Барбитурати

Барбитурати су деривати барбитурне киселине. Од свог оснивања и примене у пракси 1903, они се широко примјењују широм свијета као таблете за спавање и антиконвулзенте. У пракси анестезиологије користе се дуже од свих других интравенских анестетика.

Последњих година, они су прешли на доминантна хипнотичка средства, која су трајала неколико деценија. Тренутно је листа барбитурата који се користе за анестезију ограничена на тиопентални натријум, метхохекситал и хексобарбитал. Тиофентални натриј од 1934. До увођења пропофола 1989. Године био је хипнотички стандард за индукцију анестезије. Као средство премедикације, фенобарбитал се може користити (видети Одјељак ИИИ), који се даје орално.

Класификација барбитурата за време трајања акције није сасвим тачна, пошто чак и након употребе ЛС ултраљубичног деловања његова преостала плазма концентрација и ефекти трају неколико сати. Поред тога, трајање деловања значајно варира са инфузионом методом администрације. Дакле, подела барбитурата је оправдана само природом хемијске супституције атома угљеника у барбитуријској киселини. Оксибарбитурати (хексобарбитал, метхохекситал, фенобарбитал, пентобарбитал, сецобарбитал) задржавају атом кисеоника на положају 2-огљиковог атома. У тиообарбитуратима (тиопентални натријум, тиамил) овај атом је замењен атомом сумпора.

Ефекат и активност барбитурата у великој мјери зависе од њихове структуре. На пример, степен разгранања ланца на положајима 2-ог и 5-ог угљеникових атома у барбитурском прстену одређује снагу и трајање хипнотичког ефекта. Зато су тиамил и сецобарбитал јачи од тиопенталног натријума и трају дуже. Замена другог атома угљеника атомом сумпора (сулфуризацијом) повећава растворљивост масти, а тиме чини барбитурате јаким хипнотизатором са брзим почетком и краћим трајањем деловања (тиопентални натријум). Метил група на атому азота одређује кратко трајање дејства лека (метохекситал), али узрокује већу вјероватноћу реакција експресије. Присуство фенил групе у положају петог атома даје повећану антиконвулзивну активност (фенобарбитал).

Већина барбитурата има стереоизомере због ротације око петог угљеног атома. Истовремено способности пробијања ЦНС и сличних фармакокинетичке 1-изомери Натријум Тиопентал, тиамилала, пентобарбиталом и секобарбитал скоро 2 пута јачим од д-изомера. Метхохекитал има 4 стереоизомере. Изомер бета-1 је 4-5 пута јачи од изомера а-1. Али бета изомер одређује прекомерну моторичку активност. Због тога су сви барбитурати доступни у облику рацемских смеша.

[1], [2], [3]

Барбитурати: место у терапији

Тренутно, барбитурати се углавном користе за индуковање анестезије. Обично се примењују хексобарбитал и метхохекситал у облику 1% раствора и тиопенталног натријума - 1-2,5% раствора. Губитак свести клиничким и ЕЕГ-знаковима не одражава дубину анестезије и може бити праћен хиперрефлексијом. Стога, перформансе трауматских манипулација, укључујући интубацију трахеје, треба обавити уз додатну употребу других лекова (опиоида). Предност метхохекситала је брже опоравак свести након увођења, што је важно за амбулантне услове. Али чешће него тиопентални натријум, узрокује миоклонус, штуцање и друге знакове узбуђења.

Као компонента за одржавање анестезије, барбитурати се ретко користе. Ово је одређено присуством нежељених ефеката и неодговарајуће фармакокинетике. Може се користити као моноестетик у кардиоверзији и електроконвулзивној терапији. Са доласком ДБ-а, употреба барбитурата као средства за премедикацију била је оштро ограничена.

У јединици интензивне неге (ИЦУ), барбитурати се користе за спречавање и хапшење епилептичних напада, смањење ИЦП код неурохируршких пацијената, а мање често као седатив. Употреба барбитурата за постизање седације није оправдана у условима болова. У неким случајевима, барбитурати се користе за хапшење психомоторне агитације.

У експериментима на животињама показала да велике дозе барбитурата доводе до смањења средње крвног притиска, МЦ и ПМ02 метохекситал има минимални ефекат на метаболизам и вазоконстрикције него Тиопентал натријумом, и ради краће. Када стварају оклузију церебралне артерије, барбитурати смањују површину инфаркта, али немају користи од можданог удара или срчаног застоја.

Код људи, тиопентални натријум у дози од 30-40 мг / кг телесне тежине обезбедио је заштиту у операцијама срчаног вентила у условима нормотермичне вештачке циркулације (ИЦ). Тхиопентал натријум штити слабе перфузиране области мозга код пацијената са повећањем ИЦП у присуству каротидне ендартеректомије и анеуризме торакалне аорте. Али такве високе дозе барбитурата узрокују изражену системску хипотензију, захтевају више инотропне подршке и прате их дуги период буђења.

Способност барбитурата да побољшају преживљавање мозга након опште исхемије и хипоксије услед кранијалне трауме или циркулаторног застоја није потврђена.

[4], [5], [6], [7], [8],

Механизам деловања и фармаколошки ефекти

Механизам ЦНС супресије дрога за интравенозну анестезију није потпуно јасан. Према савременим концептима, не постоји универзални механизам за све опште анестетике. Теорија јонских канала и неуротрансмитера заменила је липидне, протеинске теорије. Као што знате, функционисање централног нервног система се јавља у равнотежи система који активирају и инхибирају провођење нервних импулса. Главни инхибиторни неуротрансмитер у централном нервном систему сисара је ГАБА. Главно место његове акције је ГАБА рецептор, који је хетеро-олигомерни комплекс гликопротеина, који се састоји од најмање 5 места, удружених око такозваних хлоридних канала. Активација ГАБА рецептора доводи до повећаног уноса хлоридних јона у ћелију, хиперполаризације мембране и смањења реакције постсинаптичног неурона на ексцитаторне неуротрансмитере. Поред комплекса ГАБА-рецептора, садржи и бензодиазепин, барбитурат, стероид, пикто-токсин и друга места везивања. Ин / у анестетици могу другачије деловати са различитим местима комплекса ГАБА-рецептора.

Барбитурати, прво, смањују стопу дисоцијације ГАБА од активираног рецептора, чиме продужавају отварање јонског канала. Друго, у неколико великих концентрација, они имитирају ГАБА чак иу одсуству, директно активирају хлоридне канале. За разлику од базе података, барбитурати нису толико селективни у својој акцији, они могу потиснути активност ексцитаторних неуротрансмитера, укљ. Изван синапси. Ово може објаснити њихову способност да изазову хируршку фазу анестезије. Они селективно инхибирају импулсе у ганглији симпатичног нервног система, који, на пример, прати смањење крвног притиска.

Ефекат барбитурата на централни нервни систем

Барбитурати имају зависне седативе, хипнотичне и антиконвулзивне ефекте.

У зависности од дозирања барбитурати узрокују седацију, спавање, иу случајевима предозирања - хируршку фазу анестезије и коме. Код различитих барбитурата, тежина седативно-хипнотичких и антиконвулзивних ефеката није иста. Према релативној моћи ефекта на централни нервни систем и систем вагусног нерва, они су уређени у следећем редоследу: метохекситал> тиамилални> тиопентални натриј> хексобарбитал. У еквивалентним дозама, метеохекитал је око 2,5 пута јачи од натријум тиопенталне и његов ефекат је 2 пута краћи. Ефекат преосталих барбитурата је мање озбиљан.

У субанестичким дозама, барбитурати могу изазвати повећање осетљивости на бол - хипералгезију, која је праћена сликом, тахипнејом, тахикардијом, хипертензијом, агитацијом. На основу тога, барбитурати су чак сматрани анти-аналгетицима, што у будућности није потврђено.

Антицонвулсант својства барбитурата првенствено због активације постсинаптичког ГАБА, промене у проводљивости мембрани хлоридних јона и антагонизма глутаминерге и холинергичне побудом. Поред тога, могуће је пресинаптичко блокирање улаза калцијумових јона у нервне завршетке и смањење ослобађања одашиљача. Барбитурати имају другачији ефекат на конвулзивну активност. Дакле, тиопентални натријум и фенобарбитал су у стању да брзо ухапсе нападе када су други лекови неефикасни. Метхохекитал може узроковати епилептичне нападе када се користи у великим дозама и продужене инфузије.

Електроенцефалографско промене изазване барбитурата, зависно од њиховог дозирања и фазе се разликују од нисконапонске брзе активности након администрације ниских доза, мешаног, високе амплитуде и ниске фреквенције 5- и 9-таласа у удубљење бакљи на анестезију и сузбијања равним ЕЕГ. Слика након губитка свести је као физиолошки сан. Али чак и уз такву слику ЕЕГ-а, интензивна стимулација бола може проузроковати буђење.

Ефекат барбитурата на евоциране потенцијале има карактеристике. Постоји зависна од дозе промена у соматозенском потенцираном потенцијалу (ССВП) и звучним потенцијалима (СВП) мозга. Али чак и када је изоелектрични ЕЕГ постигнут у контексту увођења тиопенталног натријума, компоненте ССЕП-а су доступне за регистрацију. Тхиопентал натријум редукује амплитуду потенцијалних потенцијала мотора (МАП) у већој мјери него метхохекитал. Биспецтрал индекс (БИС) је добар критеријум за хипнотички ефекат барбитурата.

Барбитурате се сматрају лековима који пружају заштиту мозгу. Конкретно, фенобарбитал и тиопентални натријум сузбијају електрофизиолошке, биохемијске и морфолошке промјене које произлазе из исхемије, побољшавајући опоравак пирамидалних ћелија мозга. Таква заштита је могућа због више директних неуропротективних и посредованих ефеката:

• смањење церебралног метаболизма у подручјима са високом церебралном активношћу;
• сузбијање ексцитације инактивације азот оксида (НО), конвулзија активност слаби глутамат (током исхемије путем катјонски канале глутамат рецептора неуронске К + ван и укључују На + и Ца2 +, изазива неравнотежу неуронску мембранског потенцијала);
• вазоконстрикција здравих подручја мозга и заобилажење крви у погођеним подручјима;
• смањен интракранијални притисак;
• повећан притисак церебралне перфузије (ЦПД);
• стабилизација липосомских мембрана;
• смањење производње слободних радикала.

Међутим, треба запамтити да високе дозе барбитурата, заједно са њиховим негативним хемодинамским ефектом, повећавају имуносупресију, што може ограничити њихову клиничку ефикасност. Тиофентални натриј може бити користан код неурохируршких пацијената са повишеним ИЦП-ом (смањује МЦ и потрошњу кисеоника од стране мозга - ПМ02), са оклузијом интракранијалних посуда, тј. Са фокалном исхемијом.

Ефекат барбитурата на кардиоваскуларни систем

Кардиоваскуларни ефекти ПМ дефинисани начина дозирања и / у ињекција зависи од дозе користи, као и полазне запремине крви (ЦБВ), и стања кардиоваскуларног аутономног нервног система. Ат нормоволемиц пацијената након примене дозе индукције јавља пролазно смањење крвног притиска од 10-20% са компензаторном повећања срчане фреквенције од 15-20 / мин. Главни узрок је периферни венодилататсииа, што је резултат депресије Вазомоторни центра продужену мождину и смањити симпатички стимулацију централног нервног система. Дилатирајуће капацитивне посуде, смањујући венски повратак, доводе до смањења крвног притиска (ЦБ) и крвног притиска. Контрактилност миокарда смањена је у мањој мери него код употребе инхалационих анестетика, али више него код употребе других интравенских анестетика. Могући механизми су утицај на надмембрану струју калцијума и хватање азотног оксида. Барорефлекс се мења незнатно, а срчана фреквенција се повећава као резултат хипотензије значајније када се користи метхохекситал од тиопенталног натријума. Повећање срчане фреквенције доводи до повећане потрошње кисеоника од стране миокарда. ОПСС се обично не мења. У одсуству хипоксемије и хиперкарбије, поремећаји ритма нису примећени. Веће дозе имају директан утицај на миокардијум. Сензитивност миокарда на катехоламине се смањује. У ретким случајевима може доћи до срчаног застоја.

Барбитурати сужавају судове мозга, смањујући МЦ и ИЦП. БП смањује мање од интракранијалног притиска, тако да се перфузија мозга не мења значајно (ЦПД обично чак порасте). Ово је изузетно важно за пацијенте са повишеним ИЦП.

Степен ПМ02 такође зависи од дозе и одражава смањење неуронског, али не метаболичког, потреба за кисеоником. Концентрације лактата, пирувате, фосфокреатина, аденозин трифосфата (АТП), глукозе се не мењају значајно. Прави смањење метаболичких потреба мозга у кисеонику постиже се само стварањем хипотермије.

Након увођења барбитурата током индукције, интраокуларни притисак се смањује за око 40%. То их чини сигурним за све офталмолошке интервенције. Употреба суксаметонија враћа интраокуларни притисак на основни ниво или чак превазилази.

Барбитурати смањују базални метаболизам, доводе до губитка топлоте услед вазодилатације. Смањење телесне температуре и повреда терморегулације може бити праћено постоперативним треморима.

Ефекат барбитурата на респираторни систем

Ефекти лекова зависе од дозе, брзине примене и квалитета премедикације. Као и други анестетици, барбитурати узрокују смањење осетљивости респираторног центра на природне стимуланте своје активности - ЦО2 и О2. Као резултат ове централне депресије, дубина и учесталост дисања (БХ) се смањују на апнеју. Нормализација вентилационих параметара се дешава брже од опоравка респираторног одговора на хиперцапнију и хипоксемију. Кашаљ, хиццоугх и миоклонус компликују вентилацију плућа.

Изражени ваготонски ефекат барбитурата у великом броју случајева може изазвати хиперсекретију слузи. Ларингоспазм и бронхоспазам су могући. Ове компликације се обично појављују када се на дисфункционалној површини (интубацијска епрувета, ларингеална маска) постављају позадине површинске анестезије. Треба напоменути да када се индукују барбитурати, ларингеални рефлекси су потиснути у мањој мјери него након примјене еквивалентних доза пропофола. Барбитурати сузбијају заштитни механизам мукочијег чишћења трахеобронхијалног стабла (ТБД).

[9], [10]

Ефекти на гастроинтестинални тракт, јетру и бубреге

Индукција анестезије са барбитуратима нема значајан ефекат на функцију јетре и гастроинтестиналног тракта здравих пацијената. Барбитурати, повећавајући активност вагусног нерва, повећавају секрецију пљувачке и слузи у дигестивном тракту. Хецкобарбитал потискује моторну активност црева. Када се користи на празном стомаку, мучнина и повраћање се ретко јављају.

Као резултат смањења системског артеријског притиска, барбитурати могу смањити бубрежни проток крви, гломеруларну филтрацију и тубуларну секрецију. Адекватна терапија инфузијом и корекција хипотензије спречавају клинички значајне ефекте барбитурата на бубреге.

[11], [12], [13], [14], [15]

Ефекат на ендокрине реакције

Тхиопентал натријум смањује концентрацију кортизола у плазми. Међутим, за разлику од етомидата, то не спречава адренокортикалну стимулацију као резултат оперативног стреса. Повећана осетљивост на тиопентални натријум откривају пацијенти са мекседемом.

[16], [17], [18], [19], [20],

Утицај на неуромишићни пренос

Барбитурати не утичу на неуромускуларни спој и не узрокују опуштање мишића. У великим дозама смањују осетљивост синаптичке мембране неуромускуларне синапсе на деловање ацетилхолина и смањују тон скелетне мускулатуре.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Толеранција

Барбитурати могу индуковати микросомалне ензиме јетре укључене у сопствени метаболизам. Таква самоиндустрија је могући механизам за развој толеранције према њима. Али акутна толеранција на барбитурате временом развија развој индукције ензима. Толеранција, изражена у највећој мјери, доводи до шестоструког повећања потребе за лијековима. Толеранција седативног ефекта барбитурата развија се брже и израженије него код антиконвулзанта.

Преко толеранције на седативно-хипнотичке дроге није искључена. Ово треба узети у обзир у вези с познатим урбаним злоупотребама ових лекова и преваленцијом злоупотребе од вишеструког дијалога.

Фармакокинетика

Као слабе киселине, барбитурати се врло брзо апсорбују у стомаку и танком цреву. У овом случају, натријумове соли се апсорбују брже од слободних киселина као што су барбитол и фенобарбитал.

Барбамил, хексобарбитал, метхохекситални и тиопентални натријум се могу давати интрамускуларно. Барбитал се такође примењује ректално у облику клистара (пожељно код деце). Метхохекситал, тиопентални натријум и хексобарбитал такође се могу ректално примењивати у облику 5% раствора; акција је спорија.

Главни начин примене барбитурата је ИВ. Брзина и потпуност пенетрације лекова преко крвно-мозних баријера (ГЕБ) одређују се њиховим физичко-хемијским карактеристикама. ЛС са мањом величином молекула, већом растворљивошћу масти и мањим степеном везивања са протеинима у плазми имају већу продорну моћ.

Растворљивост масти барбитурата се готово у потпуности одређује растворљивост масти нејонизованог (нераздруженог) дела лека. Степен дисоцијације зависи од њихове способности да формирају јоне у воденом медију и на пХ овог медија. Барбитурати су слабе киселине са константом дисоцијације (пКа) незнатно вишом од 7. То значи да је при физиолошким пХ вредностима у крви приближно половина лека у нејонизованом стању. Са ацидозом смањује се способност слабих киселина да се дисоцирају, што значи повећање нејонизованог облика лека, тј. Облик у којем лек може продирати кроз БББ и обезбедити анестетски ефекат. Међутим, не укључују све нејонизоване лекове у ЦНС. Одређени део њега се везује за протеине у плазми, овај комплекс због своје велике величине губи способност да прође кроз ткивне баријере. Дакле, смањење дисоцијације и истовремено повећање везивања за протеине у плазми су контрапродуктивни процеси.

Због присуства атома сумпора, тиобарбатурати се снажније везују за протеине него оксибарбитурате. Услови који доводе до смањења везивања лекова на протеине (са цирозом јетре, уремије, код новорођенчади), могу изазвати повећану осетљивост на барбитурате.

Дистрибуција барбитурата је одређена њиховом растворљивошћу масти и протоком крви у ткивима. Тиобарбитурати и метохекситал су лако раствара у мастима, тако да њихов утицај на централни нервни систем почиње врло брзо - за око један тираж петље подлактице-мозга. У кратком периоду времена се противтежу концентрација лека у крви и мозга, а потом иде на даље интензивно прерасподелу другим ткивима (Вдсс - запремина расподеле у стационарном стању), која одређује смањење концентрације лекова у централном нервном систему и брзо престанак ефекта након једног болуса. Због чињенице да залихе крви у мозак је смањен хиповолемиа није тако тешко као мишић и масно ткиво, концентрација барбитурата у централној комори (пласма, мозга) се повећава, што дефинише велики степен церебралне и кардиоваскуларног депресије.

Тхиопентал натријум и други барбитурати добро се акумулирају у масним ткивима, али се овај процес полако развија због лоше перфузије масног ткива. Са поновљеним ињекцијама или продуженом инфузијом, мишићна и масна ткива су углавном засићена лековима, а њихов повратак у крв је одложен. Прекид лекова постаје зависан од споре апсорпције ЛС масног ткива и његовог клиренса. То доводи до значајног повећања полувремена, тј. Време потребно за смањење концентрације лекова у плазми за пола. Присуство великих масних наслага доприноси продужењу ефекта барбитурата.

Због чињенице да су барбитурати слабе киселине, ацидоза ће повећати њихову нејонизирану фракцију, која је више растворљива у масти него јонизирана, па самим тим и брже продире у ПДВ. Због тога се повећава ацидоза, а алкалоза смањује јачину ефекта барбитурата. Међутим, респираторне промене у пХ крви, за разлику од метаболичких, нису праћене тако значајним промјенама у степену јонизације и способности лијекова да продре у БББ.

Метаболизам оксибарбитуратов јавља само у ендоплазматски ретикулум хепатоцита и тиобарбитурати метаболишу донекле ван јетре (вероватно у бубрезима, централни нервни систем). Барбитурати пролазе кроз оксидацију бочних ланаца на положају петог угљеног атома. Формирани алкохоли, киселине и кетони су, по правилу, неактивни. Оксидација наставља много спорије него прерасподела у ткивима.

Оксидацијом бочног ланца у Ц5, Ц2 и позиције десулфиратсии хидролитичкој отварање прстена барбитурна Тиопентал натријум метаболишу гидрокситиопентала и испарљивих деривата карбоксилних киселина. Када се користе велике дозе, десулфуризација може да се настави до формирања пентобарбитала. Стопа метаболизма тиопенталног натријума након једне ињекције је 12-16% на сат.

Метхохекитал се метаболише деметилацијом и оксидацијом. Разређује се брже од натријум тиопенталне због своје мањег масти растворљивости и веће доступности за метаболизам. У оксидацији бочног ланца, формира се неактиван хидрометоксилац. Везивање за протеине оба лека је прилично значајно, али је очување натријум-тиопентал-а мање због нижег степена екстракције јетре. Због чињенице да Т1 / 2п директно пропорционалан запреминске расподеле и обрнуто сразмерна одобрења, разлика Т1 / 2 (3 између Тиопентал натријума и метогекситалом вези са брзини елиминације. Упркос разлици троструког За вријеме, главни фактор затварања ефекат индукционог дозом сваке од ПМ је процес прерасподела. После 30 минута после администрације у мозгу је мање од 10% од барбитурата. После око 15 мин уравнотежавања јавља њихова концентрација у мишићима, након 30 минута садржај у масном ткиву са настављена расте, достиже максимум после 2,5 сата. Цомплете рецовери психомоторне функције одређена стопом метаболизма и јавља брже после давања метохекситал него Тиопентал натријума. Поред тога, клиренс јетре метохекситал, тиопентал у поређењу са натријумом, више зависи од системску и јетре крвног протока. Фармакокинетика хексобарбита је блиска оној натријум тиопенталу.

На хепатичном клиренсу барбитурата може утицати кршење функције јетре због болести или старости, потискивање активности микросомалних ензима, али не и хепатични проток крви. Индукција микросомалних ензима под утицајем вањских фактора, на примјер код пушача, код становника великих градова, може довести до повећаних потреба у барбитуратима.

Барбитурати (осим фенобарбитала) се у мањим количинама пустају непромењени (не више од 1%). Глукурониди растворљивих у води метаболита се углавном излучују бубрезима гломеруларном филтрацијом. Према томе, бубрежна дисфункција не значајно утиче на елиминацију барбитурата. Упркос чињеници да се волумен дистрибуције не мења са годинама, стопа транзиције тиопенталног натријума из централног сектора на периферно код старијих и старијих се успорава (за око 30%) у поређењу са млађим одраслима. Ово успоравање међусекторског клиренса ствара велику концентрацију лекова у плазми и мозгу, пружајући израженији анестетички ефекат код старијих особа.

Концентрација барбитурата у плазми, потребна за искључивање свести, се не мења са годинама. Код деце, везивање протеина и расподела запремине натријум тиопентала се не разликују од оних код одраслих, али Т1 / 2 је краћи због бржег очвршћивања јетре. Због тога је бржа рестаурација свести код деце и деце. Током трудноће, Т1 / 2 се повећава због боље везивања за протеине. Т1 / 2 се продужава код гојазних пацијената услед веће расподеле до акумулације вишка масти.

Контраиндикације

Барбитурати су контраиндиковани за индивидуалну нетолеранцију, са органским обољењима јетре и бубрега, праћене озбиљном инсуфицијенцијом, са породичном порфијом (укључујући латентне). Не могу се користити за ударце, колапс, озбиљну пропустљивост циркулације.

[28], [29]

Зависност од барбитурата и синдрома повлачења

Дуготрајна употреба било каквих седативно-хипнотичких лекова може изазвати физичку зависност. Озбиљност синдрома зависиће од употребљене дозе и стопе елиминације одређеног лека.

Физичка зависност од барбитурата је уско повезана са толеранцијом према њима.

Повлачење барбитурата подсећа на алкохол (анксиозност, тремор, трзање мишића, мучнина, повраћање итд.). У овом случају, грчеви су доста касна манифестација. Слабови симптоми повлачења могу бити постављање барбитурата са кратким дејством, клонидина, пропранолола. Озбиљност синдрома повлачења зависи од стопе елиминације. Према томе, барбитурати са спорим елиминацијом ће имати одложену и блату клиничку слику синдрома повлачења. Међутим, оштар прекид чак и малих доза фенобарбитала у лечењу епилепсије може довести до веће нападе.

[30], [31], [32], [33], [34], [35]

Толеранција и нежељени ефекти

Барбитурати се генерално добро толеришу. Појављивање нежељених дејстава и токсичност барбитурата углавном је последица превелике дозе и увођења концентрованих раствора. Најчешћи нежељени ефекти барбитурата су депресија зависне од дозе циркулације крви и дисање, а почетно узимање ЦНС током индукције је парадоксални ефекат. Мање бол се примећује када се јављају ињектирана и анафилактичка реакција.

Парадоксални ефекат барбитурата развија у гушење инхибиторног ефекта ЦНС манифестује побуђивање светлости у облику мишићног хипертоницити, тремори или трзање, као кашаљ и љтуцавицу. Озбиљност ових симптома је већа код метхохекситала него код тиопенталног натријума, нарочито ако доза првих прелази 1,5 мг / кг. Узбуђење се уклања проширењем анестезије. Додатно, екситаторних ефекти минимизирају пре давања опиоида или атропин и скополамин седацији након Амплифиед или фенотиазини.

Прекомерно дозирање са барбитуратима се манифестује растућим симптомима депресије свести до коми и прати депресија циркулације крви и дисања. Барбитурати немају специфичне фармаколошке антагонисте за превенцију терапије. Налоконе и његови аналоги не елиминишу њихове ефекте. Као антибиотски барбитурати су користили аналгетичке лекове (бемегрид, етизол), али је касније установљено да вероватноћа нежељених ефеката који их узрокују превазилази њихову корисност. Нарочито, поред "буђења" и стимулације респираторног центра, бемегрид стимулише васомоторски центар и има конвулзивну активност. Етимизол у мањој мери стимулише хемодинамију, нема конвулзивну активност, али нема "буђење" активности и чак повећава ефекат анестетика.

Алергијске реакције приликом употребе оксибарбитурата су ријетке и могу се изразити у облику свраба и брзог пролаза уретикарије на горњем делу грудног коша, врата и лица. Након индукције од стране тиобарбутурата, алергијске реакције се чешће јављају и манифестују у облику уртикарије, едема лица, бронхоспазма и шока. Поред анафилактике, има и, мада чешће, анафилактоидних реакција. За разлику од оксибарбитурата, тиопентални натријум и посебно тиамилал узрокују дозирање-зависно ослобађање хистамина (у оквиру 20%), али ово ретко је клинички важно. У већини случајева, пацијенти имају алергијску историју.

Тешке алергијске реакције на барбитурате су ријетке (1 на 30.000 пацијената), али су праћене високом смртношћу. Стога, третман треба да буде енергичан и укључује увођење епинефрина (1 мл у разблажењу од 1: 10 000), инфузију течности, као и теофилин за купање бронхоспазма.

Занимљиво је да око једне трећине одраслих пацијената оба пола (нарочито младих одраслих особа) пријављује појаву мириса и укуса луковице или чесна када се даје натријум тиопентал. Увођење барбитурата у веће вене подлактице, по правилу, није праћено болом. Али са убацивањем зглоба или зглоба у мале вене, учесталост сензације бола са метхохекситалном ињекцијом је приближно два пута већа од ињекције тиопенталног натријума. Вероватноћа венске тромбозе је већа када се користе концентровани раствори.

Питање ненамерног увођења барбитурата у артерију или под кожу је изузетно важно. Ако се 1% раствор оксибарбитурата убризгава у артерију или под кожу, може се десити умерено локално неугодје без непожељних последица. Али ако се више концентрованих раствора или тиобарбитурата убризгава екстравазално, може доћи до болова, отока и црвенила ткива на месту ињекције и широко распрострањене некрозе. Озбиљност ових симптома зависи од концентрације и укупне количине лијекова који се дају. Погрешна интра-артеријална примјена концентрованих раствора тиобарбитурата узрокује интензиван артеријски спаз. Ово је одмах праћено интензивним болећењима сагоревања са места ињектирања на прсте, које могу трајати сатима, као и бланширање. У условима анестезије, примећен је цијаноза и затамњење ношења. У будућности може доћи до хиперестезије, едема и ограничења мобилности. Ове манифестације карактеришу хемијски ендартеритис са дубином оштећења од ендотела до мишићног слоја.

У најтежим случајевима развија се тромбоза, гангрена удова, оштећење нерва. У циљу олакшања вазоспазама и барбитурата разблажење Папаверине примењивати артерије (40-80 мг у 10-20 мЛ физиолошког раствора) или 5.10 мл 1% лидокаин. Смањивање спазма може такође симпатичну блокаду (стеллате ганглион или брацхиал плексус). Присуство периферног пулса не искључује развој тромбозе. Профилакса тромбозе може бити олакшана интраартеријалном примјеном хепарина, ГЦС уз накнадну системску примјену.

Уз продужену примену барбитурата стимулише повећање нивоа микросомалних ензима јетре. Ово се јасно манифестује постављањем доза одржавања и најизраженије је када се користи фенобарбитал. Такође постоји стимулација митохондријалних ензима. Као резултат активације 5-аминолевулинат синтазе, формира порфирин и хеме убрзано, што може погоршати ток интермитентне или фамилијарне порфирије.

Барбитурати, посебно у великим дозама, смањују функцију неутрофила (хемотакса, фагоцитоза, итд.). То доводи до слабљења неспецифичног целуларног имунитета и заштитног антибактеријског механизма.

Подаци о канцерогеним, мутагеним ефектима барбитурата су одсутни. Не постоји негативан утицај на репродуктивну функцију.

Интеракција

Степен депресије ЦНС коришћења барбитурате повећава са комбинованом употребом других депресорима попут етанола, антихистамине дроге, МАО инхибитори, изониазид и др. Истовремена примена са теофилина смањује дубину и трајање ефекта Натријум Тиопентал.

Насупрот томе, током дуже употребе барбитурата изазивају индукцију јетре микросомалним ензима и утичу на кинетику лекова метаболишу укључују цитохром П450 система. Дакле, они убрзавају метаболизам халотана, оралних антикоагуланси, фенитоин, дигоксина, лекове који садрже пропилен гликол, кортикостероиде, витамин К, жучне киселине, али успори биотрансформацију трицикличних антидепресива.

Повољне комбинације

По правилу, барбитурати се користе да индукују анестезију. Било који други интравенски и / или инхалирани анестетици могу се користити за одржавање анестезије. Барбитурати када се користе са ДБ или опиоиди обезбеђују међусобно смањење захтева сваког лека појединачно. Такође добро функционишу са релаксантима за мишиће.

[36], [37], [38], [39]

Комбинације које захтевају посебну пажњу

У комбинацији са барбитуратима, употреба других анестетика и опиоида за индукцију повећава степен депресије циркулације крви и вероватноћу апнеје. Ово треба узети у обзир код ослабљених, осиромашених пацијената, старијих пацијената, са хиповолемијом и истовременим кардиоваскуларним обољењима. Хемодинамски ефекти барбитурата значајно су побољшани акцијом пропранолола. Рентгенски контрастни лекови и сулфонамиди, померајући барбитурате из везе са плазма протеином, повећавају удео слободне фракције ЛС, повећавајући њихове ефекте.

[40], [41], [42], [43]

Нежељене комбинације

Дељење барбитурата са лековима који имају сличан ефекат на хемодинамику (на примјер, са пропофолом) није прикладно. Тиоопентални натриј не сме се мешати са киселим растворима других лекова, јер то може преципитирати (на примјер, са суксаметонијумом, атропином, кетамином, јодидима).

Ограничења

Као и све остале анестетике, барбитурати не могу користити посебно обучени појединци и без доступности вентилаторске подршке и олакшања кардиоваскуларних промена. Када радите са барбитуратима, треба узети у обзир следеће факторе:

• старост пацијената. Пацијенти старијих и сенилног доба су осетљивији на барбитурате због успоравања међусекторске редистрибуције. Поред тога, старији често имају парадоксалне реакције узбуде на позадини коришћења барбитурата. Код деце, опоравак од великих или поновљених доза тиопенталног натријума може бити бржи него код одраслих. Код дојенчади до годину дана, опоравак након употребе метхохекситала је бржи него након тиопенталног натријума;
• трајање интервенције. Уз поновљене ињекције или продужену инфузију, треба узети у обзир кумулативни ефекат свих барбитурата, укључујући метохекситал;
• истовремене кардиоваскуларне болести. Барбитурати треба примењивати са опрезом код пацијената код којих непожељна повећање срчане фреквенције или смањење прелоад (нпр хиповолемиа, облози перикардитис, срчану тампонада, вентил стеноза, конгестивне срчане инсуфицијенције, исхемију миокарда, блокада почетни симпатхицотониа). Код пацијената са артеријском хипертензијом, хипотензија је израженија него код нормотонике, без обзира на базалну терапију. Када барорефлек смањити код пацијената који примају бета-блокаторе или централно деловање антихипертензивни лекови ефекат ће бити израженије. Смањење брзине примене индукционе дозе не оптимизује ситуацију. Хексобарбитал стимулише живац луталац, дакле, када се користи сврсисходно профилактичке М-антихолинергике;
• истовремене болести респираторног система. Сматра се да су тиопентални натријум и метхохекситал сигурни за пацијенте са бронхијалном астмом, иако, за разлику од кетамина, не изазивају бронходилацију. Ипак, барбитурати треба користити опрезно код пацијената са бронхијалном астмом и хроничном опструктивном плућном обољењем (ЦОПД);
• истовремена обољења јетре. Барбитурати се метаболишу углавном у јетри, тако да се не препоручује за употребу са тешком дисфункцијом. Тиофентални натријум такође може смањити хепатични проток крви. Хипопротеинемија на позадини болести јетре доводи до повећања учешћа невезаних фракција и повећаног ефекта лијекова. Стога, код пацијената са цирозом јетре, барбитурате треба примјењивати спорије, у дозама смањеним за 25-50%. Код пацијената са отказивањем јетре, трајање ефекта може бити дуже;
• истовремена болест бубрега. Хипоалбуминемија против уремије је разлог мање везивања за протеине и веће осетљивости на лекове. Истовремене болести бубрега утичу на елиминацију хексаметонијума;
• анестезија при порођају, утицај на фетус. Тиоентални натријум не мења тон трудне материце. Барбитурати пенетрирају у плацентну баријеру, а њихов утицај на фетус зависи од дозирања. Индукција Доза 6 мг / кг при царског Натријум Тиопентал нема негативне ефекте на фетус. Али у дози од 8 мг / кг постоји депресија виталне активности фетуса. Ограничена снабдевање барбитурата у фетуса мозгу је због брзу дистрибуцију тела своје мајке, у плаценте циркулације, јетре клиренс фетуса, као и узгој дрога фетуса крви. Употреба натријум-тиопентала сматра се безбедном за фетус ако се опорави у року од 10 минута након индукције. Т1 / 2 тиопентал натријум код новорођенчади после давања мајке током царског реза варира од 11 до 43 сата, а затим употребом Натријум Тиопентал мањи инхибиција ЦНС функција новорођенчади него мидазолама индукције, али већа него када користите кетамин .; Запремина дистрибуције Натријум Тиопентал промена већ на 7-13 недеља гестације, и упркос повећању СВ, потреба за барбитурате у прегнант смањен за око 20%. Употреба барбитурата код дојиља мајке захтева опрез;
• интракранијална патологија. Барбитурати се широко користе у неурохирургији и неуроанестезиологији због њиховог благотворног дејства на МК, ЦПР, ПМО, ИЦП и антиконвулзивну активност. Метхохекитал се не сме користити код пацијената са епилепсијом;
• анестезија на амбулантној основи. Након појединачне болусне дозе метхохекситала, буђење се одвија брже него након примене тиопенталног натријума. Упркос томе, опоравак психофизиолошких испитивања и ЕЕГ слика са метхохекситалом је спорији него код тиопенталног натријума. Ово је основа за препоруке пацијентима да се уздрже од вожње 24 сата након опште анестезије.

[44], [45], [46], [47], [48], [49]