Протеасе инхибитори

Инхибитори протеаза су хетерогена структура антивирусних средстава која, за разлику од инхибитора реверзне транскриптазе, делују у завршној фази репродукције ХИВ-а.

Вирусна протеаза је укључена у рад на фази репродукције вириона. Аспартатна протеаза делује као маказе, сјечујући траке протеина у зреле вирусне честице, које затим остављају инфицирану ћелију за репродукцију ХИВ-а. Инхибитори протеазе везују активно место ензима, спречавајући стварање пуноправних вирусних честица које могу инфицирати друге ћелије.

Ова класа антиретровиралних лекова се тренутно сматра најнеактивнијом у односу на ХИВ инфекцију. Лечење овим лековима доводи до позитивне динамике сурогат маркера инфекције (повећање цхислаС04 + ћелија и смањење концентрација вируса у крви, тј вирал лоад), штавише, њихова употреба даје пацијентима клиничке погодности - смањена смртност и клиничких стања, одређивање дијагнозу АИДС-а. Инхибитори протеазе показују антивирусну активност у оба лимфоцита и у ћелијама моноцита. Њихова предност је активност која се односи на изолате ХИВ-а. Отпоран на зидовудин. Да би се обезбедила антивирусни ефекат инхибитора протеазе, за разлику од нуклеозидне аналоге, није потребан интрацелуларни метаболизам, па су задржали трајан ефекат у хронично инфицираних ћелија.

У овом тренутку у свету пракси користили 4 инхибитор ХИВ протеазе - саквинавир (Инвирасе), индинавир (Црикиван), нелфинавир (Вирацепт), ритонавира (Норвир).

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Сакуинавир

Саквинавир (Инвирасе, Хоффманн Ла-Роцхе) - први инхибитора протеазе одобрени за употребу у ХИВ инфекције је најмоћнији међу њима, инхибира ин витро синцитиум формирање, побољшање дендритске ћелијску функцију носи антиген, што указује на способност лека за враћање имуно статус.

Сакуинавир се метаболише ензимима цитокрома П450 система. Ензим индуктори овог система, као и депресивна активност рифампицина. Сакуинавир показује изражену антивирусну активност у комбинацији са АЗТ, залцитабином (ддЦ), као и ламивудином и ставудином. Ефикасан је и добро се толерише од стране пацијената који започињу терапију и оних који су већ примили аналоге нуклеозида. Утврђено је да комбинација саквинавира, зидовудина и залцитабина има синергистичку активност ин витро, смањује развој отпорности према сваком од ових лекова.

Да би се испитала ефикасност инхибитора протеазе у 97 болесника са троструком терапијом: кс ретровир200 мг два пута дневно, залцитабин 750 мгхЗ пута дневно, саквинавир 600 мг к 3 пута дневно показао најповољнија наступ троструког терапије у односу на моно- и битерапиеи. У исто време, дошло је до повећања броја ЦД4 ћелија, значајног смањења вирусног оптерећења и без значајних знакова токсичности. Имајте на уму да, за разлику од Ретровир, инхибитора протеазе, као и на већини других инхибитора реверзне транскриптазе, слабо продиру кроз крвно-мождану баријеру, и пошто је потребно Ретровир задатак.

Сакуинавир у облику гела (СИЦ), који се продаје под именом Фортовасе, високо је био доступан у поређењу са солидним облицима лека (ХГЦ). Користи се у дозама од 1200 мгк3 пута дневно или 1600 мг2 пута дневно у комбинацији са ритонавир 400 мг2 пута дневно. Истовремена употреба комбинације сакуинавир / ритонавир (400 мг / 400 мг) обезбеђује погодно дозирање - 2 пута дневно, препоручује се за прву линију терапије. Специјалне студије су утврдиле да се уз коришћење ретровир, епивир и фортовазе, вирусно оптерећење знатно брже смањује него када се користи кризвен.

1999. Године успостављен је нови начин дозирања Фортварза. Нови поступак лечења, где инхибитор протеазе Фортовасе (саквинавир) се примењује једном дневно у комбинацији са минималним дозама ритонавира (анотхер инхибитор протеазе) саквинавир омогућава одржавање терапеутске концентрације током 24-х дозирање интервала. Фортоваз се прописује у дози од 1600 мг дневно + ритонавир 100 мг дневно.

. Према А.В.Кравцхенко ет ал, 2002, антиретровиралног комбинованој терапији Фортовасе® / Норвир Никавир + Диданосине + ХИВ-инфицираних пацијената за 24 недеља била ефикасна: Смањење остварен ХИВ РНК ниво до 2,01 лог / л, док 63% пацијената - испод границе тест левел системом (400 копија по мл), средњи ЦД4 лимфоцита број повећао за 220 ћелија у 1 мм% имунорегулаторне фактора (ЦД4 / 8 ратио) значајно повећан. Аутори су показали да је употреба за 6 месеци у терапеутској шеми умножене инхибитора протеазе ХИВ (комбинација Фортовасе® / Норвир) у минималним дневне дозе суштински никаквог ефекта пас метаболизму липида. Апплицатион Фортовасе уз једну капсулу норвира дневно може смањити дневну дозу до 8 капсула Фортовасе (уместо 18), смањење дозирања учесталост инхибитора ХИВ протеазе на 1 пута дневно (уместо три), и скоро 2 пута нижа месечна инхибитор цост протеазе. Једна платина која садржи Фортовасе / Норвир, Видек Никавир и може препоручити као терапију 1. Нивоу за лечење ХИВ-инфицираних пацијената.

Нелфинавир

Нелфинавир (вирацепт, Роцхе-Агоуион Пхармацеутицалс) - антиретровирусни лекови, препоручују се за лечење ХИВ инфекције код одраслих и деце. Активан је у односу на ХИВ-1 и ХИВ-2.

Ови антиретровирални лекови су доступни у следећим облицима: 250 мг таблете, обложене таблете 250 мг, прашак за ингестију 50 мг / 1 г.

Препоручене дозе за одрасле су 750 мгк3 пута дневно. Или 1250 мг двапут дневно, за децу - 20-30 мг / кг телесне масе к 3 пута дневно. Биолошка употребљивост нелфинавира за оралну примену је до 80%.

Добијен високим терапеутским ефектом у комбинацији са нелфинавир зидовудин, ламивудин и ставудин, проучавали комбиновану употребу са другим нуклеозидни инхибитори РТ, нарочито, абакавир, инхибиторе протеазе - саквинавир, индинавир, ритонавир и ампренамиром ННИО'Г - делавирдин, невирапин, лоривидом, ефавиренц.

Контролисана клиничка студија нелфинавир (Вирацепт), у комбинацији са другим антивирусним лековима не мање од 1 година показала трајну смањење плазма ХИВ-1 РНК и повећање броја ЦД4 ћелија у ин претходно нетретираним, ау претходно нетретираним ХИВ-1 инфицираних пацијената.

Нелфинавир инхибира цитохром П450 се не препоручује истовремено примање осталих најчешћих лекова коришћених за метаболизам цитохрома, укључујући терфенадине, тсипрадин, Триазолам, рифампина и других Карбамазепин, фенобарбитал, фенитион може смањити концентрацију нелфинавир плазме, напротив, индинавир. Саквинавир, ригонавир може повећати. Када се истовремено ординира са ДДИ нелфинавир треба узимати два сата пре или један сат након пријема диданозина.

Код монотерапије са нелфинавиром, отпорност на вирус се брзо развија, али у комбинацији са нуклеозидним аналогама, појављивање отпорности може бити одложено. Тако, на пример, 55 пацијената третираних нелфинавир самостално или у комбинацији са АЗТ и ЗТС, отпор појавио у 56% прималаца нелфинавир и 6% прималаца комбиноване терапије. Отпорност на нелфинавир не доводи до унакрсне отпорности са другим инхибиторима протеаза.

Већина нежељених ефеката забележених у клиничким студијама била је слабо изражена. Најчешћи нежељени ефекат употребе нелфинавира у препорученим дозама био је дијареја. Остали могући нежељени ефекти: осип, надимање, мучнина, смањење броја неутрофила, повећана активност кретекиназе и АЛТ / АСТ.

Нелфинавир се метаболише и излучује углавном јетром. Због тога, пацијентима са поремећеном функцијом јетре треба водити рачуна о томе да ли је лек лијечен.

Предности коришћења Вирацепт (Нелфинавир) у првом реду ХААРТ режима:

• мутација у кодону Д30Н
• Примарно у терапији нелфинавира,
• Д30Н доводи до смањења одрживости вируса и не узрокује унакрсну резистенцију са другим ПИ,
• код пацијената који су претходно примали нелфинавир, употреба других ПИ у шемама 2. Линије је ефикасна.

Ритонавир

Ритонавир (Норвир, Абботт Лабораториес) је показао најбољу ефикасност када се користи у дози од 600 мг к 2 пута дневно. Ови антиретровирални лекови могу се користити за монотерапију или у комбинацији са нуклеозидним аналогама. Студије Даннер ет ал., 1995, показале су смањење зависности од дозе вирусног оптерећења и повећање броја ЦД4 + ћелија третираних ритонавиром током 16-32 недеље. Цамерон ет ал., 1996, представио је резултате обимних клиничких испитивања да покаже успоравања прогресије болести и смањене смртности код пацијената са АИДС-ом који на стандардну терапију нуклеозидне аналоге је додата ритонавира. Прелиминарни подаци показују да се ритонавир може користити за иницијалну терапију истовремено са ретровир и залцитабином (ддЦ) или ламивудином. Меллорс ет ал., Молла ет ал. Показали су велику ефикасност заједничког коришћења ритонавира и саквинавира, док је ниво вирусног оптерећења значајно смањен и повећан број ЦД4 ћелија.

Ритонавир инхибира ензиме цитокрома П450 система и мења концентрацију плазме у многим лековима, па се неки лекови морају елиминисати, а за друге, дозе треба мењати када се комбинује са ритонавиром.

Примање ритонавир може бити праћена појавом нежељених догађаја као што су алергијске реакције, мучнина, повраћање, пролив, анорексија, парестезија, умор, промене у јетрене тестове, и дијабетес, које је карактеристично за све одобрене инхибиторе протеазе.

Отпорност на ритонавир често узрокује појаву резистенције на индинавир, а мање често - на нелфинавир.

Индинавир

Индинавир (Црикиван; Мерцк) има предност у односу на саквинавир иритонавиром: због ниског бондабилити са протеинима остварује веће концентрације у плазми, ткива и продире у ЦНС. Препоручена доза је 2400 мг / дан. (800 мг к 3 р.), Индинавир се узима на празан желудац 1 сат пре или 2 сата након ингестије, орална биорасположивост је 65%. Проучава се могућност коришћења лека код деце.

Индинавир значајно смањује ниво вирусног оптерећења и повећава број ЦД4 + ћелија када се користи сам или у комбинацији са нуклеозидним аналогама. Међутим, многе студије потврђују највећи ефекат криптана у комбинованој терапији.

Отпор према индинавиру се развија веома брзо, али у мањој мери код оних пацијената који су почели да узимају индинавир у комбинацији са другим антиретровиралним агенсима и који раније нису примали анти-ХИВ терапију. Сојови отпорни на индинавир ХИВ-1 могу показати изражену отпорност на друге инхибиторе протеаза - ритонавир, нелфинавир и мање - на саквинавир.

Индинавир инхибира цитокром П450, па га треба избегавати дијелити са другим лековима који користе систем цитокрома П450 за метаболизам. Диданозин смањује апсорпцију индинавира, те се препоручује да се ова два лекова узимају одвојено у интервалу од 1 сата. Кетоконазол инхибира метаболизам индинавира, због чега се доза индинавира смањује на 600 мг к 3 пута дневно. Заузврат, индинавир инхибира метаболизам рифабутина, који захтева 50% редукцију дозе рифабутина.

Када индинавир може доћи нежељене компликације као што су дијабетес, хемолитичке анемије, и нефролитијазе и дисурије, који су повезани са индинавир способношћу да формирају кристале у мокраћи.

Најновији потенцијални инхибитори ХИВ-1 и ХИВ-2 протеазе

Ампренавир (141В94) - антиретровиралс најновије потенцијални инхибитори ХИВ-1 протеазе и ХИВ-2, развио ГлакоСмитхКлине, одобрена за употребу у РП. Добра орална биодоступност (> 70%), која се карактерише дугим полувременом (око 7 сати), дати у дозама од 1200 мг 2 пута дневно, без обзира на унос хране. Метаболизован, као и други инхибитори протеаза, системом цитокрома П450. Има добар терапеутски ефекат с тритурацијом са АЗТ и ЗТС. Проучавао комбинације са другим инхибитора протеазе (Фортовасе, индинавир, нелфинавир) - у свим случајевима је дошло до значајног смањења вирусног оптерећења (АИДС Цлиницал Царе). Шема ампренавир и ритонавир: Ампренавир 600 мг + ритонавир 200 мг 2 пута дневно за пацијенте са неуспјешном комбинацијом 3 лекова. Ампренавир и ритонавир су дати са два или три друга антивирусна лијека. Смањена дозе ампренавира и ритонавир због комбинације уменсхалотоксицхески ефекат сваког лека и доказано ефикасна за клиничке и лабораторијске податке (смањење вирусног оптерећења код 2-пута у поређењу са оригиналу након 2,5 месеца. Уз 4.86 к 1010 то 2.95 к лог 1010 лог, пораст ЦД4 са 187 на 365 к 106 лог / л Међу нежељеним ефектима малог степена озбиљности, дијареје, повећани холестерол и триглицериди су забележени.

Компанија Боехрингер Ингелхеим представља нови инхибитор протеазе - тапранавир. Типранавир је тренутно у фази ИИ развоја. Ово су први антиретровирусни лекови из нове класе инхибитора не-пептидних протеаза. Клиничка испитивања показују да су главни нежељени ефекти лека гастроинтестиналне манифестације, нарочито дијареја, која се обично успешно третира.

Предложени нови антиретровиралс - лотсхавир, што је инхибитор протеазе и јасно смањује вирусно оптерећење. Лопинавир, у комбинацији са другим инхибиторима протеазе, ритонавир, се зове цалетра. Калетра је први комбиновани лек из класе инхибитора ХИВ протеазе који производи Абботт Лабораториес. Комбинација у једној капсули Калетра лопинавира 133,3 мг и 33.3 мг ритонавира (80 мг лопинавира и 20 мг ритонавира у 1 мл оралног раствора) омогућава да постигну високе, дуготрајне концентрације лопинавира у плазми који пружају снажан антивирусно дејство лек када се узима у дози од 400/100 мг 2 пута дневно.

Када додељујете Калетра у комбинацији са два НРТИ (д4Т анд ЗТС) пацијената нису раније добили анти- вирусне лекове, после 144 недеља лечења смањење ХИВ РНК садржај мање од 400 копија по 1 мл плазме је примећено у 98% (РТ-анализа). Штавише, број ЦД4 ћелија повећава код пацијената са иницијално малим количинама ЦД4 лимфоцита (најмање 50 ћелија у 1 ММ1) је значајно код пацијената који примају калетра - 265 ћелије (групу нелфинавир - 198 ћелија).

Код пацијената претходно третиран са бар једним инхибитора ХИВ протеазе (студија 765) након 144 седмица третмана калетра комбинацији са невирапипом и једним НРТИ у 86% и 73% случајева забележен пад у ХИВ РНК мање од 400 и 40 копија по 1 мл плазме, респективно (РТ анализа).

Интеракција са другим лековима:

• Повећање Калетра доза 533 мг / 133 мг (4 капсуле или 6.5 мл) 2 пута дневно уз оброк када се узму са лековима невирапина или ефавиренза произведено пацијената који клинички уочене предвидиву смањење осетљивости вируса на лопинавир (резултати лечења или лабораторије подаци).
• Дозирање других ПИ треба смањити када се узимају са чиликсом. На основу ограниченог броја посматраних ампренавир доза је 750 мг два пута дневно, индинавир 600 мг 2 пута дневно, саквинавир 800 мг 2 пута дневно са овим лековима са калетра. Оптималне дозе других ПИ у комбинацији са калетром, с обзиром на њихову сигурност и ефикасност, нису одређене.
• препоручује се смањење дневне дозе рифабутина (300 мг дневно) на 75% (максимална доза 150 мг сваког другог дана или 150 мг 3 пута недељно). Приликом додељивања такве комбинације, неопходно је пажљиво праћење развоја нежељених појава. Можда ће бити неопходно додатно смањење дозе рифабутина.
• пажљиво праћење док именовање калетра и ХМГ-ЦоА редуктазе: правастатин, флувастатин или минималне дозе аторвастатина и церивастатин.

У студији 863, у лечењу калорија, 9% пацијената је повећало холестерол (> 300 мг / дЛ) и триглицерил (> 750 мг / дЛ).

У присуству болесника са ХИВ инфекције Хепатитис Б или Ц мора бити опрезан Ассигн Калетра, јер постоје докази да после 60 недеља третмана у 12% случајева дошло је до повећања АЛТ (пацијенти без вирусног хепатитиса - 3% случајева), што је потпуности упоредиви са порастом фреквенције нивоа АЛТ код пацијената са ХИВ инфекцијом и хроничног хепатитиса Б и Ц, третира са нелфинавир - најбезбеднијих антиретровирусних лекова из класе инхибитора ХИВ протеазе - 17%.

На позадини пријема калетра је посматрао развој панкреатитиса. У неким случајевима, примећени су повећани нивои триглицерида. Упркос чињеници да узрочна повезаност између цалетра и панкреатитиса није доказана, повећање нивоа триглицерида у крви може указивати на повећани ризик од панкреатитиса. Ако пацијент жали присуства мучнина, повраћање, бол у стомаку, као детекцију повишених нивоа серуму амилазе или лечење липаза калетра и / или другим антиретровирусних лекова буду обустављени. Пацијенти који примају ПИ лечење случајева хипергликемије, дијабетес мелитуса и повећаног крварења (код пацијената са хемофилијом).

Калетра треба користити опрезно у лезијама јетре, укључујући вирусни хепатитис Б, Ц, и са повећаним нивоима аминотрансфераза.

Облик издавања:

• Меке желатинске капсуле: препоручена доза за одрасле је 3 капсуле 2 пута дневно са оброком, свака капсула капсула садржи 133,3 мг лопинавира и 33,3 мг ритопавира.
• Решење за оралну примену: препоручена доза раствора оралне шупљине за одрасле је 5 мл 2 пута дневно током оброка, препоручена доза за дјецу од 6 мјесеци до 12 година одређује се према површини детета.
• Сваки 5 мл садржи 400 мг лопинавира и 100 мг ритонавира. Лако је узети цалетра: нема ограничења на исхрану, не постоје захтјеви за количину конзумиране течности.

У педијатријској пракси деци се препоручује да се истовремено именују калетра (лопинавир и ритонавир) са невирапином.

У студији на конференцији у Глазгову Јулио Монтанер активира склоп укључујући два инхибитора протеазе: индинавир 1200 мг и ритонавир 100 мг или 800 мг 4 индинавир ритонавира 200 мг; или сакуинавир 1600 мг, ритонавир 100 мг + ефавиренц600 мг 1 пут дневно, или капетра.

Фармакокинетични профил је дозволио да развије за добијање првог ИП једанпут дневно (2 капсуле од 200 мг) атазанавир. Под овим условима, концентрација примања атазанавир (зривада) остаје на вредностима преко 1С90 током дужег периода. Атазанавир има повољан сиде-еффецт профил, ријетко узрокује формирање облика резистентне на безбедан и ефикасан за више од 48 недеља, не изазивају повећање нивоа липида и триглицерида (М.Флеип, Седми Европски Симпозијум о ХИВ третману "за живот", Будапест , 1-3 фебруар 2002).

Тако, атазанавир:

• моћна, сигурна и добро толерисана,
• на антивирусну активност је близу нелфинавира,
• могу се комбиновати са свим основним НРТИс,
• најмањи број таблета узетих у поређењу са другим ПИ,
• за разлику од других ПИ. Не изазива повећање нивоа липида,
• Профил отпорности, који није идентичан профилу других ПИ.

Нови кандидати који могу заменити инхибиторе протеазе су АВТ 378 и типранавир.

Типранавир је нова класа не-пептидних инхибитора протеазе ХИВ-1. Ови инхибитори протеазе показали су одличну активност против различитих лабораторијских ХИВ-1 сојева и изолата од пацијената, укључујући ХИВ зидовудин и делавирдин отпорне на нуклеозидну реверзну транскриптазу. Претходне експерименти су показали да комбинација типранавира из ритонавиро.м синергицхии даљих доказних умереном антивирусном ефекту против ХИВ изолата осетљива на ритонавир и јак синергија јавља против изолата. Отпоран на ритонавир.

Типранавира задржао константну антивирусну активност против клиничких изолата инхибитора ХИВ протеазе полиресистант то, и могу бити корисна у комбинацији са другим антиретровирусним лекова у лечењу пацијената за услове у којима је употреба инхибитора терапије садржи протеазе, је била неефикасна.

Још један моћни нуклеозид је адефовир, на који су многи сојни отпорни на нуклеозиде осетљиви.

Улога имуностимуланата, као што је интерлеукин 2, у реконструкцији имуног система, захтева даље истраживање.

Студије су показале високу ефикасност нових не-нуклеозидне реверзне транскриптазе (ННРТИ), - ТМС 125. Ове антиретровирусни лекови су деривати диаза-пиримидина. Његова велика предност је способност утицаја на севе ХИВ-а који имају кључне мутације за ННРТИ-ове - К103НЛ1001. ТМС 125 врши изразиту супресију на ХИВ, значајно потискујући репликацију вируса са мањим нежељеним ефектима. За пацијенте који раније нису били лечени, спроведен је курс од 7 дана. Нежељени ефекти ТМС 125:

• Диспепсија - (8.3%)
• Главобоља - (8.3%)
• Расх - (8.3%)
• Повећање АЛТ (125-250 јединица) - (8.3%)
• Билирубинемија (22-31 μмол / л) - (8.3%)

Потенцијално инхибиторне фузије су активне. Антиретровирусни лекови Т-20 (Енфувиртиде) су у клиничким студијама. Могуће користи инхибитора фузије: ефикасност, сигурност, недостатак унакрсне отпорности. Могуће недостатке: парентерална администрација, формирање антитела, високи трошкови. Т-20 осигурачи са гп 41 - површински маркер ХИВ-а, и тиме онемогућавају повезивање ХИВ-а са ћелијама. Имају ЦД4 рецептор. Важно је напоменути да је Т-20 (енфувиртид) у својој акцији синергичан са нуклеозидним и не-нуклеозидним инхибиторима реверзне транскриптазе, као и са протеазом.