Инхибитори протеазе

Инхибитори протеазе су структурно хетерогена класа антивирусних средстава која, за разлику од инхибитора реверзне транскриптазе, делују у завршној фази репродукције ХИВ-а.

Вирусна протеаза се активира у фази репродукције вириона. Аспартат протеаза делује попут маказа, секући протеинске траке на зреле вирусне честице, које се затим ослобађају из заражене ћелије која репродукује ХИВ. Инхибитори протеазе се везују за активно место ензима, спречавајући формирање пуноправних вирусних честица способних да инфицирају друге ћелије.

Ова класа антиретровирусних средстава се тренутно сматра најактивнијом против ХИВ инфекције. Лечење овим лековима доводи до позитивне динамике сурогатних маркера инфекције (повећање броја ЦО4+ ћелија и смањење концентрације вируса у крви, тј. вирусног оптерећења), поред тога, њихова употреба даје пацијентима клиничке предности - смањује морталитет и учесталост клиничких стања која одређују дијагнозу АИДС-а. Инхибитори протеазе показују антивирусну активност и у лимфоцитима и у моноцитним ћелијама. Њихова предност је активност против ХИВ изолата отпорних на зидовудин. Да би обезбедили антивирусни ефекат, инхибитори протеазе, за разлику од нуклеозидних аналога, не захтевају интрацелуларни метаболизам, па задржавају дугорочни ефекат у хронично инфицираним ћелијама.

Тренутно се у светској пракси користе 4 инхибитора ХИВ протеазе: саквинавир (Инвиразе), индинавир (Криксиван), нелфинавир (Вирацепт), ритонавир (Норвир).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Саквинавир

Саквинавир (Инвирасе; Хофман Ла-Рош) је био први инхибитор протеазе одобрен за употребу код ХИВ инфекције и најјачи је од њих, инхибирајући формирање синцитијума in vitro и побољшавајући функцију дендритичних ћелија које носе антиген, што сугерише да лек може да обнови имуни статус.

Саквинавир се метаболише путем ензимског система цитохрома П450. Индуктори ензима овог система, као и рифампицин, инхибирају активност. Саквинавир показује изражену антивирусну активност у комбинацији са АЗТ-ом, залцитабином (ддЦ), као и са ламивудином и ставудином. Ефикасан је и добро га подносе и пацијенти који почињу терапију и они који су већ примали нуклеозидне аналоге. Утврђено је да комбинација саквинавира, зидовудина и залцитабина има синергистичку активност in vitro, смањује развој резистенције на сваки од ових лекова.

Студија ефикасности овог инхибитора протеазе код 97 пацијената са троструком терапијом: ретровир 200 мг x3 пута дневно, залцитабин 750 мг x3 пута дневно, саквинавир 600 мг x 3 пута дневно показала је најповољнију динамику троструке терапије у поређењу са моно- и двоструком терапијом. Истовремено, примећено је повећање броја CD4 ћелија, значајно смањење вирусног оптерећења и одсуство приметних знакова токсичности. Треба узети у обзир да, за разлику од ретровира, инхибитори протеазе, као и већина других инхибитора реверзне транскриптазе, слабо продиру кроз крвно-мождану баријеру, те је стога именовање ретровира обавезно.

Саквинавир у облику гела (SYC), произведен под називом Fortovase, има високу биорасположивост у поређењу са чврстим обликом лека (HGC). Користи се у дози од 1200 мг x 3 пута дневно или 1600 мг 2 пута дневно у комбинацији са ритонавиром 400 мг 2 пута дневно. Истовремена употреба комбинације саквинавир/ритонавир (400 мг/400 мг) омогућава лакоћу дозирања - 2 пута дневно, препоручује се за терапију прве линије. Посебне студије су показале да се при употреби Ретровира, Епивира и Fortovase вирусно оптерећење значајно брже смањује него при употреби Crixivan-а.

Године 1999. успостављен је нови режим дозирања за Фортовазе. Нови режим лечења, у којем се инхибитор протеазе Фортовазе (саквинавир) примењује једном дневно у комбинацији са минималним дозама ритонавира (другог инхибитора протеазе), омогућава одржавање терапијских концентрација саквинавира током целог 24-часовног интервала дозирања. Фортовазе се примењује у дози од 1600 мг дневно + ритонавир 100 мг дневно.

Према А.В. Кравченку и др., 2002. године, комбинована терапија антиретровирусним лековима Фортоваза/Норвир + Никавир + Видекс код ХИВ-инфицираних пацијената током 24 недеље била је ефикасна: постигнуто је смањење нивоа ХИВ РНК за 2,01 лог/л, а код 63% пацијената је био испод нивоа детекције тест система (400 копија по мл), средњи број CD4 лимфоцита се повећао за 220 ћелија на 1 мм%, а имунорегулаторни коефицијент (однос CD4/8) се значајно повећао. Аутори су показали да употреба појачаног инхибитора ХИВ протеазе (комбинација Фортоваза/Норвир) у минималним дневним дозама у терапијском режиму током 6 месеци практично нема утицаја на индексе метаболизма липида. Употреба Фортовазе заједно са једном капсулом Норвира дневно омогућава смањење дневне дозе Фортовазе на 8 капсула (уместо 18), смањење учесталости узимања инхибитора ХИВ протеазе на 1 пут дневно (уместо 3) и смањење месечних трошкова инхибитора протеазе за скоро 2 пута. Шема која укључује Фортовазе/Норвир, Никавир и Видекс може се препоручити као терапија првог нивоа за лечење ХИВ-инфицираних пацијената.

Нелфинавир

Нелфинавир (Вирацепт; Рош-Агуион Фармацеутикалс) је антиретровирусни лек који се препоручује за лечење ХИВ инфекције код одраслих и деце. Активан је и против ХИВ-1 и против ХИВ-2.

Ови антиретровирусни лекови су доступни у следећим дозним облицима: таблете од 250 мг, филм таблете од 250 мг, орални прах од 50 мг/1 г.

Препоручене дозе за одрасле су 750 мг x 3 пута дневно или 1250 мг 2 пута дневно, за децу - 20-30 мг/кг телесне тежине x 3 пута дневно. Биорасположивост нелфинавира када се узима орално је до 80%.

Висок терапеутски ефекат постигнут је комбинацијом нелфинавира са зидовудином, ламивудином и ставудином; проучава се комбинована употреба са другим нуклеозидним инхибиторима РТ, посебно са абакавиром, инхибиторима протеазе - саквинавиром, индинавиром, ритонавиром, ампренамиром и ННИО'Г - делавирдином, невирапином, лоривадом, ефавиренцом.

Контролисана клиничка испитивања нелфинавира (Вирацепта) у комбинацији са другим антивирусним лековима која су трајала најмање годину дана показала су трајно смањење нивоа ХИВ-1 РНК у плазми и повећање броја ЦД4 ћелија код претходно нелечених и претходно лечених ХИВ-1 инфицираних пацијената.

Нелфинавир инхибира систем цитохрома П450, стога се не препоручује узимање других уобичајених лекова који користе систем цитохрома за метаболизам, укључујући терфенадин, ципрадин, триазолам, рифампин итд. Карбамазепин, фенобарбитал, фенитион могу смањити концентрацију нелфинавира у плазми, напротив, индинавир, саквинавир, ригонавир могу је повећати. Када се узима заједно са диданозином, нелфинавир треба узимати два сата пре или један сат после диданозина.

Када се нелфинавир користи сам, вирусна резистенција се развија прилично брзо; међутим, када се комбинује са нуклеозидним аналозима, резистенција може бити одложена. На пример, од 55 пацијената који су примали нелфинавир сам или у комбинацији са AZT и ZTS, резистенција се развила код 56% прималаца самог нелфинавира и код 6% прималаца комбиноване терапије. Резистенција на нелфинавир не мора да изазове унакрсну резистенцију са другим инхибиторима протеазе.

Већина нежељених ефеката примећених у клиничким студијама била је блага. Најчешћи нежељени ефекат код нелфинавира у препорученим дозама била је дијареја. Остали могући нежељени ефекти укључују осип, надимање, мучнину, смањен број неутрофила, повећану креатинин киназу и АЛТ/АСТ.

Нелфинавир се метаболише и елиминише првенствено путем јетре. Стога је потребан опрез приликом прописивања лека пацијентима са оштећеном функцијом јетре.

Предности употребе Вирацепта (Нелфинавира) у HAART режимима прве линије:

• мутација у кодону D30N
• главни у терапији нелфинавиром,
• D30N доводи до смањене виталности вируса и не изазива унакрсну резистенцију са другим протеазним инхибиторима протеазе.
• Код пацијената који су претходно лечени нелфинавиром, употреба других ПИ у режимима друге линије је ефикасна.

Ритонавир

Ритонавир (Норвир; Abbott Laboratories) је показао најбољу ефикасност када се користи у дози од 600 мг два пута дневно. Ови антиретровирусни лекови могу се користити као монотерапија или у комбинацији са нуклеозидним аналозима. Студије Данера и др., 1995, показале су смањење вирусног оптерећења зависно од дозе и повећање броја CD4+ ћелија уз лечење ритонавиром током 16-32 недеље. Камерон и др., 1996, представили су резултате великих клиничких испитивања која показују успоравање прогресије болести и смањење морталитета код пацијената са АИДС-ом којима је дат ритонавир поред стандардне терапије нуклеозидним аналогима. Прелиминарни подаци су показали да се ритонавир може користити за почетну терапију истовремено са Норвиром и залцитабином (ddC) или ламивудином. Мелорс и др., Мола и др. показали су високу ефикасност комбиноване употребе ритонавира и саквинавира, са значајним смањењем вирусног оптерећења и повећањем броја CD4 ћелија.

Ритонавир инхибира ензиме цитохрома П450 и мења концентрације многих лекова у плазми, тако да се неки лекови морају искључити, а дозе других прилагодити када се користе истовремено са ритонавиром.

Примена ритонавира може бити повезана са нежељеним догађајима као што су алергијске реакције, мучнина, повраћање, дијареја, анорексија, парестезија, астенија, промене у тестовима функције јетре и дијабетес, што је уобичајено за све одобрене инхибиторе протеазе.

Резистенција на ритонавир често доводи до резистенције на индинавир, а ређе на нелфинавир.

Индинавир

Индинавир (криксиван; Мерк) има предност у односу на саквинавир и иритонавир: због ниског везивања за протеине, достиже веће концентрације у плазми, ткивима и продире у централни нервни систем. Препоручена доза је 2400 мг/дан (800 мг x 3 пута), индинавир се узима на празан стомак 1 сат пре или 2 сата после оброка, орална биодоступност је 65%. Могућност употребе лека код деце се испитује.

Индинавир значајно смањује вирусно оптерећење и повећава број CD4+ ћелија када се користи сам или у комбинацији са нуклеозидним аналозима. Међутим, многе студије потврђују највећи ефекат криксивана у комбинованој терапији.

Резистенција на индинавир се развија прилично брзо, али у мањој мери код оних пацијената који су почели да узимају индинавир у комбинацији са другим антиретровирусним лековима и нису претходно примали анти-ХИВ терапију. Сојеви ХИВ-1 резистентни на индинавир способни су да покажу изражену резистенцију на друге инхибиторе протеазе - ритонавир, нелфинавир, и у мањој мери - на саквинавир.

Индинавир инхибира цитохром П450, па је потребно избегавати његову комбиновану употребу са другим лековима који користе систем цитохрома П450 за метаболизам. Диданозин смањује апсорпцију индинавира, па се препоручује узимање ова два лека одвојено у размаку од 1 сата. Кетоконазол инхибира метаболизам индинавира, те стога дозу индинавира треба смањити на 600 мг x 3 пута дневно. Заузврат, индинавир инхибира метаболизам рифабутина, што захтева смањење дозе рифабутина за 50%.

Приликом узимања индинавира могу се јавити нежељене компликације попут дијабетеса, хемолитичке анемије, као и нефролитијазе и дисурије, које су повезане са способношћу индинавира да формира кристале у урину.

Нови потенцијални инхибитори протеазе HIV-1 и HIV-2

Ампренавир (141W94) - антиретровирусни лекови, најновији потенцијални инхибитори HIV-1 и HIV-2 протеазе, развијени од стране GlaxoSmithKline, одобрени за употребу у RP. Има добру оралну биорасположивост (>70%), карактерише се дугим полуживотом (око 7 сати), прописује се у дози од 1200 мг 2 пута дневно без обзира на унос хране. Метаболише се, као и други инхибитори протеазе, путем система цитохрома P450. Има добар терапеутски ефекат у трострукој терапији са AZT и ZTS. Проучаване су комбинације са другим инхибиторима протеазе (фортоваза, индинавир, нелфинавир) - у свим случајевима је примећено значајно смањење вирусног оптерећења (AIDS Clinical Care). Режим ампренавира и ритонавира: Ампренавир 600 мг + ритонавир 200 мг два пута дневно за пацијенте са неуспешном комбинацијом од 3 лека. Ампренавир и ритонавир су примењивани са два или три друга антивирусна лека. Смањење доза ампренавира и ритонавира због њихове комбинације смањило је токсични ефекат сваког лека и било је ефикасно према клиничким и лабораторијским подацима (вирусно оптерећење се смањило 2 пута у поређењу са почетним нивоом након 2,5 месеца са 4,86 x 1010 log на 2,95 x 1010 log, CD4 се повећао са 187 на 365 x 106 log/l. Благи нежељени ефекти укључивали су дијареју, повећање нивоа холестерола и триглицерида).

Берингер Ингелхајм представља нови инхибитор протеазе, тапранавир. Типранавир је тренутно у фази II развоја. То је први антиретровирусни лек из нове класе непептидних инхибитора протеазе. Клиничка испитивања показују да су главни нежељени ефекти лека гастроинтестиналне манифестације, посебно дијареја, која се обично успешно лечи.

Предложени су нови антиретровирусни лекови - лотшавир, који је инхибитор протеазе и значајно смањује ниво вирусног оптерећења. Лопинавир у комбинацији са другим инхибитором протеазе - ритонавиром назива се Калетра. Калетра је први комбиновани лек из класе инхибитора ХИВ протеазе, који производи компанија Abbott Laboratories. Комбинација 133,3 мг лопинавира и 33,3 мг ритонавира у једној капсули Калетре (80 мг лопинавира и 20 мг ритонавира у 1 мл оралног раствора) омогућава постизање високих, дуготрајних концентрација лопинавира у крвној плазми, које пружају снажан антивирусни ефекат лека када се узима у дози од 400/100 мг 2 пута дневно.

Када је Калетра примењена у комбинацији са 2 нуклеозидна инхибитора реактивације (d4T и 3TC) код пацијената који нису примали антиретровирусну терапију, након 144 недеље лечења, примећено је смањење нивоа HIV РНК на мање од 400 копија по мл плазме код 98% пацијената (RT анализа). Штавише, повећање броја CD4 ћелија код пацијената са почетно ниским бројем CD4 лимфоцита (мање од 50 ћелија по mm1) било је значајно у групи која је примала Калетру - 265 ћелија (група која је примала нелфинавир - 198 ћелија).

Код пацијената који су претходно лечени најмање једним инхибитором ХИВ протеазе (Студија 765), након 144 недеље терапије Калетром у комбинацији са невирапином и 1 нуклеозидним инхибитором реактивности (НРИ), 86% и 73% случајева показало је смањење ХИВ РНК на мање од 400 и 40 копија по 1 мл плазме, респективно (РТ анализа).

Интеракција са другим лековима:

• Повећање дозе Калетре на 533 мг/133 мг (4 капсуле или 6,5 мл) 2 пута дневно током оброка када се узима са невирапином или ефавиренцом врши се код пацијената који имају клинички предвидљиво смањење осетљивости вируса на лопинавир (на основу резултата лечења или лабораторијских података).
• Дозу других ПИ треба смањити када се узимају са Калетром. На основу ограниченог броја запажања, доза ампренавира је 750 мг два пута дневно, индинавира 600 мг два пута дневно, саквинавира 800 мг два пута дневно када се узима са Калетром. Оптималне дозе других ПИ у комбинацији са Калетром нису одређене узимајући у обзир њихову безбедност и ефикасност.
• Препоручује се смањење дневне дозе рифабутина (300 мг дневно) на 75% (максимална доза 150 мг сваког другог дана или 150 мг 3 пута недељно). Приликом прописивања такве комбинације, неопходно је пажљиво праћење развоја нежељених догађаја. Можда ће бити потребно додатно смањити дозу рифабутина.
• Пажљиво праћење је потребно приликом истовремене примене Калетре са инхибиторима ХМГ-КоА редуктазе: правастатином, флувастатином или минималним дозама аторвастатина и церивастатина.

У студији 863, 9% пацијената лечених Калетром је доживело повећање холестерола (>300 мг/дл) и триглицерида (>750 мг/дл).

Код пацијената са ХИВ инфекцијом и хепатитисом Б или Ц, Калетру треба прописивати са опрезом, јер постоје докази да су се након 60 недеља лечења нивои АЛТ повећали у 12% случајева (код пацијената без вирусног хепатитиса - у 3% случајева), што је било потпуно упоредиво са учесталошћу повећања АЛТ код пацијената са ХИВ инфекцијом и хроничним хепатитисом Б и Ц који су примали нелфинавир, најбезбедније антиретровирусне лекове из класе инхибитора ХИВ протеазе - 17%.

Панкреатитис је примећен код пацијената који узимају Калетру. У неким случајевима, нивои триглицерида су били повећани. Иако узрочно-последична веза између Калете и панкреатитиса није доказана, повећани нивои триглицерида у крви могу указивати на повећан ризик од панкреатитиса. Ако се пацијент жали на мучнину, повраћање, бол у стомаку или ако се у серуму открију повишени нивои амилазе или липазе, лечење Калетром и/или другим антиретровирусним лековима треба прекинути. Хипергликемија, дијабетес мелитус и повећано крварење (код пацијената са хемофилијом) су пријављени код пацијената који примају терапију инхибиторима протеазне инхибиторе протеазне инхибиторе.

Калетру треба користити са опрезом код пацијената са обољењем јетре, укључујући вирусни хепатитис Б, Ц, и са повишеним нивоима аминотрансфераза.

Обрасци за издање:

• Меке желатинске капсуле: Препоручена доза за одрасле је 3 капсуле 2 пута дневно уз оброке, свака капсула Калетре садржи 133,3 мг лопинавира и 33,3 мг ритопавира.
• Орални раствор: Препоручена доза раствора Калетра за оралну примену за одрасле пацијенте је 5 мл 2 пута дневно током оброка, препоручена доза за децу од 6 месеци до 12 година се одређује у складу са површином тела детета.
• Сваких 5 мл садржи 400 мг лопинавира и 100 мг ритонавира. Узимање Калете је једноставно: нема ограничења у исхрани, нема захтева за количином унете течности.

У педијатријској пракси се препоручује да се деци Калетра (лопинавир и ритонавир) прописује истовремено са невирапином.

Студија коју је на конференцији у Глазгову објавио Хулио Монтанер активира режим који укључује два инхибитора протеазе: индинавир 1200 мг и ритонавир 100 мг, или индинавир 800 мг + ритонавир 200 мг; или саквинавир 1600 мг, ритонавир 100 мг + ефавиренц 600 мг једном дневно, или капетру.

Фармакокинетички профил је омогућио развој првог ИП за једном дневно примену (2 капсуле од 200 мг) атазанавира. Под овим условима примене, концентрација атазанавира (зривада) остаје у опсегу вредности које прелазе 1Ц90 током дужих периода. Атазанавир има повољан профил нежељених ефеката, ретко изазива формирање резистентних облика, безбедан је и ефикасан дуже од 48 недеља, не изазива повећање нивоа липида и триглицерида (М. Флеип, Седми европски симпозијум о лечењу ХИВ-а „До краја живота“, Будимпешта, 1-3. фебруар 2002).

Дакле, атазанавир:

• моћан, безбедан и добро подношљив,
• По питању антивирусне активности близак је нелфинавиру,
• може се комбиновати са свим основним режимима нуклеозидне реактивне транскриптазе (НРТ),
• најмањи број узетих таблета у поређењу са другим ИП-овима,
• За разлику од других ИП, не изазива повећање нивоа липида,
• профил отпора није идентичан профилу других ИП-ова.

Нови кандидати који би могли да замене инхибиторе протеазе укључују ABT 378 и типранавир.

Типранавир је нова класа непептидних инхибитора протеазе HIV-1. Ови инхибитори протеазе су показали одличну активност против различитих лабораторијских сојева HIV-1 и изолата пацијената, укључујући оне отпорне на нуклеозидне инхибиторе реверзне транскриптазе HIV-а зидовудин и делавирдин. Претходни експерименти су показали да комбинација типранавира са ритонавиром додатно показује умерен синергистички антивирусни ефекат против изолата HIV-а осетљивих на ритонавир и јаку синергију против изолата отпорних на ритонавир.

Типранавир је одржао конзистентну антивирусну активност против клиничких изолата ХИВ-а отпорних на инхибиторе протеазе и може бити користан у комбинацији са другим антиретровирусним лековима у режимима за пацијенте код којих је терапија која садржи инхибиторе протеазе била неуспешна.

Још један снажан нуклеозид је адефовир, на који су многи сојеви отпорни на нуклеозиде осетљиви.

Улога имуностимуланса као што је интерлеукин 2 у ремоделирању имуног система захтева даља истраживања.

Спроведене студије су показале високу ефикасност новог ненуклеозидног инхибитора реверзне транскриптазе (ННРИ) – ТМС 125. Ови антиретровирусни лекови су деривати диазил-пиримидина. Његова велика предност је способност да утиче на сојеве ХИВ-а са кључним мутацијама за ННРИ – К103НЛ1001. ТМС 125 има изражену супресију на ХИВ, значајно потискујући репликацију вируса уз мање нежељене ефекте. Седмодневни курс монотерапије је примењен код претходно нелечених пацијената. Нежељени ефекти ТМС 125:

• Диспепсија - (8,3%)
• Главобоља - (8,3%)
• Осип - (8,3%)
• Повећан ALT (125-250 јединица) - (8,3%)
• Билирубинемија (22-31 µmol/l) - (8,3%)

Инхибитори фузије ће бити потенцијално активни. Антиретровирусни лекови Т-20 (Енфувиртид) су у клиничким испитивањима. Потенцијалне предности инхибитора фузије: ефикасност, безбедност, недостатак унакрсне резистенције. Потенцијални недостаци: парентерална примена, формирање антитела, висока цена. Т-20 се фузира са гп 41 - површинским маркером ХИВ-а - и тиме онемогућава ХИВ-у да се веже за ћелије са ЦД4 рецептором. Важно је напоменути да је Т-20 (енфувиртид) синергистички у свом дејству са нуклеозидним и ненуклеозидним инхибиторима реверзне транскриптазе, као и са протеазом.