Адреностимуланси и адренергички агонисти

Сви адреностимулатори имају структурну сличност са природним адреналином. Неки од њих може имати изражену позитиван инотропиц својства (кардиотоничних), друга - или претежно вазоконстриктор вазоконстриктор ефекти (пхенилепхрине, норепинефрина, метоксамин и ефедрин) и комбиновани зване васопрессорс.

[1]

Адреностимулатори и адреномиметици: место у терапији

У пракси анестезиологије и интензивне неге, доминантан метод кардиотонске и вазопресорне инсерције је ИВ. Штавише, адреномиметици се могу примењивати болус и примењена инфузија. У клиничкој анестезиологији адреномиметици са претежно позитивним инотропним и хронотропним ефектима користе се углавном у следећим синдромима:

• низак СВ синдром изазван леве или десне коморе (ЛВ или РВ) (епинефрин, допамин, добутамин, изопротеренол);
• хипотензивни синдром (фенилефрин, норепинефрин, метоксамин);
• брадикардија, са поремећајем проводности (изопротеренол, епинефрин, добутамин);
• бронхоспастични синдром (епинефрин, ефедрин, изопротеренол);
• анафилактоидна реакција праћена хемодинамским поремећајима (епинефрин);
• Услови праћени смањењем диурезе (допамин, допексамин, фенол допа).

Клиничке ситуације у којима се примењују вазопресори су следеће:

• смањен ОПС узрокован предозирањем вазодилататора или ендотоксемијом (ендотоксични шок);
• употреба инхибитора фосфодиестеразе ради одржавања неопходног перфузионог притиска;
• лечење срчане инсуфицијенције срца на позадини артеријске хипотензије;
• анафилактички шок;
• интракардијални шант са десне на лево;
• хитна корекција хемодинамике против хиповолемије;
• одржавање неопходног перфузионог притиска у лечењу болесника са дисфункцијом миокарда, који је рефракторан за инотропну и волуметријску терапију.

Постоји много протокола који регулишу употребу кардиотонских или вазопресора у одређеној клиничкој ситуацији.

Наведени су најчешћи индикатори за коришћење лекова ове класе, али треба нагласити да сваки лек такође има своје индивидуалне индикације. Дакле, епинефрин је лек који се може одабрати у случају акутног срчане акције - лекови у овом случају, поред интравенске инфузије, примјењују се интракардиакално. Индиспенсабле епинепхрине ин анафилактички шок, алергијски ларинкса едем, акутни напад астме, алергијске реакције, при коришћењу лекова у развоју. Али и даље главни показатељ његове употребе је акутна срчана инсуфицијенција. Адреномиметици у једном степену или другом деловању на свим адренергичним рецепторима. Епинефрин се често користи након кардиохируршких операција са ИР да би се исправила дисфункција миокарда узрокована реперфузијом и пост-исхемичким синдромом. Препоручљиво је користити адреномиметике у случајевима малих ЦБ синдрома на позадини ниског ОПС-а. Епинефрин је лек за изборе у лечењу озбиљног недостатка ЛВ. Треба нагласити да је у овим случајевима неопходно користити дозе, понекад неколико пута преко 100 нг / кг / мин. У таквој клиничкој ситуацији, како би се смањио прекомерни вазопресорски ефекат епинефрина, треба га комбиновати са вазодилататорима (нпр. Са нитроглицерином 25-100 нг / кг / мин). Код дозе од 10-40 нг / кг / мин, епинефрин даје исти хемодинамски ефекат као допамин у дози од 2,5-5 μг / кг / мин, али узрокује мању тахикардију. Да бисте спречили аритмија, тахикардија и миокардне исхемије - еффецтс развити у високим дозама, епинефрин могу се комбиновати са бета-блокатора (нпр есмолол у дози од 20-50 мг).

Допамин је лек који се може одабрати када је потребна комбинација инотропне и вазоконстрикторне активности. Један од значајних негативних нежељених ефеката допамина приликом употребе великих доза лекова је тахикардија, тахиаритмија и повећана потражња кисеоника миокарда. Врло често допамин се користи у комбинацији са вазодилататорима (натријум нитропрусид или нитроглицерин), посебно када се користе лекови у великим дозама. Допамин је лек који је у комбинацији са ЛВ дефицијенцијом и смањеном диурезом.

Добутамин се користи као монотерапија или у комбинацији са нитроглицерином за плућну хипертензију, јер у дози до 5 μг / кг / мин добутамин смањује васкуларни отпор плућа. Ова особина добутамина се користи за смањивање накнадног оптерећења простате у лечењу десног прекида.

Исопротеренол је лек који има избор у лечењу миокардне дисфункције са брадикардијом и високим васкуларним отпором. Поред тога, овај лек треба користити у лечењу синдрома ниског ЦБ-а код пацијената са опструктивном плућном болешћу, посебно код пацијената са бронхијалном астмом. Негативан квалитет изопротеренола је његова способност да смањи коронарни проток крви, тако да се употреба лекова треба ограничити код пацијената са ИХД. Исопротеренол се користи за плућну хипертензију, јер је то један од ретких средстава која узрокују вазодилатацију малих крвних судова. У истом контексту, он се широко користи у лечењу инсуфицијенције РВ због плућне хипертензије. Изопротеренол повећава аутоматизам и спровођење срчаног мишића, па се користи у брадиаритмија, синуса, АВ блока. Има позитиван хронотропни и батхмотропиц изопротеренола у комбинацији са могућношћу проширивања крвних судова плућне циркулације је то направила избор лекова за враћање ритам и створити најповољније услове за функционисање панкреаса после трансплантације срца.

Допексамин, у поређењу са допамином и добутамином, има мање изражена инотропна својства. Насупрот томе, диуретичка својства допек-мин су израженија, па се често користи за стимулисање диурезе у септичком шоку. Поред тога, у овој ситуацији, допексамин се користи и за смањење ендотоксемије.

Фенилеприн је најчешће коришћени вазопресор. Нанесите га у случају колапса и хипотензије, што је повезано са смањењем васкуларног тона. Осим тога, у комбинацији са кардиотоником, користи се у лечењу ниско-ЦБ синдрома да би се обезбедио неопходни перфузиони притисак. За исту сврху користи се у случајевима анафилактичног шока у комбинацији са епинефринима и оптерећењем у опсегу. Карактерише брз почетак деловања (1-2 мин), трајање дејства после болуса - 5 мин, терапија обично почињу са дозом од 50-100 микрограма, а затим пребачен у инфузије лека у дози од 0.1-0.5 мг / кг / мин . Са анафилактичким и септичким шоком, дозе фенилфрина за корекцију васкуларне инсуфицијенције могу досећи 1,5-3 μг / кг / мин.

Норепинефрин ин адиционе ситуацијама које укључују стварни хипотензију, примењује код пацијената са инфарктом дисфункција која је отпорни на инотропног терапију и запремине, да се одржи жељени перфузије притиска. Норепинефрин се широко користи за одржавање крвног притиска када се користе инхибитори фосфодиестеразе да би исправили дисфункцију миокарда због пражњења ПЗ. Поред тога, адреномиметици се користе у анафилактоидним реакцијама, када се оштро смањује отпор система. Од свих васопрессорс норепинефрина почиње да делује брже - ефекат уочен након 30 секунди, трајање дејства након болус - 2 мин, терапија обично почиње са ПМ инфузијом у дози од 0.05-0.15 мг / кг / мин.

Епхедрин се може користити у клиничким ситуацијама, када се смањује системски отпор код пацијената са опструктивним болестима плућа, пошто стимулише бета2 рецепторе, ефедрин изазива бронходилацију. Поред тога, у анестетичкој пракси, ефедрин се користи за повећање крвног притиска, нарочито са спиналном анестезијом. Широка употреба ефедрина пронађена код мијастеније гравис, нарколепсије, тровања лековима и таблета за спавање. Ефекат лекова се примећује после 1 минута и траје након ињекције болуса од 5 до 10 минута. Терапија обично почиње са дози од 2,5-5 мг.

Метоксамин се користи у ситуацијама када је неопходно брзо елиминисати хипотензију, јер је то изузетно моћан вазоконстриктор. Одликује га брзи почетак деловања (од 1 до 2 минута), трајање дејства након примене болуса 5-8 минута, терапија обично почиње са дози од 0,2-0,5 мг.

Хиперстимулација алфа рецептора у крвним судовима може довести до тешке хипертензије, против које се може развити хеморагични мождани удар. Посебно опасна комбинација тахикардије и хипотензије која може изазвати пацијената са коронарне артерије ангину болести, и код пацијената са смањеном функционалне резерви миокарда кратког даха и плућног едема.

Узбудљиви алфа рецептори, адреномиметици повећавају интраокуларни притисак, тако да се не могу користити за глауком.

Употреба високих доза лијекова са алфатским стимулацијом дуго времена, као и мале дозе ових лијекова код пацијената са периферним васкуларним обољењем, могу изазвати поремећај вазоконстрикције и поремећаја периферне циркулације. Прва манифестација прекомерне вазоконстрикције може бити пилоерекција (гоосебумп).

Када се користе адреномиметици, стимулација бета2 рецептора инхибира ослобађање инсулина из ћелија панкреаса, што може довести до хипергликемије. Стимулација алфа рецептора може бити праћена повећањем тона сфинктера бешике и одлагањем урина.

Екстраваскуларна примена адреномиметика може довести до некрозе и лупања коже.

[2], [3]

Механизам деловања и фармаколошки ефекти

Основу механизма дејства већине фармаколошких ефеката ове групе лекова је, као што име сугерише, разне стимулације адренергичких рецептора. Позитиван инотропиц ефекат лека услед дејства бета-адренергичких рецептора срца, вазоконстрикција је резултат стимулације алфа 1-адренергични васкуларног и вазодилатацију је проузрокована активацијом обе алфа2- и бета2-адренергички рецепторе. Неки адреностимулиаторов ова група (допамин и допексамин) поред стимулише адренергички и допаминских рецептора, што доводи до веће вазодилатације и малим повећањем срчаног контрактилности. Нови фенол допамина дрога је селективни стимулатор ДА1 рецептора. Има снажан селективни ефекат на посуде бубрега, што доводи до повећања ПЦ-а. Фенолопа има врло слаб позитиван инотропни ефекат у комбинацији са вазодилатацијом.

Адреномиметици имају изражен утицај на глатке мишиће унутрашњих органа. Стимулисање бета2-адренергичких рецепторе бронхије су опустите глатких мишића бронхија и елиминисати бронхоспазам. Тон и покретљивост гастроинтестиналног тракта, материца испод агониста утицајем смањене (због побуду алфа- и бета-адреноцептора) су затегнут сфинктера (стимулација алфа-адренергични). Агонисти имају благотворно дејство на НРМ, поготово против мишићног замора, који је повезан са повећањем отпуштање из пресинаптичким терминала уметности, као и директног ефекта агониста на мишића.

Прилично значајан ефекат врши адреномиметика на метаболизам. Адреномиметици стимулишу гликогенолизу (појављује се хипергликемија, садржај млечне киселине и калијумова јона повећава се у крви) и липолиза (повећање садржаја крвних плазме у слободним масним киселинама). Гликогенолитички ефекат адреномиметика је очигледно повезан са стимулативним ефектом на рецепторе бета2 мишићних ћелија, јетре и активацију мембранског ензима аденилат циклазе. Ова друга доводи до акумулације цАМП-а, која катализује транзицију гликогена у глукозу-1-фосфат. Ова особина адреномиметика, нарочито епинефрина, се користи у лечењу хипогликемије или са превеликим дозирањем инсулина.

Када се изложе агониста за ЦНС побуде преовлађују ефекти - може доћи до анксиозности, тремор, стимулација повраћања центар, итд Уопштено, агонисти стимулишу метаболизам, повећава потрошњу кисеоника ..

Озбиљност ефеката адреностимуланата одређују следећи фактори:

• концентрација лекова у плазми;
• осјетљивост рецептора и његова способност везивања агониста;
• услови за транспорт калцијумових јона у ћелију.

Посебно је важан афинитет једног или другог лека за одређени тип рецептора. Последње, на крају, због дејства дроге.

Озбиљност и природа ефеката многих адреностимуланата у великој мери зависе од коришћене дозе, осетљивост адренергичних рецептора на различите лекове није иста.

На примјер, у малим дозама (30-60 нг / кг / мин) епинефрин делује углавном на бета рецепторе, у великим дозама (90 нг / кг / мин и више) превладава алфа стимулација. У дози од 10-40 нг / кг / мин, епинефрин пружа исти хемодинамски ефекат као допамин у дози од 2,5-5 μг / кг / мин, узрокујући мању тахикардију. У високим дозама (60-240 нг / кг / мин) агонисти могу изазвати аритмију, тахикардију, повећану миокарда потребе за кисеоником, а као последица исхемије миокарда.

Допамин, као и епинефрин, је кардиотоник. Треба напоменути да сила делује на алфа рецептора допамин епинефрин даје приближно 2-пута, али снагу њихових инотропиц деловања сличним ефектима. При ниским дозама (2,5 уг / кг / мин) допамина повољно стимулише допаминергијских рецепторе и у дози од 5 мцг / кг / мин активира бета1 и алфа рецепторе превладавају а њене позитивне инотропних ефекте. У дозама од 7,5 μг / кг / мин и више, превладава алфа стимулација, праћена вазоконстрикцијом. У високим дозама (преко 10-5 г / кг / мин) допамина изазива прилично изражену тахикардију, што ограничава његову употребу, нарочито код пацијената са ЦХД. Утврђено је да допамин је израженији тахикардија односу епинефрина у дозама које доводе до истог инотропног ефекта.

Добутамин, за разлику од епинефрина идопамина, односи се на инодиторе. У дози до 5 μг / кг / мин, има углавном инотропни и вазодилатацијски ефекат, стимулирајући бета1 и бета2-адренергичне рецепторе и практично не утичући на а-адренергичне рецепторе. У дози од више од 5-7 мцг / кг / мин, лек почиње да делује на рецепторе и, због тога, повећава накнадни оптерећење. Због инотропног ефекта, добутамин није инфериоран са епинефринима и превазилази допамин. Главна предност добутамина у односу на допамин и епинефрин је да добутамин смањује потрошњу кисеоника у миокардију и повећава испоруку кисеоника у миокардију. Ово је нарочито важно када се користи код пацијената са ИХД.

Због снаге позитивне инотропске акције, изопротеренол треба ставити на прво место. Да би се постигао само инотропни ефекат, изопротеренол се користи у дози од 25-50 нг / кг / мин. У великим дозама, лек има моћан позитиван хронотропни ефекат и, захваљујући том ефекту, додатно повећава продуктивност срца.

Допексамин, синтетички катехоламин, је структурно сличан допамину и добутамину. Његова структурна сличност са именованим лековима огледа се у његовим фармаколошким својствима - то је као комбинација ефеката допамина и добутамина. У поређењу са допамином и добутамином, допексамин има мање изражене инотропне особине. Оптималне дозе допексамина, на којима се клинички ефекти максимално изражавају, крећу се од 1 до 4 μг / кг / мин.

Адреномиметици, чији спектар деловања има бета-стимулативни ефекат, могу скратити атриовентрикуларну (АБ) проводљивост и тиме допринети развоју тахиаритмија. Адреномиметици са доминантним ефектом на алфа-адренергичне рецепторе могу повећати васкуларни тон и могу се користити као вазопресори.

Фармакокинетика

Биолошка доступност адреномиметика у великој мјери зависи од начина примјене. Након ингестије, лекови нису ефикасни, јер нису ефикасни. Они су брзо изложени коњугацији и оксидацији у гастроинтестинални слузници. Са н / к и / м применом лекова апсорбује се потпуније, али степен њихове апсорпције је одређен присуством или одсуством вазоконстриктивног ефекта, који одлаже овај процес. Уласком у системски ток крви, адреномиметици се слабо (10-25%) везују за а1-киселим гликопротеином крвне плазме. У терапеутским дозама, адреномиметици практично не продиру у БББ и немају централне ефекте.

У системској циркулацији, већина агонисти се метаболишу специфичним МАО ензима и катехолортометилтрансферази (ЦОМТ) које су у различитим количинама у јетри, бубрезима, плућа и крвне плазме. Изузетак је изопротеренол, који није супстрат за МАО. Неки лекови су коњуговани на сумпорне и глукуронске киселине (допамин, допексамин, добутамин). Висока активност ЦОМТ и МАО у односу на адреномиметике одређује кратко трајање деловања лекова ове групе на било који начин примене. Метаболити адреномиметика немају фармаколошку активност осим метаболита епинефрина. Његови метаболити имају бета-адренолитичку активност, која, можда, објашњава брзи развој тахифилаксе на епинефрин. Други механизам тахифилаксије, успостављен релативно недавно, је блокирање деловања лекова са протеинским бета-исстином. Овај процес се покреће везивањем адреномиметика на одговарајуће рецепторе. Адреномиметици се појављују само у малим количинама у урину у непромењеном облику.

Толеранција и нежељени ефекти

Спектар нежељених ефеката адреномиметика је због њихове прекомерне стимулације одговарајућих адренергичних рецептора.

Адреномиметици се не би требали прописивати са тешком артеријском хипертензијом (на пример, са феохромоцитомом), тешком атеросклерозом, тахиаритмијом, тиротоксикозом. Адреномиметици са претежно вазоконстрикционим дејством не треба користити када:

• ЛВ недостатак у позадини високих системских васкуларних отпорности;
• Недостатак простате на позадини повећаног плућног отпора;
• хиперперфузија бубрега.

Када се лечи са МАО инхибиторима, доза адреномиметика треба умањити у неколико наврата или се уопште не користити. Није препоручљиво комбиновати ове лекове са неким заједничким анестетиком (халотан, циклопропан). Адреномиметике не можете користити као почетну терапију за хиповолемични шок. Ако се користи, онда само у малим дозама на позадини интензивне волемичне терапије. Један од контраиндикација је присуство било каквих препрека пуњења вентрикуларне или пражњења: тампонаде срца, констриктивни перикардитис, хипертрофична опструктивна кардиомиопатија, аортне стенозе.

Интеракција

Халогенирани инхалацијски анестетици повећавају осетљивост миокарда на катехоламине, што може довести до смртоносних срчаних аритмија.

Трициклични антидепресиви повећавају хипертензивни ефекат добутамина, епинефрина, норепинефрина, смањују хипертензивни ефекат допамина и ефедрина; ефекат фенилефрина се може интензивирати и ослабити.

МАО инхибитори помножавају деловање допамина, епинефрина, норепинефрина и ефедрина, тако да их треба истовремено избегавати.

Коришћење адреномиметика у акушерству у односу на позадину употребе окситацина може изазвати озбиљну хипертензију.

Бретхил и гуанетхидине потенцирају дејство добутамина, епинефрина, норепинефрина и могу изазвати развој срчаних аритмија или хипертензије.

Опасно је комбиновати адреномиметике (нарочито епинефрин) са СГ због повећаног ризика од тровања.

Неадекватно је користити адреномиметике са хипогликемичним агенсима, јер је ефекат последњег ослабљен.