Мукополисахаридоза тип 3

Муцополисаццхаридосис Типе ИИИ (синоними: Санфилиппо синдром, неуспех лисосомал аН-ацетилглуцосаминидасе - муцополисаццхаридосис Сх А, ацетил-ЦоА и-глуцосаминиде-Н-ацетилтрансферасе - муцополисаццхаридосис ИИИ Б, н-ацетилглукозаминска 6-сулфатаза - муцополисаццхаридосис ИИИ Ц, сулфамидази - мукополисахаридоза ИИИ Д).

[1], [2], [3], [4], [5]

Епидемиологија

Учесталост појаве Санфилиппо синдрома код популације је 1 на 70 000 живорођених.

[6], [7]

Узроци мукополисахаридоза тип 3

Муцополисахаридоза, тип ИИИ - генетски хетерогена група болести наслеђених аутосомалним рецесивним типом. 

[8], [9], [10],

Патогенеза

Болешћу изазивају мутације четири различита гена: лисосомал АН-ацетилглуцосаминидасе (муцополисаццхаридосис ИИИ А), ацетил-ЦоА и-глуцосаминиде-Н-ацетилтрансферазе (муцополисаццхаридосис ИИИ Б), лисосомал Н-ацетилгликозамин-6-сулпхатасе (муцополисаццхаридосис ИИИ Ц) сулфамидази (мукополисахаридоза ИИИ Д). Сви ензими су укључени у метаболизам хепаран сулфата.

Хипер-Н-сулфатазни ген-СГСХ се налази на дугој руци хромозома 17-17к25.3. 75,3% тренутно познатих мутација у СГСХ гену су тачке мутације. Честе мутације типичне за европске популације - Р74Ц (56% у Пољској и 21% у Њемачкој) и Р245Х (56% у Холандији).

Фреквенција мутације Р74Ц је 47,5%, мутација Р245Х је 7,5%. Две друге мутације, деллл35Г и Н389С, заједно чине 21,7% мутираних алела.

Гене аН-ацетил-глукозаминидазе, НАГЛУ, налази се на дугој руци хромозома 17-17к21. 69% мутација пронађених у НАГЛУ гену су мутенсе и бесмислене мутације, 26,3% су мала брисања и уметања. Гене ацетил-ЦоА-цц-глукозаминида-Н-ацетилтрансферазе, ХГСНАТ, налази се на кратком краку хромозома 8-8п11. Ген је био окарактерисан тек 2006. Године и до данас је пронашао само неколико мутација.

Гене Н-ацетил-глукозамин-6-сулфатаза - ГНС - налази се на дугој руци хромозома 12 - 12кл4. У свету је регистровано 12 пацијената са мукополисахаридозом ИИИД. У ГНС гену постоје 4 мутације.

Када се све подтипови ИИИ муцополисаццхаридосис кршења долази деградацију хепаран сулфата, укључен у структуру ћелијских мембрана, укључујући мембране неурона, што корелира са озбиљним неуродегенеративних процеса изазваних кортикалне атрофије. Хронична дијареја се објашњава укључивањем у патолошки процес аутономног нервног система уз дисфункцију чуче црева. Сензоринеурални губитак слуха је вероватно последица три узрока: честог отитиса, деформитета слушних костију и аномалија унутрашњег уха. Тврдоћа зглобова је резултат деформације метафиза, згушњавање заједничке капсуле је секундарно од депозиције гликозаминогликана и фиброзе у њој. Интрасиндромске разлике у озбиљности болести се јављају искључиво на резидуалну функционалну активност мутираног ензима: што је веће, то је лакша болест напредује.

[11], [12], [13], [14], [15]

Симптоми мукополисахаридоза тип 3

Клинички полиморфизам у синдрому Санфилиппо је мање изражен него код других врста мукополисахаридозе. Карактерише се споро прогресијом болести, тешким неуролошким поремећајима са тешким симптомима из унутрашњих органа и других система.

Први симптоми болести обично се јављају у доби од 2-6 година код деце са претходним нормалним развојем. Манифестивни симптоми укључују регресију психомоторног и говорног развоја, психијатријске поремећаје у облику развоја синдрома хиперактивности, аутистичног или агресивног понашања, поремећаја сна; деца постају безбрижна и неумољива.

Други уобичајени симптоми су хирсутизам, тврда коса, благе хепатоспленомегалије, валгус деформитет екстремитета, кратки врат. Формирање грубих црта лица по типу гаргоилизма и скелетних деформитета вишеструком дисостосис слабо експримиран у Муцополисаццхаридосис ИИИ поређењу са другим типовима муцополисаццхаридосис, назначен Хурлер фенотипа. Раст, по правилу, одговара старости, а заједничка крутост ретко узрокује кршење њихових функција. Већина пацијената често развија остеопорозу и остеомалацију. Секундарни поремећаји скелета су високи ризик од патолошких прелома. Груби психонеуролошки поремећаји најчешће се примећују до 6-10 година живота, доводе до тешке социјалне неприлагођености. Прогресивни неуросензорни губитак слуха је инхерентан код свих пацијената са тешким и умереним облицима болести. Напади се примећују код скоро свих пацијената док болест напредује.

Ток болести се брзо напредује, већина пацијената не преживи до 20 година. Сматра се да је мукополисахаридоза ИИИА најчешћи и тешки тип овог синдрома.

Обрасци

Постоје четири носолошке форме које се разликују у степену манифестације клиничких манифестација и примарног биохемијског дефекта.

[16], [17], [18]

Дијагностика мукополисахаридоза тип 3

Дијагноза мукополисахаридозе ИИИ потврђује се одређивањем нивоа излучивања глукозамицина у уринима и мерењем активности ензима. У случају мукополисахаридозе ИИИ, укупна излучивања гликозаминогликана у урину се повећава и примећује се хиперексреција хепаран сулфата. Активност лизозомских ензима који одговарају одређеном подтипу мукополисахаридозе ИИИ се мери у леукоцитима или култури фибробласта коже користећи вештачки флуорогени супстрат.

Пренатална дијагностика је могућа мерењем активности ензима у хорионских ресица биопсији ат 9-11 недеље трудноће и / или одређивање спектра глукозаминогликана у амнионске течности код 20-22 недеља трудноће. За породице са познатим генотипом могуће је извршити ДНК дијагностику у раним фазама трудноће.

[19], [20], [21]

Диференцијална дијагноза

Диференцијална дијагноза се спроводи у Муцополисаццхаридосис групи, а са другим поремећајима лисосомал складиштења: Муцолипидосис, галактосиалидозом, сиалидосис, маннозидозом, фуцосидосис, ГМ1-ганглиозидоза.

Третман мукополисахаридоза тип 3

До данас, ефикасне терапије за мукополисахаридозу ИИИ нису развијене. Приказана је симптоматска терапија.