Амилоидоза и оштећење бубрега: узроци и патогенеза

Основа депозита ткива амилоида је амилоидна фибрила - специјалне протеинске структуре пречника 5-10 нм и дужине до 800 нм, које се састоје од 2 или више паралелних филамента. Протеинске подјединице амилоидних фибрила карактеришу посебна просторна оријентација молекула - цросс-П-фолд конформација. Он одређује инхерентне амилоидне тинкторалне и оптичке особине. Најспецифичнији од њих је особина двоструке рефракције зрака са микроскопијом обојених конто црвених препарата у поларизованом светлу, дајући јабуно-зелени сјај. Идентификација ове особине је основа за дијагнозу амилоидозе.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Патогенеза амилоидозе

Упркос разлици у врстама амилоидних формирања протеина механизама амилоидози су слични. Главни услов за развој болести - присуство специфичних, често велике количине амилоидогеног прекурсора. Појава или амплификација амилоидогени може бити последица молекуларног хетерогености прекурсора протеина (варијанта транстиретином, супституције лаког ланца амино киселина, различитих изотипова САА протеина) и као резултат, циркулација протеина варијанте са унапређеном општим хидрофобности молекула и разбијеног однос површинских молекуларних оптужби, што доводи до нестабилност молекула протеина и промовише свој агрегацију у амилоидних фибрила. Ови механизми су нарочито јасно пратити на пример протеина, чија је функција лежи промене треба физиолошку конформације. Тако, скоро сви аполипопротеини, секундарни структура формира у процесу транслокације холестерола кроз зид крвног суда да учествује у патогенези разних облика амилоидозе.

На последњој фази амилоидогенезе, амилоидни протеин ступа у интеракцију са протеином крвног плазме и ткивима гликозаминогликана. Депоји амилоида укључују серум амилоидну П-компоненту, хепаран сулфате и дерматан сулфате интерстицијалног гликокалакса. Даље структурне карактеристике имају вредности и физичко-хемијска својства екстрацелуларног матрикса, који се монтира амилоидне фибриле (нпр низак пХ може допринети до реналне интерстицијума агрегације негативно наелектрисане протеина). У пракси, познати експериментални амилоидоза способност амилоидне масе суспензија добијена од животињска ткива утиче амилоида када се ординира да изазову своје здравих животиња (амилоидускориаиусцхаиа једињење). Способност амилоида у преносу је такође познат у клиничкој пракси - код пацијената са Аттр-амилоидоза: упркос престанка циркулације абнормалног транстиретином након трансплантације здраве јетре, настављајући раст масе амилоидних депозита у срцу услед заузимања нормалног, немодификовани транстиретином. Посебан облик инфективне амилоидозе је оштећење мозга код прионских болести. Многи облици амилоидози је заједничко јесте да се јављају код старијих и старости (АЛ АТТР, АИАПП, ААпоАл, АФиб, Алис, ААНФ, Абета); Ово указује на присуство аге-структуре еволуције механизама бројних протеина у узлазној амилоидогеном и амилоидозе се може сматрати као један од модела старења.

Карактеристике главних типова амилоидозе

Са П-конфигурацијом фибрила, стабилност амилоида се односи на протеолитичке ензиме интерцелуларне матрице, што узрокује значајну акумулацију са прогресивним уништавањем погођеног органа и губитком његове функције. Упркос хетерогености амилоидних влакана (гликопротеина), међу амилоидогених фактори водећу улогу повучене Конформациона лабилност амилоид прекурсор протеина специфичне за сваку врсту амилоидоза, у којима садржај фибрила достиже 80%.

Између осталог протеина амилоида, тзв. Амилоидна П-компонента, дериват протеина акутне фазе, синтетизованог јетром, структурно сличан Ц-реактивном протеину, од посебног је значаја. Способност инхибирања ћелијског адхезије објашњава укључивање амилоидног П протеина у ограничавање запаљеног одговора и блокирање аутоимуности. У амилоидном саставу, П-компонента штити фибриле од ензимског уништавања помоћу амилоидно-макрофагних макрофага. У зависности од главног протеина, који је део амилоидних фибрила, разликују се неколико врста амилоидозе.

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

АА-амилоидоз

Ова група укључује реактивну (секундарну) амилоидозу; најчешће изазива - реуматоидни артритис (30-50%), хронична Супуративни деструктивну болести (остеомијелитис, Бронцхиецтасис), инфламаторне болести црева (улцерозни колитис, Кронова болест), туберкулоза, тумора (обично лимфома и карцином бубрежних ћелија). К АА амилоидоза укључују ат криопиринопатииах амилоидоза (нпр, Муцкле-Веллс синдром - фамилијарна периодични грознице уз уртикарија и глувоћа) периодично болести.

Периодични болести (фамилијарна медитеранска грозница) - болест са аутозомно рецесивни облик наслеђивања по основу становника Медитерана: Јевреја, Јермена, барем Арапи, Турци и народ Грчке, Италије, на обали Северне Африке. Карактерише периодичних напада асептично серозити (перитонитис, плеуритис, синовитис), манифестују болом у абдомену, грудима, зглобова комбинацији са грозницом у 20-40% случајева доводи до развоја амилоидоза. Претпоставка наследног карактера периодичног болести на основу етничке природе лезије, а породичне болести и појаве болести у детињству. Генетски концепт болести потврђен је 1997. Године, када је на кратком краку хромозома идентификован МЕФВ ген (Медитеранска грозница). Генотип МЕФВ, изражен углавном неутрофилима, кодира синтезу протеина пирина (маренострино). Према модерним идејама, пирин је главни регулатор упалног одговора неутрофила. Постоји више од 20 мутација пириног гена повезаних са развојем периодичне болести. Ове мутације доводе до дефектан синтези протеина и на крају, до повреде упале цонтрол неутрофила, очување трајног про-инфламаторни потенцијал.

Цоммуницатион наследне хроничне инфламаторне болести и компликује његово АА амилоидозу довела до хипотезе о генетском предиспозицијом за амилоидоза у периодичном болести. Концепт наследног карактера овог амилоидоза болести постоји већ дуже време, упркос чињеници да је разликовало сестру са средњом амилидозом Ултраструктура амилоида (А. Протеина), који омогућава да се приписују амилоидозу у периодичном болести у реактивни, развија као последица повратног асептичне упале. Само откриће гена на хромозому 11, САА и идентификација њене мутације дозвољено да оповргне претпоставку заједничког генетске природе периодичног болести и амилоидозу, и препознају секундарни карактер другог.

АА-амилоид се формира од прекурсора протеина серумског протеина САА - акутне фазе протеина, који се обично синтетишу од хепатоцита, неутрофила и фибробласта у количинама у траговима. Његова концентрација значајно расте под утицајем интерлеукина-1 и -6, ТНФ-а као одговор на упале, раст тумора. Повећање садржаја САА у крви игра главну улогу у патогенези АА-амилоидозе.

Међутим, само велика концентрација ССП није довољна за развој амилоидозе - такође је неопходно да је прекурсорски протеин амилоидогеност. Људски генотип кодира 4 САА протеина, од којих само САА1 и САА2 припадају протеини акутне фазе. Развој амилоидозе код људи повезан је са депозицијом САА1; Постоји 5 изотипова САА1, од којих се 1а / а и 18 изотипова приписују највећој амилоидогености. Коначни корак амилоидогенезом - филамент формирање амилоидног прекурсора протеина остварен у непотпуном одвајање помоћу протеазе повезаним са површинском мембраном моноцита-макрофага. Накнадна агрегација АА протеина у амилоидне фибриле се такође јавља на површини макрофага са активационим ефектом мембранских ензима. Стабилизација амилоидних фибрила и оштро смањење растворљивости овог макромолекуларног комплекса углавном су последица додавања П компоненте и интеракције са полисахаридним интерститиумом.

Са АА-амилоидозом, амилоид се налази у различитим органима: бубрези, јетра, слезина, надбубрежне жлезде, гастроинтестинални тракт. Међутим, клиничка слика и прогноза су одређени оштећењем бубрега.

[13], [14], [15], [16],

АЛ-амилоидоза

Ал-амилоидоза су примарна (идиопатска) амилоидоза, и амилоидозе повезан са мултипли мијелом у коме се развија у 7-10% пацијената. Према савременим концептима, примарна АЛ-амилоидоза и мијелома (оба повезана са амилоидозом, и нису комбиновани са њом) се разматра у оквиру једног Б-лимфоцитни дијакризом - пролиферација ненормалних клонова плазма ћелије или Б ћелија у коштаној сржи са вишком производњу моноклонских имуноглобулина , који има амилоидогеност. Прекурсор протеина са амилоидоза АЛ-моноклонално размотрити лаког ланца имуноглобулина, која потиче од имена скраћеницом Л, при чему када је примарни лаки ланац амилоидоза АА-тип су 3 пута више него типу, за разлику од мултиплог мијелома, карактерише доминација лаких ланаца к-типа. АЛ-амилоид формирање је од изузетног значаја повреда протеолиза лаких ланаца за формирање полипептидне фрагменте способне агрегације.

АЛ-амилоидоза је генерализовани процес са примарном лезијом срца, бубрега, гастроинтестиналног тракта, нервног система и коже.

[17], [18], [19], [20], [21],

АТТР-амилоидоза

У АТТР-амилоидозу спадају породична амилоидна полинеуропатија, наследјена аутозомалним доминантним типом и системска сенилна амилоидоза. Протеински прекурсор у овом облику амилоидозе је транстиретин - компонента молекула преалбумина, синтетисана јетром и врши функције транспортног протеина тироксина.

Утврђено је да је наследна АТТР-амилоидоза је резултат мутација у гену који енкодира транстиретином, што доводи до промена амино киселине у ТТР молекулу. Постоји неколико типова наследне амилоидне неуропатије: португалски, шведски, јапански и неколико других. У најчешћи варијанте фамилије (Португуесе) у 30. Позицији са Н-краја молекула транстиретином метионина супституисан валина, што повећава протеин прекурсор и амилоидогени олакшава њену полимеризацију у амилоидних фибрила. Познато је неколико варијанти транстиретина, што објашњава разноврсност клиничких облика наследне неуропатије.

Клинички, ова болест карактерише прогресивна периферна и вегетативна неуропатија, која се комбинује са оштећивањем срца, бубрезима и другим органима различитог степена.

Системска сенилна амилоидоза се развија након 70 година као резултат конформацијских промена старости у нормалном транстиретину, очигледно, повећавајући његову амилоидогеност. Циљани органи сенилне амилоидозе су срце, судови мозга и аорте.

[22], [23], [24]

Остали облици амилоидозе

Фамилија облици амилоидоза укључују ређе Агел, АФиб, Алис, на којој поседују мутирани облици амилоидогеног гелсолина респективно, фибриногена, лисозим.

Са ови облици амилоидоза примећено доминантну бубрега укључивање, али гелсолинового амилоидозу карактерише комбинацији са месх нефропатија дистрофију рожњаче и периферну неуропатију (првенствено утиче кранијалне нерве).

Тренутно је познато више од 20 амилоидогених протеина проједника и, сходно томе, клиничких облика амилоидозе. Тако је АП-амилоид морфолошка основа Алцхајмерове болести, АИАПП-амилоид-типа 2 дијабетеса, али за ове облике амилоидозе, оштећење бубрега обично нема значајан клинички значај.

АП ₂ М-амилоидоза (повезана са хроничном хемодијализом) од велике је важности у нефролошкој пракси. Прекурсор протеин у овом облику амилоидоза, бета ₂ микроглобулина, нормално присутан у крви, урина, кичмена и синовијалним течности. Са нормалном функцијом бубрега, његова концентрација у крви је 1-2 мг / л. Овај протеин се филтрира у гломерулусу бубрега и се метаболише после реабсорпције у проксималним тубулама. Код пацијената са хроничном бубрежном инсуфицијенцијом концентрација бета ₂ микроглобулина у крв расте, у корелацији са садржајем креатинина, али су максималне вриједности (у 20-70 пута већа од нормалне), достиже неколико година редовног хемодијализе. Пошто бета _2- микроглобулин није уклоњен током поступка, постоје предуслови за развој амилоидозе после 7 година лечења или више. Код пацијената старијих од 60 година, дијализирана амилоидоза се брже развија. Осим високе концентрације прекурсор протеина у патогенези дијализиране амилоидозе, други фактори играју значајну улогу. Амилоидогених бета ₂ микроглобулин повећава са непотпуном протеолизе повезан са деловањем цитокина (интерлеукин-1 и -6, ТНФ-а), чији производи стимулишу моноцити компоненти дијализатом и дијализу мембрану. Утврђено је да бета _2- микроглобулин има високу активност везивања колагена, повећавајући се тиме што се његова концентрација у крви повећава. Поред тога, показује афинитет бета ₂ микроглобулина хрскавице гликозаминогликан, што може да објасни преференцијални депоновање амилоидних влакана у зглобних ткива. Код ове врсте амилоидозе примећује се оштећење костију и периартикуларних ткива, ретко за судове.

Класификација амилоидозе

Све до недавно, опћенито прихваћена класификација амилоидозе заснована је на присуству болести која га је узроковала. Након што је показано да је хетерогеност услед разних серумског амилоида прекурсора протеина, и има однос клиничких облика болести са врстом ових протеина утврђено амилоидоза класификација заснована на било ком типу биохемијске прекурсора протеина.

Амилоидни протеин	Протеински прекурсор	Клинички облик амилоидозе
АА	САА-протеин	Секундарна амилоидоза код хроничних инфламаторних болести, укључујући периодичну болест и МцЛеан Веллсов синдром
АЛ	Ламбда, лажни ланци имуноглобулина	Амилоидоза у дискразији ћелија плазме је идиопатска, са миеломском болешћу и Валденстромом макроглобулинемијом
АТТР	Транстхиретин	Породични облици полинеуропатске, кардиопатске и друге амилоидозе, системске сенилне амилоидозе
Абета2М	Бета 2- Микроглобулин	Дијализа амилоидоза
АГел	Гелсолин	Финска породична амилоидна полиневропатија
Преглед чланка ААпоАИ	Аполипопротеин АИ	Амилоидна полиневропатија (тип ИИИ, према ван Аллену, 1956)
АФиб	Фибриноген	Амилоидна нефропатија
Абе	Бета-Протеин	Алзхеимерова болест, Довнов синдром, наследна крварења у мозгу са амилоидозом (Холандија)
АПрпсцр	Прион протеин	Болест болести Цреутзфелдт-Јакоб Гертсманн-Страусслер-Сцхеинкер
ААНФ	Атријални натриуретички фактор	Изолована амилоидоза атријума
АИАПП	Амилин	Изолована амилоидоза у острвима Лангерханса са дијабетесом типа 2, број инсулина
АЦал	Процалцитонин	Са медуларним карциномом тироидне жлезде
АЦис	Цистатин Ц	Урођене крварење у мозгу са амилоидозом (Исланд)

Према тренутном класификацију свих врста Амилоидоза је скраћено, у којој је прво слово А означава "амилоидозу" и касније - скраћено име главног фибриларан протеина амилоида А - амилоид протеина А, Л - лаке ланце имуноглобулина, на ТТР - транстиретином, П2М - бета2- микроглобулин и други. Sa клиничког аспекта препоручљиво је да се издвоји систематског и општег и локалне форме амилоидоза. Међу главним системских облика разматран АА, Ал АТТР и Ап ₂ М-амилоидоза.

[25], [26], [27], [28]