Антиретровирусни лекови

Антиретровирусни лек треба започети од стране пацијента на основу клиничких и лабораторијских индикација.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Каква је улога хидроксиурее?

Хидроксиуреа је од великог интересовања, тако да ће студије наставити да процјењују своју потенцијалну улогу као асистента против противирусне терапије. Хидрокиуреа је коришћена као компонента различитих врста високо активне антиретровиралне терапије (ХААРТ), посебно оних који садрже диданозин (ддл), с којим има синергијски анти-ХИВ ефекат.

Овај нови приступ антиретровирусној терапији развија селективну инхибицију ћелијске рибонуклеотидне редуктазе хидроксиурее. Инхибиција рибонуклеазне редуктазе значајно смањује интрацелуларне диоксибонуклеозидне трифосфатне базене. Као таква, иако није примарни хидроксиуреа антиретровиралну агенса, инхибира репликацију ХИВ индиректно блокирање реверзне транскриптазе, која зависи од интрацелуларне диоксирибонуклеозидного трифосфата као супстрат.

Неке клиничке студије показују ин витро и ин виво ефикасност хидроксиурее за сузбијање репликације ХИВ када се користе у комбинацији са ддл и другим нуклеозидним инхибиторима реверзне транскриптазе. Студије такође сугеришу да способност хидроксиуреа да ограничи број ЦД4 + Т-лимфоцита циљних ћелија може такође допринети дејству овог лијека ин виво у комбинацији са антиретровиралним лековима.

Прелиминарне студије показују да су режими садрже хидроксиуреом суштински инхибира вирусну репликацију ако њихова почети током примарне ХИВ сероконверзије (види. Белов). Најмање један пацијент је имао малу групу веома ниском провирусне резервоара у периферној крви када се лече, ДДЛ и инхибитора протеазе хидроксиуреју и одржава се детектабилну вируса после престанка ХААРТ. У другој групи, пријављено је да су два пацијента узимала само ддл и хидроксиуреу имала синдром повлачења након прекида третмана. Трећа група, међутим, открила је да се ХИВ РНА у плазми брзо вратила на висок ниво након престанка ХААРТ-а са или без хидроксиуреа током примарне инфекције ХИВ-ом. Међутим, један пацијент у овој студији имао је мање од 50 примерака ХИВ РНК у мл плазме током 46 недеља након престанка ХААРТ-а. Овај случај сугерише да рана терапија може повремено изазвати "ремисију" репликације ХИВ-а.

Такође је смисла истражити потенцијални ефекат хидроксиреуреа на резервоар ХИВ код пацијената који су на ХААРТ-у постигли неретабилни ниво плазме РНК. Хидроксиуреа је релативно мали молекул који може продрети у крвно-мождану баријеру и стога је способан за прелазак баријере крвних тестиса.

Поред тога, ови антиретровирални лекови могу значајно инхибирати процес парцијалне реверзне транскрипције унутар пуне дужине реверзне транскрипције, корака неопходног за вирусну интеграцију у геном домаћина. Ако реверзне транскриптазе се обично задржава у неким ћелијским резервоарима репродуктивног система, као иу друге ћелијске базенима, хидроксидуреа могу даље одложити реверзну транскрипцију и доњи провирусне интеграцију у ћелијама репродуктивног система. Ова хипотеза сугерише да хидроксиуреа може бити главни кандидат за смањење или заустављање развоја резервоара ХИВ провируса и репликацијског вируса.

Недавне студије су процениле хидроксиуреу, ддл и инхибиторе протеазе током акутне инфекције ХИВ-ом. Овај режим доводи до недетектабилне виремије (у клиничким испитивањима) и значајно смањене латентли инфициране ЦД4 + Т-лимфоците код неких од ових пацијената. Друге студије су показале, међутим, да ХААРТ без хидроксиуреа код ХИВ инфекције такође омогућава већини пацијената да постигну недетективну вирусну РНК у плазми и могу смањити латентни Т лимфоцитни резервоар. Овај приступ, користећи нуклеозидни аналог абакавир и инхибитор пролиферације лимфоцита микофенолне киселине, такође може променити резидуалну репликацију ХИВ-а.

Један од метода имунотерапије у прекиду ХААРТ-а је ПАНДАс метода, која укључује хидроксиурију, која не узрокује мутацију ХИВ-а и компензира ДДЛ, што узрокује. Тако се прати интермитентна ХААРТ терапија. Аутори (Лор Ф. И сар., 2002) су забележили пораст нивоа интерферона. Овај метод рада може се упоредити са "терапеутском" вакцином која као специфичан антиген индукује Т ћелије.

Аутовацтион

• пацијенти без терапије због високог виралног оптерећења без имуног одговора на ХИВ
• на позадини ХААРТ испод прага, ниво ХИВ-а не може стимулисати специфични ХИВ имунитет
• пацијенти током прекида ХААРТ-а могу, захваљујући учвршћивачком ефекту, повећати имунолошки одговор
• Панда изазива специфичан имунски одговор, с обзиром на то да је број ХИВ-а изнад граничног нивоа који може повећати ћелијски имуни одговор, али вирусно оптерећење је испод граничног нивоа.

Ненуклеозидни инхибитори реверзне транскриптазе

(ННРТИ) је најновија класа супстанци која зауставља репликацију ХИВ-а. Ови антиретровирални лекови дјелују у истој фази процеса као нуклеозидни инхибитори РТ, али на другачији начин. Они се не интегришу у растући ДНК ланац, али се директно прикључе на реверзну транскриптазу, у близини каталитичке локације, спречавајући претварање ХИВ РНК у ДНК. Сваки од лекова у овој класи има јединствену структуру, али сви они инхибирају репродукцију ХИВ-1 самог, али нису активни против ХИВ-2.

Главни ограничење МПИОТ као монотерапије, због брзог развоја вирусне резистенције може формирати унакрсну резистенцију на различите вирус ННРТИ (али не на нуклеозидне инхибиторе РТ), који је повезан са појавом мутација у РТ. ННРТИс су синергични са већином нуклеозидних аналога и инхибитора протеазе. Што омогућава бржу употребу у комбинованој терапији.

Тренутно, три НМИОТ-делавирдине, певиапин, ефавиреп (стокрип) се користе у светској пракси за терапију ХИВ инфекције.

Делавирдин (Рцсцриптор, Упјохн) - антиретровирусни лекови, доступни су у таблетама од 100 мг, дневна доза је 1200 мг (400 мг к 3); 51% лека се излучује у урину, 44% - са фецесом.

Делавирдин се метаболише цитохром П450 га потискује. Пошто је метаболизам многих најчешћих лекова је такође повезан са цитохром, делавирдин има изражени интеракцију лек, нпр, фенобарбитал, циметидин, ранитидин, тсизанрином ет ал. Симултани пријема делавирдин и концентрације у плазми ддл смањени као супстанца и другог, тако делавирдин треба узети један сат пре или после пријема ДДЛ. Насупрот томе, заједничко делавирдин, индинавир или саквинавир и повећава нивое у плазми протсази инхибиторе, препоручује се смање дозе ових агенаса када се користи заједно са делавирдипом. Није препоручљиво користити у комбинацији са делавирдина Рифабутин и рифампииин.

Најтипичнија манифестација токсичности делавирдина је осип.

Невирапин (Вирамуне, Бехрингер Ингелхеим) - дозни облик - таблете 200 мг и суспензија за оралну примену. Невирапин се директно комбинује са обрнутим траптриптазама, узрокујући уништење каталитичког места ензима и блокира активност РНК и ДНК-зависне полимеразе. Невирапин не конкурише нуклеозидним трифосфатима. Антиретровирусни лекови продиру у све органе и ткива, укључујући плаценте и централни нервни систем. Узима се у складу са схемом: првих 14 дана - 200 мг к једном дневно, затим 200 мг 2 пута дневно. Метаболизован системом цитокрома П450. Индуцирање његових ензима; 80% супстанце се излучује у урину. 10% са фецесом.

Познато је да са јонотерапијом на невирапин, брзо се формирају отпорни сојеви ХИВ-а, па се препоручује употреба ових антиретровиралних лекова само у комплексној терапији антиретровирусним лековима. Постоје докази о комбинованој употреби невирапине ддл или АЗТ / ддл код деце са симптоматском ХИВ инфекцијом. Резултати студије показали су да је комбинована терапија добро изобличена, међутим, понекад пацијенти који су примали невирапин морали су прекинути третман због тешких кожних осипа. У току су клиничка испитивања, али даље истраживање ефикасности невирапина у спречавању перинаталне инфекције ХИВ-ом.

Вирамуне (невирапин) је високо ефикасан иу примарној иу подршци антиретровиралне комбиниране терапије. Веома је важно да вирамуне буде високо ефикасан и код пацијената са развијеном отпорношћу на инхибиторе протеаза и код пацијената са нетолеранцијом према овој групи лекова. Треба напоменути да ови антиретровирусни лекови, нормализујући метаболизам масти, умањују нежељене ефекте инхибитора протеазе.

Пацијенти са дуготрајном употребом Вирамуне-а добро се толеришу, постоји искуство употребе већ више од 7 година:

• Опсег нежељених ефеката је предвидљив.
• Не утиче на ментално стање и не изазива липодистрофију.
• Дневна доза за одржавање комбиноване терапије је 2 таблете једном или два пута дневно, једна таблета.
• Пријем не зависи од пријема и природе хране.
• Вирамуне је високо ефикасан у иницијалној и подржавајућој комбинацији антиретровиралне терапије код деце и одраслих, и са ниским и високим вирусним оптерећењем; је високо ефикасан и најекономичнији у спречавању перинаталног преноса ХИВ-1 инфекције; Ефикасан је код пацијената са развијеном отпорношћу на инхибиторе протеаза; нема унакрсну отпорност на инхибиторе протеаза и инхибиторе нуклеозидне реверзне транскриптазе.

Вирамуне ® има јединствену биорасположивост - више од 90%; брзо продире у све органе и ткива, укључујући плаценте, нервни систем и мајчино млеко.

Широке могућности комбиновања у шемама са скоро свим антиретровиралним лековима и препарацијама за лечење опортунистичких инфекција.

У студијама спроведеним П.Барреиро ет ал., 2000, оценио је ефикасност и безбедност транзиције из протеазе Инхибитори невирапин код болесника са вируса мања од 50 ћелија по мл. Од 138 испитиваних пацијената који су имали вирусно оптерећење и да примљени у року од 6 месеци од режима лечења који обухватају инхибиторе протеазе, 104 су пребацио на невирапин и 34 наставила да прима терапију за бившег. Аутори су закључили да замена инхибитора протеазе невирапин је безбедан у виролошких смислу и имунолошки, обезбеђује значајно побољшање квалитета живота и половине болесника побољшава боди промене облика повезане са липодистрофије у 6 месецу пријема, иако степен поремећаја липида у серуму остаје непромењена . У другој студији, коју је изводио РуизЛ. Ет ал., 2001, утврдио је да су режими лијечења везаних за ПИ, укључујући невирапин, показали ефикасну алтернативу за пацијенте. Неуропинска неуромускуларна терапија постигла контролисане нивое ХИВ РНК и побољшан имунолошки одговор након 48 недеља праћења код пацијената. Прелазак на невирапин значајно је побољшао липидни профил у групи А, иако није било разлике између група на крају студије.

Невирапин је високо ефикасан и економичан у спречавању вертикалног преноса ХИВ од мајке на плод. Трошкови лечења су приближно 100 пута јефтинији од других режима лечења (види доле). Истовремено, фреквенција преноса ХИВ опада за 3-4 пута. Ови антиретровирусни лекови немају унакрсну резистенцију са инхибиторима протеаза и нуклеозидним аналогама, и добро се толеришу за дуготрајну употребу.

Интеракција са невирапином аналозима нуклеозида (АЗТ, диданозин или хивидом) и инхибитора протеазе (саквинавир и индинавир) не захтева исправку режимом дозирања.

Са комбинованом употребом невирапина са инхибиторима протеаза, оријентални контрацептиви, рифабутин, рифампицин, концентрације ових супстанци у плазми се смањују и стога је неопходно пажљиво праћење.

На седмој конференцији, о ретровирусима и опортунистичким инфекцијама (Сан Францисцо, 2000), пријављено је упућивање о комбиновању невирапина са комбинивиром. Показано је да комбинација Цомбивир / невирапин има знатно већу активност од режима који садржи комбинивир и нелфинавир. Код пацијената који су примили комбинацију комбинације вирир и невирапина, 6 месеци након почетка терапије, ниво вирусног оптерећења је значајно смањен, све до неодређивог и повећан ниво ЦД ћелија. У овом случају, пацијентима је прописано лечење са почетним вирусним оптерећењем већим од 1500 копија РНК у мл пре развоја АИДС-а. Треба напоменути да је 39% оних који су се лијечили убризгавали кориснике дрога и да нису примили антиретровирусну терапију пре ове терапије. У поређењу са пацијентима који су примили нелфинавир комбинацијом, код пацијената комбинација невирапина + цомбивир је мање често имала нежељене ефекте, а ретко је морала бити отказана због боље толеранције. Међутим, према општеприхваћеним подацима, нелфинавир за разлику од невирапина има мање изражене нежељене ефекте акције. С обзиром на то, могуће је препоручити 2 схеме алтернативно или секвенцијално.

Друге ННРТИ су под клиничких испитивања укључујући нихловирид - антиретровиралс Неконкурентне инхибитори ХИВ-1, су јединствени у структури, имају иста за све ННРТИ механизам деловања, коју карактерише брзим развојем вирусне резистенције.

ДуПонт-Мерк Компанија је развила нову не-нуклеозидне реверзне транскриптазе инхибитора ефавиренц (Ефавиренз, Сустива, ДМП-266, Сустива), који има дуг полуживот (40-55 сати) у вези са оним што је могуће у једној усисном дозе 600 г / ЦИТ ( АИДС-Клинички нега, 1998). Тренутно, ефавиренц је одобрен за употребу у Русији.

Ови антиретровирални лекови су уведени 1998. Године. У комбинацији са два инхибитора реверзне транскриптазе, ефавиренз је био ефикаснији од инхибитора протеазе и невирапина. Ефавиренз је бржи и дужи инхибира ХИВ до 144 недеље.

Предност коришћења ефавиренза пре других лекова је његова дуга полувреме (48 сати). Ефавиренз се добро толерише. Иницијални споредни ефекат на ЦНС се значајно смањује након првих неколико недеља третмана. Ј.ван Лунзен (2002) нуди нову форму лека - 600 мг у једној таблети, која се узима једном дневно, уместо 3 таблете од 200 мг. Ово олакшава пријем и смањује фактор заборавности, чиме се побољшава придржавање терапије.

У посебној студији (триал Монтана, АНРС 091) предлаже нови лек у комбинацији - емитратситабин (емитрицитабине) 200 мг, ддл -400 мг и ефавиренц 600 мг једанпут. Сви лекови се дају пре спавања. Код 95% пацијената, после 48 недеља, ниво вирусног оптерећења је опао, а ниво ЦД4 Т-лимфоцита повећан је за 209 ћелија.

Домаћи антиретровирусни лекови

Доместиц азидотимидин (тимазид) произведен у капсуле 0,1 г и препоручује за употребу у ситуацијама где је приказано регровира апликација, АЗТ (Глако Веллцоме). Један од најефикаснијих лекова је домаћа пхоспхазиде, која издаје "Удружење АЗТ" под трговачким називом Никавир (5'-Х-фосфоната натријумове соли азидотимидин), 0,2 г таблете Никавир односи на класу инхибитора ХИВ реверзне транскриптазе. Антиретровирусни лекови су заштићени не само од стране руских већ и страних патената.

Никавир сличан нашироко користи за лечење ХИВ инфекције азидотимидин (Тимазид, Ретровир) у њиховој хемијској структури, механизам деловања, антивирусну активност, међутим, много мање токсична за тело (6-8 пута), и има продужено дејство, тј дуже траје у крви у терапеутској концентрацији, што омогућава да се узима узорак његове администрације једном дневно.

У фази претклиничких испитивања такође је показано да су биодоступност и биоеквиваленција ницавира упоредиве са азидотимидином: нема мутагене. ДНК-оштећујући, канцерогени и алергицидни ефекат. Нежељени ефекат на развој фетуса током трудноће забележен је само уз употребу 20-пута терапеутских вина (10-пута више терапијских доза није примећено).

Резултати тестова показали су високу терапијску ефикасност ницавира код пацијената који су користили антиретровирусне лекове како у монотерапији, тако иу комбинацији са терапијом. Повећани ЦД4 лимфоцита у просјеку смањење 2-3 струког у медијана плазми ХИВ РНК (вирусно оптерећење) у просеку 3-4 пута (више од 0,5 лог / Л. Уочене су код већине болесника (73,2% .) узимање Никавир позитивног терапијског ефекта (рестаурацију имунолошког статуса и смањење опасности од развоја опортунистичких инфекција) царриед одржава у свим испитиваним дневним дозама од 0,4 г до 1.2 г 2-3 сата.

Као стандард, препоручује се режим за примену ниацавира на 0,4 г двапут дневно. За децу: 0,01-0,02 г за килограм тежине у 2 подељене дозе. Препоручује се узимање антиретровирусних лијекова пре оброка и пити са чашом воде. У централном нервном лезије система ретровирус лек администриран у дневној дози од 1,2 г Када се експримира нежељених догађаја (мало вероватно), дневна доза смањена на 0,4 г за одрасле и до 0.005 грама по килограму телесне тежине код деце. Ток третмана - неограничен, ако је потребно прекинути курс за најмање три месеца.

Ницавир добро толеришу не само одрасли, већ и деца. Заједничко за друге Антиретровирусни лекови споредних ефеката, као што су мучнина, повраћање, главобоља, дијареја, мијалгија, анемија, тромбоцитопенија, неутропенија једва примијећен у пацијентима током целог периода апликације Никавир. Поред тога, резултати истраживања показују могућност примене Никавир пацијената током терапија претходно развио нетолеранције АЗТ (Ретровир, тимазида). Није било развоја отпорности на ницавир током дугог (више од годину дана) пријема. Мала токсичност лека отвара могућност да је користи као превентивни агент у ризику од инфекције ХИВ-ом.

С обзиром на наведено, постоје сви разлози да се верује Никавир обећавајући лек за лечење ХИВ инфекције, имају значајне предности у односу на сличне лекове тренутно користе у свету клиничке праксе и стварање Никавир - несумњив постизање националног науке и технологије.

Домаћи антиретровиралс "Никавир" 2-3 пута јефтинији страних ( «Зидовудине», «Абацавир». «Епивир®» Глако Веллцоме лнц, «Видекс», «Зерит» Бристол-Мајерс Скуит Кукуруз и други).

Резултате примене Никавир тернарни комбинација антиретровирусне терапије са инхибиторима реверзне транскриптазе: Никавир, Видек и не-нуклеозидне инхибитора вирамуне у 25 одраслих пацијената показао се веома ефикасан и не прати нуспојаве. Последњих година, број антиретровиралних лекова се стално повећава, третман ХИВ позитивних појединаца постаје сложен и наставља да се побољшава. Када антиретровирусна терапија разликовати пацијенте са асимптоматске и симптоматске ХИВ инфекције, а међу друго - категорија особа са напредним болести. Одвојено, сматрају приступи антиретровирусне терапије у акутној фази болести, као и основним принципима променити модове или неефикасне њихове појединачне компоненте.

[8], [9], [10], [11], [12],

Инхибитори реверзне транскриптазе - аналоги нуклеозида

Нуклеозидни аналоги имају благо измењену структуру природних нуклеозида-тимидина, цитидина, аденозина или гуанозина. Интрацелуларно би ћелијских ензима ови антиретровиралс се конвертују у активну форму трифосфата који погрешно ХИВ реверзне транскриптазе се користи уместо природних нуклеозид трифосфата за ДНК ланца издужења. Међутим, разлике у структури аналога и природних нуклеозида онемогућавају прикључивање следећег нуклеотида у растућем ланцу вирусне ДНК, што доводи до његовог прекида.

Најпроученији антиретровирусни лек укључен у комплекс антивирусних средстава је азидотимидин.

АЗТ (3'-азидо-2'3 'дидеокситимидин, АЗТ, зидовудин, Ретровир, Глако-Смитхклеин) - синтетичке анти-ретровирус лекови, аналози природног нуклеозид тимидина - предложен је за лечење пацијената са ХИВ инфекцијом 1985. И дуго to је један од најефикаснијих антивирусних агенаса.

У Русији, АЗТ је комерцијално доступан као тимазид. Други домаћи нуклеозидни аналогни фосфазид је такође дериват азидотимидина, такође је одобрен за широку примену.

Фосфорилисани АЗТ унутар ћелија, трансформише у активни метаболит АЗТ-трифосфата који компетитивно инхибира везивање тимидина у ДНК растући ланац, обавља се са. Замењујући тимидин трифосфат, АЗТ трифосфат блокира додавање следећег нуклеотида у ДНК жлебу, јер његова 3'-азидо група не може формирати везу фосфодиестера.

АЗТ иавпиаетсиа селективни инхибитор репликације ХИВ-1 и ХИВ-2 у ЦД4 Т-лимфоцита, макрофага моноците, може да продре у ЦНС кроз крвно-мождану баријеру.

АЗТ се препоручује за лечење свих ХИВ-позитивних одраслих и адолесцената са бројем Ц04 лимфоцита мање од 500 / мм3, као и деце са ХИВ инфекцијом. Последњих година АЗТ се широко користи у сврху хемопрофилакса перинаталне инфекције ХИВ-ом.

Ови антиретровирални лекови се добро апсорбују када се узимају орално (до 60%). Полувреме ћелије је око 3 сата. Искуство је показало да је оптимална доза за одрасле је 600 мг дневно: 200 мг к 3 пута или 300 мг к 2 пута дневно, али у зависности од фазе ХИВ инфекције, толеранција се може смањити на 300 мг / дан. Према већини европских истраживача, доза од 500 мг мг дневно се такође може сматрати оптималном. АЗТ се излучује бубрезима, стога, код пацијената са хроничном бубрежном инсуфицијенцијом, дозе се требају смањити.

Деци добијају антиретровирусне лекове брзином од 90-180 мг / м2 телесне површине сваких 6 сати.

Наша истраживања су показала да АЗТ јасно успорава репликацију ХИВ и прогресију ХИВ-инфекције код пацијената са асимптоматских и симптоматске инфекције ХИВ и побољшава квалитет живота, смањење тежине опортунистичких инфекција и неуролошких дисфункција. У овом случају, тело повећава број ЦД4 Т ћелија и смањује ниво вирусног оптерећења.

Нежељени ефекти АЗТ-а су углавном повезани са потребом употребе великих доза и токсичности за коштану срж. Међу њима постоје анемија, леукопенија и други симптоми - умор, осип, главобоља, миопатија, мучнина, несаница.

Отпор на АЗТ се формира код већине пацијената са дуготрајним пријемом (више од 6 месеци). Да би се смањила производња резистентних сојева, препоручује се употреба АЗТ у комбинацији са другим антиретровиралним лековима.

Тренутно, заједно са АЗТ у лечењу ХИВ инфекције половне остале нуклеозидне аналоге и анти- вирусне лекове - ДДИ, залцитабин, ставудин, ламивудин, абакавир и комбивир.

Диданозин (2 ', 3'-дидеоксиинозин, ддл, Видек, Бристол-Миерс Скуибб) - синтетичке антиретровирусна средства, нуклеозидни аналози пурина деоксиаденозина био други антиретровиралног агент одобрен за лечење ХИВ инфекције у 1991. Години.

Након продирања у ћелију, диданозин конвертују у активне ензима ћелијском дидеокиаденосине трифосфат, показујући изговара анти-ХИВ 1 и анти-ХИВ-2 активност.

Иницијално ДДЛ је коришћен код одраслих пацијената са симптоматском ХИВ инфекцијом у комбинацији са АЗТ-терапијом, која је започета раније, касније је коришћена у комбинацији са другим антивирусним агенсима, као и монотерапијом. Препоручене дозе за одрасле: више од 60 кг телесне тежине - 200 мгк2 пута дневно, мање од 60 кг - 125 мг к 2 пута дневно, за дјецу 90-150 мг / м2 телесне површине сваких 12 сати.

Тренутно се препоручује ддл (видик) да се прописује једном дневно за 400 мг одраслих и 180-240 мг / кг дневно за дјецу.

Ефикасност прве започете ддл-монотерапије ХИВ инфекције је приближно исто као и АЗТ-монотерапија. Међутим, према Спруанце СЛ ет ал. Код пацијената који су примали АЗТ-монотерапију, прелазак на ддл-монотерапију био је ефикаснији од континуиране употребе АЗТ-а. Према Енглунд Ј. Ет ал., Ддл, било сама или у комбинацији са АЗТ. Био је ефикаснији од једне АЗТ у лечењу ХИВ инфекције код деце.

Постоје докази да су ин витро диданозин (а цитидин аналози - залцитабин, и ламивудин) активнији од не-активиране мононуклеарних ћелија периферне крви него у активираним ћелијама, за разлику од АЗТ и ставудин стога ефикасно коришћење комбинација.

Најозбиљнији нежељени ефекти ДДЛ-а су панкреатитис, до развоја панкреасне некрозе са фаталним исходом, као и периферне неуропатије, њихова учесталост расте са повећањем дозе. Међу другим негативним манифестацијама су и повреде функције бубрега, промјене у тестовима јетре. Појава симптома као што су мучнина, бол у стомаку, повећана амилаза или липаза су индикације за паузу у ДДЛ терапији пре него што се искључи панкреатитис.

Такви анти-ретровируса лекови попут дапсон, кетоконазол треба узети у току 2 сата пре пријема ддл, пошто ддл таблете могу инхибирати желуца апсорпционог дапсона и кетоконазол. Потребан је опрез када се комбинује орални ганцикловир са ддл, јер повећава ризик од панкреатитиса.

Развој ДДЛ отпорних сојева ХИВ-а долази са продуженим приступом. Студије су показале да комбинација ДДИ / АЗТ није спречило појаву вирусне резистенције (Сцрип Ворлд Пхармацеутицал Невс, 1998), аснизхение осетљивост на АЗТ развија са једнаким учесталошћу у пацијената лечених АЗТ терапијом или комбинацијом А3Т / ДДЛ.

ДДЦ (2 ', З'-дидеоксицитидин, ДДЦ, хивид; Хоффманн-Ла Роцхе) - пиримидин нуклеозид аналога цитидина у којима хидроксил група замењен зу положају атом водоника. Након претварања у активни 5'-трифосфат под дејством ћелијских киназа постаје компетитивни инхибитор реверзне транскриптазе.

ДДЦ, је одобрен за употребу у комбинацији са АЗТ код пацијената претходно третираних антиретровирусне терапије, као АЗТ монотерапија за замену код болесника са узнапредовалим ХИВ инфекције или нетолерантне на АЗТ. Студије су показале да комбинација залцитабин и зидовудин знатно повећан садржај ЦД4 + ћелија више од 50% од основне линије, смањена фреквентне држава дефинисања дијагнозу АИДС и смрти код нелечених ХИВ инфицираних пацијената и код пацијената који примају антивирусна терапија. Трајање терапије је у просеку трајало 143 недеље (студијски тим АИДС Клиничког испитивања, 1996).

Међутим, иако су опсежна клиничка испитивања показала добар терапеутски ефекат у комбинацији са ддЦ и АЗТ, тренутно се препоручује да се користи ддЦ у трострукој терапији, укључујући и инхибитор протеазе.

Препоручена доза за одрасле и адолесценте је 0,75 мг к 3 пута дневно, деца млађа од 13 година 0,005-0,01 мг / кг телесне масе сваких 8 сати.

Чести нежељени ефекти су главобоља, слабост, гастроинтестинални поремећаји. Ови антиретровирусни лекови имају најкарактеристичне компликације - периферне неуропатије, које се јављају код пацијената са напредном ХИВ инфекцијом у приближно 1/3 случајева. 1% људи који примају ддЦ развијају панкреатитис. Ретко се сусрећу компликације - стеатоза јетре, улкуси уста или једњака, кардиомиопатија.

Друг интерацтионс: комбинована употреба са одређеним лековима ддЦ (. Хлорамфеникол, дапсона, диданозина, изониазид, метронидазол, рибавирин, винкристин итд) повећава ризик од периферних неуропатија. Интравенозна примена пентамидина може изазвати панкреатитис, па се његова употреба не препоручује истовремено са ддЦ.

Отпор према ддЦ развија се приближно у једној години лечења. Дељење ддЦ са АЗТ не спречава развој отпорности. Цросс-резистенција је могућа код других нуклеозидних аналога (ддл, д4Т, ЗТС) (АмФАР-ов директоријум за лечење АИДС / ХИВ, 1997).

Ставудип (2'3'-дидехидро-2 ', 3'-деокситимидин, д4Т, Зерит, Бристол-Миерс Скуибб) - антиретровиралс нуклеозидатимидина природни аналози. Активан је против ХИВ-1 и ХИВ-2. Ставудин, ставудин-фосфорилизован у 5'-трифосфата коришћењем ћелијске киназе и инхибирају вирусну репликацију на два начина: путем инхибирања реверзне транскриптазе и ДНК формирао прекидањем коло.

Није препоручљиво користити ставудин у комбинацији са зидовудином (АЗТ), т. Они се такмиче за исте ћелијске ензиме. Међутим, зерит се може успешно користити у случајевима када терапија зидовудином није назначена или се она мора заменити. Терапеутски ефекат ставудина се побољшава када се примењује заједно са диданозином, ламивудином и инхибиторима протеазе. Зерит има способност да продре у централни нервни систем, спречавајући развој ХИВ-деменције.

Дозе за одрасле и адолесценте: више од 60 кг тежине -40 мг к 2 пута дневно, 30-60 кг тежине -30 мг к 2 пута дневно.

Недавно су ови антиретровирусни лекови одобрени за употребу код ХИВ инфекције код деце у дози од 1 мг / кг тела сваких 12 сати са дететом тежином мање од 30 кг.

Међу нежељеним дејствима зеритиса, постоје повреде сна, кожни осип, главобоља, дигестивни поремећаји. Ријетка, али најтежа манифестација токсичности је доза-зависна периферна неуропатија. Понекад постоји повећање нивоа хепатичних ензима.

Појава д4Т-отпорности била је ретка.

Зерит и видеик су одобрили ФДА као прва линија терапије за ХИВ инфекцију.

Према С. Морено (2002), отпор на д4Т се развија спорије него на АЗТ. Тренутно постоје три главна нежељена дејства повезана са оштећеним липидним метаболизмом: липоатрофија. Липодистрофија и липохирертрофија. Једна студија је показала значајне разлике између д4Т и АЗТ код болесника са липоатрофија, али без хипертрофије, друга студија показала сличан инциденцу липодистрофије, јавља у лечењу д4Т и АЗТ. Образац д4Т за узимање 1 пута дневно (100 мг по таблети) (зерит ПРЦ) је згодан и оптималан за придржавање и може побољшати клиничке резултате.

Ламивудин (2 ', 3'-дидеоки-3'-таацитидин, ЗТС, епивир, ГлакоСмитхКлине) се користи од ХИВ инфекције од 1995. Године. Интрацелуларно, ови антиретровирусни лекови се фосфорилишу у активни 5'-трифосфат са полуживотом од 10,5 до 15,5 сати од ћелије. Активни Л-ТП се такмичи са природним деоксицитидин трифосфатом за везивање на растућу жицу провиралне ДНК, чиме се инхибира ХИВ ОВ.

Антиретровирусни лекови испољавају високу оралну биорасположивост (86%), бубрези приказан, примила 150 мг два пута дневно (за одрасле и адолесценте преко 50 кг), деца до 13 година додељена 4 мг / кг телесне тежине на сваких 12 сати.

Успостављен је синергизам ламивудина и ретровир. Када комбинована терапија одложи појаву хемотерапских отпорних сева ХИВ-а. Добар антивирусни ефекат такође је примећен када се користи ЗТС у комбинацији са д4Т и инхибиторима протеаза. Ламивудин је успешно коришћен за лечење не само ХИВ, него и хроничног хепатитиса Б. Предност ламивудина у односу на остале инхибиторима реверзне транскриптазе је способност да користи 2 пута дневно, што увелико олакшава комбиновану терапију.

Проучава се употреба комбинација АЗТ / ЗТС и АЗТ / ЗТС / индинавир код ХИВ инфекције код деце.

Токсичност ламивудина је минимална. Када се прими, примећују се симптоми као што су главобоља, мучнина, дијареја, неуропатија, неутропенија, анемија.

Познато је да је код пацијената који су узимали антиретровирусне лекове више од 12 недеља формирали отпор на ЗТС.

ГлакоСмитхКлине Компанија такође производи комбинированнние антиретровиралс - Цомбивир, таблете који садржи два нуклеозидни аналог-Ретровир (зидовудин) - 300 мг анд Епивир (ламивудин) - 150 мг. Цомбивир се узима за 1 таб. Два пута дневно, што знатно поједностављује спровођење комбиноване терапије. Антиретровирусни лекови су добро у комбинацији са другим лековима, као и да остваре максималне супресивна својства у троструком терапији се препоручује за ХИВ позитивних пацијената покретањем антивирусну терапију, или већ примају друге антиретровиралс. Цомбивир јасно успорава прогресију ХИВ-а и смањује морталитет.

Најчешћи нежељени ефекти Цомбивир су главобоља (35%), мучнина (33%), замор / слабост (27%), назалне знаке и симптоме (20%), као и симптоми повезани директно са зидовудин члана, таква као неутропенија, анемија, са продуженом употребом - миопатија.

Цомбивир се не препоручује за дјецу млађу од 12 година, пацијенте који теже мање од 110 килограма (око 50 кг), пацијенти са бубрежном инсуфицијенцијом.

АЗТ (Зидовудине), хивид (ддЦ), диданозин (ддл), Ламивудине (Епивир), ставудин (Зерит), Цомбивир®, одобрен за употребу у нашој земљи.

Тренутно је клинички тестиран још један нови лек из групе нуклеозидних аналога, абакавир.

Абакавир или Зиаген (ГлакоСмитхКлине) - антиретровирусни лекови, аналози гуанозин природно, има јединствен начин интрацелуларног фосфорилације, што га издваја из претходних нуклеозидне аналоге. Узима се у дози од 300 мг к 2 пута дневно. Има добру биорасположивост када се узима орално, може продрети у централни нервни систем.

Студије су откриле да абакавир монотерапија значајно смањена вируса, а у комбинацији са АЗТ и ЗТС, са инхибитором протеазе (ритонавир, индинавир, Фортовасе, нелфинавир, ампренавир) нивои постао открити вирусно оптерећење. Клиничке студије су показале да пацијенти на ДДЛ - или д4Т - стало више слуха за додавање абацавира од оних који примају АЗТ или АЗТ / ЦЦТВ.

Толеранција абакавира је углавном добра. Када се примени понекад дошло до алергијске реакције (2-5%), неутропенија, осип по кожи, мучнина, главобоља и бол у стомаку, дијареју, међутим неблаговремено идентификоване преосетљивих реакција може да доведе до озбиљних последица или чак смрт пацијента. Спроведена клиничка испитивања нису открила било какву интеракцију абакавира са другим антиретровирусним лековима.

Када абакавир монотерапија 12-24 недеља биле су обележене ретким случајевима формирање резистентних сојева ХИВ, али АЗТ-терапија или ЗТС терапије може изазвати унакрсну резистенцију према абацавира.

Адефовир-дипивоксил (Превеон, Гилеад Сциенцес) - први антиретровиралс нуклеотидну аналогне који већ садржи у свом саставу монофосфат групе (аденозин монофосфат), што олакшава даљим фазама фосфорилацију, што га чини активан против широког спектра ћелија, нарочито у мировању. Аденофир има дуг полуживот у ћелији, која омогућава употребу антиретровирусних лекова на дневној бази у дози од 1200 мг. Излази из бубрега. Интеракција између адефовиром са другим антивирусним средствима су довољно проучавали. Утврђено је да адефовир је активан против других вирусних агенаса, као што су хепатитис Б вируса, и цитомегаловирус (ЦМВ), што га чини обећавајући за употребу у ХИВ инфицираних пацијената са вирусним хепатитисом Б и ЦМВ инфекције.

Нове антиретровирусни лекови Тризивир компаније ГлакоСмитхКлине-развијени и припремљени за клиничка испитивања, који садржи 300 мгретровира, Епивир 150 мг и 300 мг абацавира, препоручује за употребу на табели 1. 2 пута дневно.

Увођење једног од најмоћнијих инхибитора нуклеозидне реверзне транскриптазе, абакавир, у једињење је у стању да превазиђе формирање отпорности на ретровирус и епивир.

Искуства коришћења комбинација два нуклеозидне аналоге показала да укупна комбинована нуклеозид терапија (АЗТ / ддл, АЗТ / ДДЦ или АЗТ / ПТЕ) је ефикаснија од моно АЗТ- или ддл-терапије, међутим нуклеозидни аналози имају недостатке: Реверсе гранскриптаза ХИВ мутира брзо, и постаје неосетљив на лекове који су, заузврат, могу изазвати нежељене ефекте, па је неопходно користити нуклеозидне инхибиторе реверзне транскриптазе са инхибиторима ХИВ других ензима, посебно, инхибитора протеазе.