≥ 1/100 до < 1/10), ретка (≥ 1/1000 до < 1/100), ретко (≥ 1/10000 до < 1/1000), веома ретко (< 1/10000). † Ова нежељена реакција је пријављена са учесталошћу „веома честа“ код пацијената који су користили монтелукаст и код пацијената који су примали плацебо током клиничких испитивања. ‡ Ова нежељена реакција је пријављивана са учесталошћу „често“ код пацијената који су користили монтелукаст, као и код пацијената који су примали плацебо током клиничких испитивања. § Ретко.

Прекомерна доза

Нису доступне посебне информације о лечењу предозирања Сингулаир®-ом. У студијама хроничне астме, монтелукаст је примењен одраслим пацијентима у дозама до 200 мг/дан током 22 недеље, ау краткотрајним студијама - до 900 мг/дан у трајању од око недељу дана, без клинички значајних нежељених реакција.

Акутно предозирање Сингулаир®-ом је пријављено током постмаркетиншке употребе и клиничких студија. Они су укључивали примену лека код одраслих и деце у дозама већим од 1000 мг (приближно 61 мг/кг код детета од 42 месеца). Добијени клинички и лабораторијски подаци били су у складу са безбедносним профилом код пацијената и деце. У већини случајева предозирања нису пријављене нежељене реакције. Најчешће примећене нежељене реакције биле су у складу са безбедносним профилом лека Сингулаир® и укључивале су: бол у стомаку, поспаност, жеђ, главобољу, повраћање и психомоторну хиперактивност.

Није познато да ли се монтелукаст излучује перитонеалном дијализом или хемодијализом.

Интеракције са другим лековима

Сингулаир се може примењивати заједно са другим лековима који се обично користе за профилаксу или дуготрајно лечење астме. У студији о интеракцији лекова, препоручена клиничка доза монтелукаста није имала значајан клинички ефекат на фармакокинетику следећих лекова: теофилин, преднизон, преднизолон, орални контрацептиви (етинилестрадиол/норетиндрон 35/1), терфенадин, дигоксин и варфарин.

Код пацијената који су истовремено узимали фенобарбитал, површина испод криве концентрација-време (АУЦ) за монтелукаст је смањена за приближно 40%. Пошто се монтелукаст метаболише помоћу ЦИП ЗА4, 2Ц8 и 2Ц9, треба бити опрезан, посебно код деце, ако се монтелукаст примењује истовремено са индукторима ЦИП ЗА4, 2Ц8 и 2Ц9, нпр. фенитоином, фенобарбиталом и рифампицином.

Ин витро студије су показале да је монтелукаст јак инхибитор ЦИП 2Ц8. Међутим, подаци из клиничке студије интеракције лекова која укључује монтелукаст и росиглитазон (маркерски супстрат; метаболише се помоћу ЦИП 2Ц8) показали су да монтелукаст није инхибитор ЦИП 2Ц8 ин виво. Дакле, монтелукаст не утиче значајно на метаболизам лекова који се метаболишу овим ензимом (нпр. паклитаксел, росиглитазон и репаглинид).

У ин витро студијама, утврђено је да је монтелукаст супстрат ЦИП 2Ц8 и у мањој мери 2Ц9 и 3А4. У клиничкој студији интеракције лекова која је укључивала монтелукаст и гемфиброзил (инхибитор ЦИП 2Ц8 и 2Ц9), гемфиброзил је повећао системску изложеност монтелукасту 4,4 пута. Приликом истовремене употребе са гемфиброзилом или другим инхибиторима ЦИП 2Ц8, прилагођавање дозе монтелукаста није потребно, али лекар треба да узме у обзир повећан ризик од нежељених реакција.

Према резултатима ин витро студија, не очекује се да ће доћи до клинички значајних интеракција са мање потентним инхибиторима ЦИП 2Ц8 (нпр. триметопримом). Истовремена примена монтелукаста са итраконазолом, јаким инхибитором ЦИП 3А4, није довела до значајног повећања системске изложености монтелукасту.

Услови складиштења

Чувати у оригиналном паковању на температури не вишој од 30 °С.

Држати ван домашаја деце.

Посебна упутства

Пацијенте треба упозорити да се Сингулаир® за оралну примену никада не користи за лечење акутних напада астме и да са собом увек треба да носе одговарајући лек за хитну помоћ. У акутном нападу треба користити инхалационе β-агонисте кратког дејства. Пацијенти треба да се обрате свом лекару што је пре могуће ако им је потребно више краткоделујућег β-агониста него обично.

Терапија инхалационим или оралним кортикостероидима не треба нагло заменити монтелукаст.

Нема доказа да се доза оралних кортикостероида може смањити уз истовремену примену монтелукаста.

Неуропсихијатријске реакције као што су промене понашања, депресија и суицидалност пријављене су код пацијената свих узраста који су узимали монтелукаст (видети одељак Нежељене реакције). Манифестације могу бити озбиљне и могу потрајати ако се лечење не прекине. Због тога треба прекинути употребу монтелукаста ако се јаве неуропсихијатријски симптоми. Пацијенти и/или старатељи треба да буду опрезни на неуропсихијатријске реакције и да пријаве свом лекару ако дође до промена у понашању.

У изолованим случајевима, пацијенти који примају антиастматичне лекове, укључујући монтелукаст, могу имати системску еозинофилију, понекад заједно са клиничким манифестацијама васкулитиса, такозвани Цхург-Строссов синдром, лечених системском кортикостероидном терапијом. Такви случајеви су обично (али не увек) били повезани са смањењем дозе или повлачењем кортикостероидног агенса. Могућност да антагонисти леукотриенских рецептора могу бити повезани са појавом Цхург Строссовог синдрома не може се оповргнути или потврдити. Клиничари треба да имају на уму могућност да пацијенти доживе еозинофилију, васкулички осип, погоршање плућних симптома, срчане компликације и/или неуропатију. Пацијенте који развију такве симптоме треба поново проценити и ревидирати њихов режим лечења.

Лечење монтелукастом спречава пацијенте са астмом зависном од аспирина да користе аспирин или друге нестероидне антиинфламаторне лекове.

Пацијенти са ретким наследним стањима као што су нетолеранција на галактозу, недостатак Лапп лактазе или малапсорпција глукозе-галактозе не би требало да користе овај лек.

Лек садржи мање од 1 ммол (23 мг) натријума по таблети, што значи да практично не садржи натријум.

Употреба током трудноће или дојења.

Трудноћа. Студије на животињама не показују штетне ефекте на трудноћу или ембрионални/фетални развој.

Доступни подаци из објављених проспективних и ретроспективних кохортних студија о употреби монтелукаста код трудница које процењују значајне конгениталне малформације код деце нису установили ризик повезан са употребом лека. Доступне студије имају методолошка ограничења, укључујући мале величине узорака, у неким случајевима ретроспективно прикупљање података и некомпатибилне групе за поређење.

Сингулаир® треба користити током трудноће само ако је то неопходно.

Дојење. Студије на пацовима су показале да монтелукаст прелази у млеко. Није познато да ли се монтелукаст излучује са мајчиним млеком код жена.

Сингулаир се може користити током дојења само ако се сматра безусловно неопходним.

Способност да утиче на брзину реакције при вожњи моторним транспортом или другим механизмима.

Не очекује се да монтелукаст утиче на способност пацијента да управља моторним возилима или другим механизмима. Међутим, веома ретко је пријављена поспаност или вртоглавица.

Рок трајања

3 године.

Немојте користити лек након истека рока трајања наведеног на паковању.