Шта изазива хепатоцелуларни карцином?

Постоји много канцерогена који могу експериментисати туморе код животиња, али њихова улога у развоју тумора код људи није утврђена. Такви канцерогени укључују бета- диметиламиноазобензен (жута боја), нитрозамине, афлатоксин и алкалоиде рагворта.

Процес карциногенезе од тренутка иницијације до прогресије и развоја клиничких манифестација има много фаза. Канцероген се везује за ДНК са ковалентним везама. Развој рака зависи од способности ћелија домаћина да поправи ДНК или од толеранције до карциногенезе.

Однос са цирозом јетре

Цироза, без обзира на етиологију, може се сматрати прецанцерозним условом. Нодуларна хиперплазија напредује до рака. Дисплазија хепатоцитима, што се манифестује повећањем њихове величине, нуклеарна полиморфизма и присуство мултинуцлеатед ћелија, утиче на целу групу ћелија или чворова, а може бити Међуфаза развоја тумора. Дисплазију се јавља код 60% пацијената са хепатоцелуларним карциномом са цирозом и само 10% пацијената са хепатоцелуларним карциномом без цирозе. Код цирозе са високом пролиферативном активношћу хепатоцита постоји већи ризик од развоја рака јетре. Поред тога, карциногенеза може бити повезана са генетским дефектом одређеног клона ћелија.

Примарни тумори јетре

	Бенигн	Малигни
Хепатоцелуларни	Аденома	Хепатоцелуларни карцином Фиброламеллярная карцинома Хепатобластом
Билари	Аденома Цистаденома Папилломатосис	Холангиокарцинома Мијешани хепатохолангиоцелуларни карцином Цистаденокарцином
Месодермал	Гемангиома	Ангиосарком (хемангиендотхелиома) Епитхелиоид хаемангиендотхелиома Саркома
Остало	Месенцхимал хамартома Липома Фиброма

Преваленца примарног рака јетре у свијету

Географско подручје	Фреквенција на 100.000 мушкараца годишње
Група 1
Мозамбик	98.2
Кина	17.0
Јужна Африка	14.2
Хаваји	7.2
Нигерија	5.9
Сингапур	5.5
Уганда	5.5

Група 2
Јапан	4.6
Данска	3.4
Група 3
Енглеске и Велса	3.0
САД	2.7
Чиле	2.6
Шведска	2.6
Исланд	2.5
Јамајка	2.3
Пуерто Рицо	2.1
Колумбија	2.0
Југославија	1.9

У једној студији, која је укључивала 1073 пацијента са хепатоцелуларним карциномом, 658 (61,3%) је такође имало цирозу. Међутим, код 30% афричких пацијената са хепатоцелуларним карциномом повезаним с хепатитисом Б, цироза није била присутна. У Великој Британији, око 30% пацијената са хепатоцелуларним карциномом није имало цирозу; очекивани животни век у овој групи пацијената био је релативно висок.

Постоје значајне географске разлике у учесталости рака код пацијената са цирозом јетре. Посебно висока учесталост ове комбинације у Јужној Африци и Индонезији, где је рак развија више од 30% пацијената са цирозе јетре, док је у Индији, Великој Британији и Северној Америци, учесталост комбинације цирозе и рака јетре је око 10-20%.

Комуникација са вирусима

Код оштећења вируса јетре, хепатоцелуларни карцином се развија на позадини хроничног хепатитиса и цирозе. Скоро сви пацијенти са хепатоцелуларним карциномом повезаним са вирусом имају истовремену цирозу. Некроза и повећана митотичка активност хепатоцита доприносе развоју локација регенерације, која под одређеним условима доводи до дисфузије хепатоцита и развоја канцера. Иако у већини случајева раку претходи обнова чворова и цироза, тумор се такође може јавити без истовремене цирозе. У таквим случајевима, аналогно хроничном хепатитису мамута (изазваног представником породице хепаднавируса близу вируса хепатитиса Б), некроза и упала су неопходни услов за развој канцера.

Комуникација са вирусом хепатитиса Б

Према светским статистикама, преваленција ХБВ колица корелира са инциденцом хепатоцелуларног карцинома. Највећа инциденца хепатоцелуларног карцинома примећује се у земљама са највећим бројем ХБВ носача. Показано је да је ризик од хепатоцелуларног карцинома код ХБВ носача већи него код популације. У развоју хепатоцелуларног карцинома доказана је етиолошка улога других представника породице хепаднавируса, на пример вирус мармота хепатитиса. ХБВ ДНК се налази у ткиву хепатоцелуларног карцинома.

Карциногенеза је вишестепени процес у којем и вирус и тело домаћина играју улогу. Крајњи резултат овог процеса је неорганизација и реорганизација ДНК хепатоцита. Код хепатитиса Б, вирус је интегрисан у хромозомску ДНК домаћина, али молекуларни механизам канцерогеног ефекта ХБВ остаје нејасан. Интеграција је праћена хромозомским делецијама и транслокацијама, које утичу на раст и диференцијацију ћелија (убацивање мутагенезе). Међутим, брисања не одговарају сајтовима уграђивања виралне ДНК, а у 15% случајева није откривен канцер секвенце вируса генома у туморском ткиву. Показано је да инкорпорирање ХБВ ДНА у геном домаћина није праћено нити повећаном експресијом било ког одређеног протоонкогена или делеција одређеног региона генома који носи потенцијални анти-онкоген. Природа интеграције у геном домаћина ћелија није константна, а вирусни геном код различитих пацијената може се интегрирати у различите дијелове ДНК туморских ћелија.

Кс-антиген ХБВ се сматра трансацтиватором који повећава брзину транскрипције онкогена.

Пре-С протеин ХБВ капут се може акумулирати у токсичним количинама довољним за развој тумора. Повећана формација пре-С-протеина ХБВ код трансгених мишева доводи до јаког запаљења јетре и регенерације, праћене развојем тумора. Поремећена регулација експресије протеина мембране ХБВ може бити резултат интеграције у ДНК ћелије домаћина.

Интеграција ХБВ ДНК доводи до транслокације продукције тумор супресор гена на хромозому 17. Така, тумор супресор гена, попут п53 онкогена на хромозому 17, могу да играју важну улогу у ХБВ-зависни гепатокантцерогенезе. И трансформишући фактор раста (ТГФ-а) снажно изражена у 80% болесника са хепатоцелуларног карцинома. Можда игра улогу кофактора. Хистохемијске студије су показале да ТГФ-а локализован у истим хепатоцитима, а да ХБсАг, али не у ћелијама тумора.

Највећа вриједност као прецанцерозно стање је хронични хепатитис Б са исходом у цирози. ХБВ доводи до развоја рака кроз интеграцију, трансактивацију, мутације гена за супресију тумора и повећање нивоа ТГФ-а.

Код носача ХБсАг инфицираних са ХДВ, хепатоцелуларни карцином је мање познат, вероватно због инхибиторног ефекта на ХДВ.

Комуникација са вирусом хепатитиса Ц

Постоји јасна корелација између инциденције ХЦВ инфекције и преваленције хепатоцелуларног карцинома. У Јапану, код већине пацијената са хепатоцелуларним карциномом, у серуму се откривају анти-ХЦВ антитела и око половине случајева садрже информације о трансфузијама крви у анамнези. Јасна корелација између учесталости хепатоцелуларног карцинома и ХЦВ-а такође је примећена у Италији, Шпанији, Јужној Африци и Сједињеним Државама. Значај ХЦВ у развоју хепатоцелуларног карцинома је мали у регионима који су ендемични за ХБВ инфекцију, на пример у Хонг Конгу. На резултате епидемиолошких студија утицало је увођење прецизније методе дијагнозе ХЦВ инфекције у пракси од оних из прве генерације. Дакле, учесталост ХЦВ инфекције у хепатоцелуларном карцином у Јужној Африци није била 46,1%, већ 19,5%. У Сједињеним Државама, 43% пацијената са хепатоцелуларним карциномом (ХБсАг-негативно) дијагностикује се анти-ХЦВ користећи тест системе друге генерације или ХЦВ-РНА у серуму и јетри. Изгледа да ХЦВ има важнију етиолошку улогу у развоју хепатоцелуларног карцинома од ХБВ-а. Инциденца хепатоцелуларног карцинома код пацијената са анти-ХЦВ је 4 пута већа од броја ХБсАг носача. Развој хепатоцелуларног карцинома код ХЦВ инфекције не зависи од генотипа вируса.

Мала инциденца хепатоцелуларног карцинома због ХЦВ у Сједињеним Државама у поређењу са Јапаном повезана је са узрастом пацијената. Хепатоцелуларни карцином се развија само 10-29 година након инфекције. У Јапану, ХЦВ инфекција је вероватно наступила углавном у раном детињству када се убризгава помоћу нестерних шприцева. Американци су били заражени углавном у одраслом добу (зависност од дроге, трансфузија крви), а хепатоцелуларни карцином није имао времена за развој током свог живота.

За разлику од ХБВ, ХЦВ је вирус који садржи РНК, нема ензим реверзне транскриптазе и није у могућности да се интегрише у геном домаћина ћелија. Развој хепатоцелуларног карцинома је нејасан; очигледно, то се јавља на позадини циротичне трансформације јетре. Међутим, у тумору и околном хепатичком ткиву ових пацијената, ХЦВ геном се може детектовати.

Можда интеракција ХБВ и ХЦВ у развоју хепатоцелуларног карцинома као и пацијената са ХЦВ и ХБВ коинфекцијом (ХБсАг позитивни) хепатоцелуларни карцином развија чешће него код болесника са присуство само анти-ХЦВ.

ХЦВ носачи као носиоци ХБВ, треба редовно тестирати на ХЦЦ ултразвучним (САД) и одређивање нивоа алфа-фетопротеин (алфа-ФП) у крвном серуму.

Веза са употребом алкохола

У Северној Европи и Северној Америци, ризик од развоја примарног хепатоцелуларног карцинома је четири пута већи код пацијената са алкохолизмом, посебно старијим особама. Увек показују знаке цирозе, а сам алкохол није хепатични канцероген.

Алкохол може бити ко-карциноген ХБВ. Код болесника са алкохолном цирозом компликује и хепатоцелуларног карцинома, често идентификују маркере хепатитиса Б стимулисано алкохола ензима индукције може повећати конверзију кокантсерогенов у канцерогена. Алкохол такође може стимулисати карциногенезу због инхибиције имунитета. Алкохол успорава алкилацију ДНК, посредованог канцерогенима.

Код хепатоцелуларног карцинома, пацијенти са алкохолном цирозом понекад имају уграђену ДНК дегенериране хепатоците ХБВ-ДНК. Међутим, хепатоцелуларни карцином може се развити код људи са алкохолизмом и без присуства ХБВ инфекције (садашњег или претходног).

Микотоксини

Највећа вредност микотоксина је афлатоксин, произведен плесним гљивама Аспергиллус флавис. Он даје изражен канцерогени ефекат код шарене пастрмке, мишева, замораца и мајмуна. Постоје разлике у сензитивности у односу на карциногени ефекат афлатоксина. Афлатоксин и друге токсичне супстанце које се налазе у калупима могу лако ући у храну, нарочито кикирики (кикирики) и житарице, нарочито када се чувају у тропским условима.

У различитим деловима Африке забележена је позитивна корелација између садржаја хране у афлатоксину и учесталости хепатоцелуларног карцинома. Афлатоксин може дјеловати као ко-карциноген код виралног хепатитиса Б.

Студије у Мозамбику, Јужној Африци и Кини идентификовале су мутације у гену супресора тумора п53, који је повезан са повећаним садржајем афлатоксина у храни. У Великој Британији, где је вјероватноћа да афлатоксин улази у храну низак, ове мутације су ријетке код пацијената са малигним туморима јетре.

Раса и пол

Докази о улози генетске предиспозиције на развој хепатоцелуларног карцинома тамо.

На глобалном нивоу, хепатоцелуларни карцином је 3 пута чешћи код мушкараца него код жена. Ово се делимично може објаснити вишом фреквенцијом ХБВ кочија код мушкараца. Могуће је повећати експресију рецептора андрогена и потиснути рецепторе естрогена на туморске ћелије. Биолошки значај овог феномена је непознат.

Улога других фактора

Хепатоцелуларни карцином ретко компликује ток аутоимунског хроничног хепатитиса и цирозе јетре.

Потрошња афлатоксина и учесталост хепатоцелуларног карцинома

Земља	Терен	Потрошња афлатоксина, нг / кг дневно	Учесталост ХЦЦ на 100 хиљада људи годишње
Кенија	Хигхландс	3.5	1.2
Тајланд	Сонкла	5.0	2.0
Свазиленд	Степпе (високо изнад нивоа мора)	5.1	2.2
Кенија	Планине средње висине	5.9	2.5
Свазиленд	Степпе (просечна надморска висина)	8.9	3.8
Кенија	Ниске планине	10.0	4.0
Свазиленд	Упланд Лебомбо	15.4	4.3
Тајланд	Ратбури	45.6	6.0
Свазиленд	Степпе (ниско надморске висине)	43.1	9.2
Мозамбик	Инхамбане Цити	222.4	13.0

Са Вилсоновом болестом и примарном ћелијском цирозом, хепатоцелуларни карцином је такође врло реткост.

Хепатоцелуларни карцином је чести узрок смрти код пацијената са хемохроматозом. Често се јавља са недостатком алфа ₁ -антитрипсина, гликогенозе типа И и кашне порфирије.

Хепатоцелуларни карцином може бити компликација масивне имуносупресивне терапије код пацијената са трансплантираним бубрегом.

Клонорхоз може бити компликована хепатоцелуларним карциномом и холангиоцелуларним карциномом.

Однос између шистосомазе и карцинома јетре није утврђен.

У Африци и Јапану, хепатоцелуларни карцином је комбинован са мембранском опструкцијом инфериорне вене каве.