Депресија: лекови (антидепресиви)

Фармаколошки третман депресије

Ефикасност антидепресива код велике депресије показана је у бројним плацебо контролисаним студијама које су колективно обухватале десетине хиљада пацијената. У просеку, антидепресиви су ефикасни код 55-65% пацијената. Током протекле деценије, арсенал средстава за лечење депресије значајно се повећао. Постигнут је значајан напредак у развоју нових производа са већом сигурношћу и толеранцијом.

Прочитајте такође: 8 ствари које требате знати о антидепресивима

Почетком КСКС века главни лечење велике депресије био "шок" терапија, која се изводи применом инсулин изазива хипогликемију или коњски серум. Током тридесетих година прошлог века коришћен је ЕЦТ, што је одлично постигнуто у овој области. ЕЦТ се сада сматра веома ефикасним и сигурним начином лечења велике депресије. Заједно са другим методама, овај метод се користи за тешке депресије, депресије са психотичним обележјима, мешаних епизода у биполарном поремећају, као иу случају непосредне опасности по живот услед суицидне намере или одбијање пријема хране и течности.

Током 1940-их и 1950-их користе као антидепресива психостимуланса (нпр Д-амфетамина и метилфенидат), али њихова употреба је ограничена због споредних ефеката. Психостимуланси даље користити као адјуванси (да се побољша ефекат антидепресива), а понекад као монотерапија код старијих или исцрпљених пацијената соматски, иако ефикасност овог метода није доказано у контролисаним студијама. Средином 1950-их дошло је до значајног помака у фармакотреапији велике депресије, када је случајно откривено да ипрониазид - инхибитор моноаминске оксидазе (МАОИ) се користи за лечење туберкулозе, је у стању да подигне расположење. Исте особине су пронађене у имипрамину, који је развијен као алтернатива неуролептичком хлорпромазину. Међутим, испоставило се да лек нема антипсихотична својства, али се може користити као антидепресив. За лечење депресије, имипрамин је почео да се користи у САД-у у 19С8. У наредних неколико година појавила се читав низ нових антимикробних антидепресива (ТЦАс) који су имали сличан фармаколошки и клинички ефекат. ТЦА односи на секундарним аминима (нпр десипрамин, што представља метаболит имипрамин, нортриптилин или - метаболит амитриптилин), показало се безбеднији од терцијарних амина, али су ипак могли да изазову низ озбиљних нуспојава. Флуоксетин (Прозац) - Ин 1982 году тразодоном који се широко примењује док се није појавио први лек из групе селективних инхибитора ресорпције серотонина 1988., уведен у клиничку праксу. Флуоксетин је био први лек из групе ССРИ одобрен од стране ФДА за лечење депресије. Међутим, пет година раније у Швајцарској почело се користити још један лек из групе ССРИ - флувоксамин (лувок). ССРИ-ови су револуционирали на третману велике депресије, јер су узроковали знатно мање нежељених ефеката и били су погоднији за употребу без потребе за тако дуготрајном дозом титрације као ТЦА и МАОИ.

Важност ССРИ-а развила се у чисто медицински оквир, постала је саставни део америчке културе и покренула низ питања везаних за њихову употребу. Захваљујући овим лековима јавно мњење побољшало је схватање да тешке менталне болести имају биолошке коријене, а психијатријска дијагноза и потреба психијатријског третмана од стране многих престало је да се перципирају као стигма. Истовремено, постојала су питања - не препоручују се често антидепресиви и да ли фармакотерапија спречава друге ефикасне методе лечења менталних поремећаја?

1993. Године, ФДА је одобрила четири године касније од флуоксетина, сертралина (золофт), затим пароксетина (пакил) и почела да се користи у лечењу велике депресије. Касније, ФДА је одобрила употребу ова два лекова за панични поремећај и опсесивно-компулзивни поремећај (ОЦД). Флувоксамин је одобрен за употребу у САД само за лечење ОЦД, али у многим земљама се такође користи за лечење депресије. Мало касније, други представник ССРИ групе, циталопрам (ципрамил), био је широко распрострањен.

Недавно, у клиничкој пракси су уведени такозваних атипичних антидепресиве, које се разликују по механизму деловања ССРИ. Бупропион (веллбутрин) - моноциклични аминокетон - први пут се појавио на фармацеутском тржишту 1989. Године. Ипак, механизам његовог рада остаје нејасан до сада. Венлафаксин (Еффекор) - дуал инхибитор ресорпције (серотонина и норепинефрина) - сличан механизам деловања до трицикли, али за разлику од њих, лишен бројним озбиљним споредним ефектима, укључујући без токсичног ефекта на срце. Нефазодон (серзон) - дрога, фармаколошки повезано тразодон, је слаб инхибитор поновног преузимања серотонина и норепинефрина и моћни антагонист 5-ХТ2 рецепторе. Последњи од недавно одобрених антидепресивима - миртазапина (Мерон Д) - 5-ХТ2 антагонист - и 5-ХТ3 рецептор и алфа 2 адреноцептора. У многим земљама (али не у САД) се користе, обртни инхибитори моноамин оксидазе као што су моклобемида, који, за разлику од традиционалних иреверзибилних инхибитора МАО, не захтевају ограничења у исхрани.

Избор антидепресива

У нешто више од половине случајева после прве епизоде велике депресије, болест се поново појављује, али је немогуће предвидјети свој далеки курс у дебију депресије.

Приликом избора лекова који се могу прописивати већ дуги низ година, потребно је узети у обзир њену ефикасност, нежељене ефекте, могуће интеракције са другим лијековима, трошкове лијека и механизам његовог дјеловања. Циљ лечења је да се стање потпуне еутимеје обнови, а не само да се ублаже симптоми, што се може сматрати само делимичним терапијским ефектом. Ефекат монотерапије са првим изабраним лековима можда неће бити довољан да задовољи дугорочни циљ, али пре него што наставимо са комбинованом терапијом, треба покушати да пронађемо лек који ће монотерапију имати жељени ефекат.

Могући нежељени ефекти антидепресива су стални извор анксиозности, како за пацијента, тако и за лекаре. Многи од њих могу се предвидети, сазнајући особине интеракције лекова са различитим врстама рецептора.

Међутим, понекад су нежељени ефекти од позитивног значаја. На пример, пацијент који пати од велике депресије и коморбидне синдром иритабилног црева, антидепресивно способност да блокирају М-холинергични рецепторе имати користан утицај, већ старији пацијент сдементсиеи холинолитицхеское дејство лека ће погоршати когнитивно оштећење. Ортостатска хипотензија је опаснији за позхилгх жена са остеопорозом (јер у јесен могу сломити бутне кости) него за млађе пацијенте. Један од главних проблема у вези са продуженом употребом ТЦА, - могућност повећања телесне тежине, што је понекад значајно. Код пацијената са тешко заспи често примамљиво користи антидепресив са јаким седативни ефекат, али треба имати на уму да је ово само једна манифестација депресије, па је потребно за лечење болести као целину, а не његових појединих симптома. На пример, пацијент који пати од несанице, је први третман може да помогне, али, са слабљењем депресије, постоје проблеми у вези са тешкоће јутарње буђење.

Између антидепресива и лекова из других група, интеракција са лековима је могућа. Ово се обично јавља кроз инхибицију ензима цитокрома П450 који метаболички разграђују друге лекове, и померањем другог лека од везивања на протеине. Питања интеракције лекова су детаљније размотрена у наставку.

Трошкови лечења релевантни су не само за пацијенте, већ и за докторе и систем здравствене заштите. Нестамбени ТЦАс (генерици) су много јефтинији (по таблетама) него антидепресиви нове генерације. Међутим, напомиње да је вредност припреме је само 4-6% од трошкова лечења у амбулантно, и коришћење већег броја савремених лекова који су сигурније и пружају бољу сарадњу третмана (Цомплианце), на крају резултира нижим трошковима лечења.

Постоји неколико фаза лечења велике депресије. Према Купферу (1991) разликује се између акутних, продужених и подржавајућих стадија лечења. Акутна фаза - почетак лечења у симптоматској фази болести. То подразумева дијагнозу, издавање лекова и титрацију њихове дозе. Трајање ове фазе обично се израчунава за неколико недеља. Чим се постигне значајно побољшање или ремиссион, продужена је фаза, која траје 4-9 месеци. Епизоде депресије која се развила у овој фази сматра се опоравком и обично се сматра за наставак исте епизоде о којој је започео третман акутне фазе. До краја ове фазе пацијент је у стању ремисије након ове завршене депресивне епизоде. Подржавајућа терапија се даје пацијентима којима је потребно наставити лечење. Њено трајање није ограничено, циљ је спречити развој нове епизоде. Подржавајућа терапија је индикована у понављајућем току главне депресије, посебно у оним случајевима када је пацијент већ трпио три или више депресивних епизода било које тежине или најмање две тешке епизоде. Ако у фази одржавања терапије постоји повећање симптома, онда се то посматра као нова епизода депресије, а не релапса старих.

Номенклатура антидепресива. Групе антидепресива се зову својим механизмом деловања (на примјер, МАО инхибитори или ССРИ) или хемијске структуре (нпр. ТЦАс или хетероциклични антидепресиви). Ефекат већине антидепресива повезан је са излагањем норадренергичном, серотонергичком или допаминергичном систему. Антидепресиви се разликују у интензитету инхибиције поновног уноса различитих моноамина.

Однос ефекта антидепресива на поновну примену серотонина (5-ХТ) и норепинефрина (НА), изражен у логаритмичком облику (према подацима добијеним ин витро). Што је колона дуже, то селективно лека утиче на хватање серотонина; што је краћа колона, то селективно лека утиче на поновну примену норепинефрина.

[1], [2], [3], [4], [5],

Трициклични депресанти аидса

Током последњих тридесет година, ефикасност трицикличних антидепресива је више пута потврђена у плацебо контролисаним студијама. Пре него што је било нова генерација антидепресива, трициклични антидепресиви су лекови избора, и лекови као што је имипрамин или амитриптилин, и даље сматрају у многим студијама "златни стандард" третман. Верује се да је примарни механизам дејства трицикличних антидепресиви је инхибиција мозга норадреналина пресинаптички терминала, мада производи ове групе, и инхибирају преузимање серотонина. Изузетак је кломипрамин (анафранил), који је потентнији и селективни инхибитор поновног преузимања серотонина од других трицикличних антидепресива. Кломипрамин се у Сједињеним Америчким Државама користи углавном за лечење опсесивно-компулзивних поремећаја, али у европским земљама дуги низ година користи се и као антидепресив. Трициклични антидепресиви, који се односе на секундарне амине, селективно инхибирају поновно узимање норепинефрина од њихових терцијарних прекурсора. Предложено је да је инхибиција поновног узимања норепинефрина узрок активације понашања и хипертензије код неких пацијената који узимају трицикличне антидепресиве.

Трициклични антидепресиви - једина класа антидепресива, која се карактерише односом између нивоа лека у серуму и антидепресивној активности. Терапеутска концентрација имипрамина у плазми је већа од 200 нг / мл (укључујући имипрамин и десипрамин). Насупрот томе, у нортриптилину, терапеутски прозор је у опсегу од 50-150 нг / мл; ако је концентрација већа или нижа од ових вредности, онда је његов антидепресивни ефекат ослабљен.

Нежељени ефекти трицикличних антидепресива могу ограничити њихову употребу код неких пацијената. Неке од њих могу бити ослабљене ако започнемо третман малом дозом, а затим га постепено повећавамо. У позадини дуготрајне употребе лекова, седација обично пролази, док се ортостатска хипотензија обично не смањује са временом. Оштро укидање ТЦА-а треба избегавати због опасности од ефекта рицоцета узрокованих престанком холинолитичке акције и манифестације несанице и дијареје. Озбиљнији проблем је то што, у поређењу са многим антидепресантима нове генерације, трициклични антидепресиви имају низак терапијски индикатор и имају негативан утицај на срце. Прекомерна дозација уз једнократно унос 7-10 дневних доза лека може довести до фаталног исхода. Кардиотоксичност у случају предозирања изазива блокада брзих натријумских канала, што је типично за антиаритмична средства типа 1а.

Третман обично почиње са 25-50 мг / дан амитриптилина, десипрамина или имипрамина или са 10-25 мг / дан нортриптилина. У присуству коморбидног паничног поремећаја треба придржавати доње границе назначеног опсега доза, пошто су такви пацијенти веома осјетљиви на нежељене ефекте. Доза се постепено повећава у року од 7-14 дана до доње терапијске дозе. После 2-3 недеље могуће је додатно повећање дозе. Код деце и људи преко 40 година пре именовања трицикличних антидепресива неопходан је ЕКГ. Међутим, многи клиничари спроводе ЕКГ за све пацијенте који требају прописати трицикличне антидепресиве.

Акумулирана је знатна количина информација о приступу ТЦА дозирању са терапијом одржавања и њиховој ефикасности код поновљене депресије. Супротно пракси релативно високе дозе током акутној фази третмана и нижим дозама у одржавању Корак терапија студији са ТЦА указују да доза показала ефикасном у акутној фази, треба да одржава у току наредног продужене и одржавање терапије. Приказана је ефикасност дугорочне терапије ТЦА са рецидивном депресијом. У једној студији изабрани су пацијенти, просечан број главних депресивних епизода у којима је било 4.2, са две епизоде које су се догодиле у последње 4 године. Сви субјекти су прописали терапеутске дозе имипрамина. Пацијенти са добрим одговором на лечење су рандомизирани. Код 80% пацијената који су наставили да узимају имипрамин у почетној терапијској дози након рандомизације, није било погоршања у року од 3 године. У истој групи где су, након рандомизације, пацијенти узели плацебо, 90% њих је развило релапсе или нове депресивне епизоде.

Иако су амоксапин и мапротилин повезани са тетрацикличним антидепресивима, они су углавном слични ТЦАс. Мапротилин је инхибитор поновне употребе норепинефрина. Амоксапин се метаболише формирањем неуролептичног локсапина, тако да може истовремено да утиче на афективне и психотичне поремећаје. Али пошто је то нека врста комбинације антидепресив и антипсихотик са фиксном односу њихових активности, то није обично лек избора, јер је немогуће да се појединачно прилагодити метаболит дозе која антипсихотичну активност. Поред тога, уз продужени третман са амоксапином, постоји ризик од развоја тардивне дискинезије.

Кломипрамин је трициклични антидепресив са јединственим фармаколошким ефектом. За разлику од других трицикличних антидепресива, кломипрамин селективно инхибира поновно узимање серотонина (приближно 5 пута јаче од норепинефрина). Многи сматрају да је то "мешани инхибитор поновног уноса", који има неке предности у лечењу најтежих случајева депресије. Међутим, сви не деле овај поглед. Научна група за проучавање антидепресива са Универзитета Данске у две различите студије упоређивала је ефикасност кломипрамина са ефикасношћу пароксетина или циталопрама. Према резултатима ових студија, кломипрамин, мешовити инхибитор поновног преузимања, надмашио је и ССРИ у ефикасности. У другој студији упоређујући ефикасност имипрамина и пароксетина, није било значајних разлика, иако је можда просечна доза имипрамина (150 мг / дан) била прениска. Упоређивање ефикасности флуоксетина и имипрамина у болничким условима није показало никакве разлике.

Трициклични антидепресиви имају неке предности у односу на нове генерације антидепресива, укључујући као што је убедљиво доказао ефикасност више од 35 година искуства у коришћењу, цена једне таблете, могућност узимања лека једном дневно нижи. Међутим, они знатно губе због нежељених ефеката и релативно ниске сигурности. Трициклични антидепресиви и даље играју важну улогу у лечењу велике депресије, иако више нису лекови за први избор.

Инхибитори моноамина оксидазе

У САД-у тренутно се користе углавном иреверзибилни неселективни МАО инхибитори који блокирају истовремено МАО-А и МАО-Б. У другим земљама се користе реверзибилни и селективни лекови, као што је моклобемид. Због чињенице да ови лекови селективно дјелују само на једној изоформи ензима, њихов унос не захтева прехрамбене рестрикције, неопходне када се користе раније припреме ове групе. На америчком фармацеутском тржишту, инхибитори МАО тренутно представљају три лекова: фенелзин (нардил), транилципромин (парнат) и изокарбоксазид (марплан). Сви они инхибирају МАО-А, метаболизам норепинефрина, серотонина и адреналина, и МАО-Б, метаболизам фенилетиламин, фенилетаноламиин, тирамин и бензиламина. Допамин је супстрат за оба изоформа ензима, али се у централном нервном систему метаболизира претежно МАО-Б.

Терапијски ефекат МАО инхибитора је пропорционалан њиховој способности да инхибира активност МАО тромбоцита. Терапеутска доза фенелзина је обично 45-90 мг / суг, транзнипромина - 10-30 мг / суг, изокарбоксазид - 30-50 мг / суг. Лечење фенелзином често почиње са дози од 15 мг / суг током 2-4 дана, а затим се повећава на 30 мг / суг, а затим се сваке недеље додаје још 15 мг. Третман са транилципромином обично почиње са дозом од 10 мг / суг током 2-4 дана, након чега се повећава на 20 мг / дан, а након 7 дана могуће је додатно повећање дозе. Иницијална доза изокарбоксазида је, по правилу, 10 мг / дан, а затим се повећава на 30-50 мг / дан.

Нежељени ефекти МАО инхибитора укључују ортостатску хипотензију, поспаност, несаницу, оток, тахикардију, палпитације, сексуалну дисфункцију, повећање телесне тежине. Повећање телесне тежине и оток су израженији када се користи фенелзин, МАО инхибитор из групе хидразина, него када се узима транилцип ромин. За корекцију ортостатске хипотензије препоручује се повећање уноса воде и соли, носити еластичне чарапе, препоручити флудрохидрокортизон (флоринф) или мале дозе кофеина.

Због ризика од непожељних интеракција са храном тирамине садрже, и неки начин хладних инхибитора МАО нису лекови избора за депресију. Када се лечи са МАО инхибиторима, треба избјећи јести оброк богат тирамином. Стога контраиндикован производе које трајно одржавају и пролазе ферментацију (нпр многи сирева, месо, маринаде, квасци, много вина и пиво), већина лекова предузете против прехладе, декстраметорфан, меперидину адреналина често користи заједно са локалним анестетика. Неки пацијенти успевају да разбије дијету без озбиљнијих последица, али треба подсетити да је тирамине садржај чак и један комад сира може да варирају, а могуће последице укључују повећан ризик од можданог удара и инфаркта миокарда. Многи клиничари претходно исписаних болесника нифедипин (10 мг) или хлорпромазин (100 мг), које пацијент мора да узме изглед тешке главобоље, а затим одмах потражити лекарску помоћ.

МАО инхибитори су ефикасни антидепресиви. Њихова ефикасност се доказује у случају велике депресије, депресије са атипичним симптомима, депресије у биполарном поремећају, али и са два анксиозна поремећаја - паничног поремећаја и социјалне фобије.

Тразодон. Тразодон се односи на триазолопиридине и разликује се од других антидепресива у хемијским својствима и механизму деловања. За разлику од ТЦАс, тразодон нема готово никаквих холинолитичких и антиаритмичких особина, што га чини атрактивним за лијечење депресије. За лијечење депресије, обично се захтијевају дозе од 400-600 мг / дан, али при узимању ове дозе многи пацијенти доживљавају изражену ортостатску хипотензију и седацију, што ограничава употребу лијека. Третман обично почиње са дози од 50-150 мг / дан, а затим се повећава на 400-600 мг дневно (дневна доза се дели на неколико доза).

Ретки али озбиљни нежељени ефекат је приапизам, који се у просеку развија код 1 од 6.000 мушкараца. Са било каквом манифестацијом еректилне дисфункције, на пример, са прекомерним продужавањем ерекције или његовим изгледом у неадекватној ситуацији, пацијент треба одмах испитати. Тренутно, с обзиром на његове седативе својства, тразодон се често користи у комбинацији са ССРИ-има са упорном инсомнијом. Да би то урадили, обично су прописали 25-100 мг тразодона 30-60 минута пре спавања.

Бупропион. Бупропион - једињење из групе аминокетона, слаб је инхибитор поновног уноса допамина и норепинефрина, али не утиче на поновну употребу серотонина. Обично се узимају три пута дневно, када се користи новоформирани облик са одложеним ослобађањем - два пута дневно. За разлику од других антидепресива, посебно ССРИ-ова, бупропион не утиче на сексуалну функцију, што је његова велика предност. Поред тога, бупропион нема антихолинергичну акцију, а повећање телесне тежине у односу на позадину његове примене је врло ретко. Постоје докази да бупропион мање чешће изазива прелаз са депресије на манију код пацијената са биполарним поремећајем.

Улазак бупропиона на америчко фармацеутско тржиште суспендован је након неколико случајева епилептичких напада на пацијенте са булимијом који су узели лек. Када примате стандардну форму бупропион у дози која не прелази 450 мг / дан, вероватноћа напада је 0,33-0,44% (за поређење: приликом пријема 100 мг / дан ТЦА је 0,1%, а при примању 200 мг / дан ТЦА - 0,6-0,9%). Третман са стандардним обликом бупропиона почиње са дози од 75-100 мг / дан, а затим се повећава на 150-450 мг / дан. Да би се смањио ризик од напада уз примену стандардног облика бупропиона, препоручује се више од 150 мг истовремено, а интервал између дозирања треба бити најмање 4 сата. Формулар са трајним ослобађањем се обично даје на 150 мг двапут дневно. Ризик од епилептичких напада приликом узимања ове форме је мањи - можда због ниских максималних концентрација лека. Недавно је БДА одобрила бупропион за лијечење зависности од никотина и сада се продаје под трговачким називом "зибан".

Селективни инхибитори поновног уноса

Тренутно се користи пет лекове из групе ССРИ: флуоксетин, сертралин, пароксетин, флувоксамин и циталопрам. Све су ефикасне у лечењу велике депресије. Поред тога, ефикасност неких од њих показао дистимију, депресивну епизоду, биполарни поремећаји, дисфорични поремећај касни лутеална фаза (предменструални синдром), панични поремећај, посттрауматски стресни поремећај, опсесивно компулзивни поремећај и социјалну фобију. Претпоставља се да сви чланови ове класе делују инхибирањем поновно преузимање серотонина пресинаптички терминала. Иако сви ССРИ имају више сличности него разлика, и очигледно, исти механизам дејства, постоје разлике у спектру нуспојава између њих, степен интеракције са другим лековима, фармакокинетика. Недостатак ефекта једне групе антидепресива не искључује ефикасност другог. Ипак, у многим смернице препоручују да у случају неуспеха да прође да антидепресив из различитих фармаколошких група.

Флуоксетин. До данас је флуоксетин један од најчешће коришћених антидепресива. Његова појављивања 1988. Године довеле су до значајних промена у пракси терапије депресије. Тренутно је флуоксетин одобрен за употребу у случајевима велике депресије, опсесивно-компулзивног поремећаја и булимије. Штавише, према добро контролисаним студијама, то је ефикасна за низа других афективних и анксиозних поремећаја, укључујући поремећаја дисфоричним током касне лутеалне фазе (предменструални синдром) и панични поремећај.

За разлику од ТЦА-ова, у којима је крива дозе-одговора прилично стрма у депресији, флуоксетин је равна у опсегу дозе од 5 до 80 мг / дан. Поједине потешкоће у тумачењу ове зависности су повезане са дугим полукружењем флуоксетина и његовог примарног метаболита, норфлуоксетина, који је такође способан да спречи поновно узимање серотонина. У флуоксетину је 1-3 дана (на почетку терапије) и 4-6 дана (са дуготрајним пријемом). Период полу-елиминације норфлуоксетина, без обзира на трајање пријема, износи 4-16 дана.

Плацебо-цонтроллед триалс и компаративне студије са другим антидепресивима, који учествују на хиљаде пацијената са депресијом доследно показују предности флуоксетин. Флуокетине не изазива нежељене ефекте на кардиоваскуларни систем, тако да је сигурније него ТЦА. Флуокетине нема клинички значајан утицај на рецепторе М-холинергични, хистамина Х1 рецепторе, алпха 1-адреноцептора и серотонин 5-НТ1- и 5-ХТ2 рецепторима, што објашњава повољнији спектар нуспојава него триклитсе. Најчешћи нежељени ефекти флуоксетин укључују главобољу, раздражљивост, несаница, поспаност, анксиозност и тремор. Повремено постоје акатизија (осећај унутрашњег немира, опада са моторне активности) и дистоније, који често појављују при узимању неуролептике. Често постоје нуспојаве из гастроинтестиналног тракта: мучнина, дијареја, сува уста, анорексија, диспепсија. Након увођења лека у пракси се испоставило да то није тако често изазива мучнину, као што је наведено у студијама за регистрацију. Поред тога, мучнина може се свести на минимум, ако узмете лек за време или после оброка и смањити почетну дозу посебно осетљиве на својим пацијентима. По правилу, мучнина је пролазна.

Напротив, учесталост сексуалне дисфункције у студијама регистрације била је нижа него што се показало у пракси. Можда је то због чињенице да у раним студијама пацијентима није постављено питање о таквим кршењима. ССРИ могу изазвати одложени почетак оргазма или аноргазмије, смањење либида. За корекцију ове нуспојаве су предложени различите мере: смањену дозу, лековима празнике (за формулације са релативно кратким полувреме елиминације) и допунска задатак буспироне, Иохимбине, амантадин, ципрохептадин или бупропион.

Препоручена иницијална доза флуоксетина је 20 мг / дан, иако пацијенти са повећаном осетљивошћу на нежељене ефекте могу почети са нижим дозама. Код многих пацијената са депресијом или дистимијом, доза од 20 мг / дан враћа стање еутимије, али другим пацијентима су потребне веће дозе. Титрирање дозе треба бити веома споро, јер стање равнотеже после следећег повећања дозе утврђује се након 40-80 дана. Ако се ефекат антидепресива смањи у позадини продужене терапије код ССРИ, онда је често могуће повећати повећавањем или смањењем дозе. За лечење опсесивно-компулзивног поремећаја, често су потребне веће дозе флуоксетина него за лечење велике депресије.

Сертралин. То је био други ССРИ, који је коришћен у САД за лечење депресије. Такође је одобрен за лечење опсесивно-компулзивних и паничних поремећаја. Са метаболизмом сертралина се не формирају активна једињења која имају терапеутски ефекат.

Ефикасност сертралина код велике депресије показана је у неколико клиничких испитивања. У малој студији забележено је да сертралин ефикасније спречава поновљене епизоде депресије од флувоксамина. Опсежнија студија показала је да је у третману дистимије сертралин у просечној дози од 139,6 ± 58,5 мг дневно еквивалентан ефекту имипрамина у дози од 198,8 ± 91,2 мг дневно.

Најчешћи нежељени ефекти сертралина су поремећаји гастроинтестиналног поремећаја, као што су мучнина, дијареја и диспепсија. Поред тога, често узрокује тремор, вртоглавицу, несаницу, поспаност, знојење, сува уста, сексуалну дисфункцију.

Препоручује се лијечење са дози од 50 мг / дан. Међутим, многи пацијенти боље толеришу схему са нижим почетном дозом: 25 мг / дан током 4 дана, затим 50 мг / дан током 5 дана и додатних 100 мг / дан. У контролисаној слепи студији са флексибилним дозирањем код пацијената са депресијом, просјечна ефективна доза премашила је 100 мг / дан, док је многим пацијентима потребна доза у опсегу од 100 до 200 мг / дан.

Пароксетин. Користи се у САД за лечење депресије од 1993. Године. Касније су забележене и друге индикације: опсесивно-компулсивни и панични поремећаји. Ефикасност пароксетина за главну депресију убедљиво је показана у серији двоструко слепих, плацебо контролисаних студија. Поређење ефикасности различитих доза са великом депресијом показало је да пароксетин има равну доза-ефектну криву у опсегу дозе од 20 до 50 мг / дан. Ипак, код неких пацијената повећање дозе доводи до повећаног ефекта. Компаративна студија код амбулантних болесника показала је да пароксетин није ефикаснији у односу на имипрамин, кломипрамин, нефазодон и флуоксетин. Два компаративна студија спроведена у болници показала су да пароксетин није инфериорнији у ефикасности имипрамина и амитриптилина. Међутим, у другој компаративној студији која је спроведена у болници, пароксетин је одустао од ефикасности кломипрамина. У свим компаративним студијама, пароксетин је изазвао мање нежељених ефеката од ТЦА. У 12 месеци студијског стабилног ефекат када се користе пароксетин било упоредити са имипрамин, међутим, када се користи ТЦА броја напуштања због неподношљивих споредних ефеката био је два пута већи него за пароксетин.

Најчешћи нежељени ефекти пароксетина су мучнина, суха уста, главобоља, астенија, констипација, вртоглавица, несаница, дијареја, сексуална дисфункција. Треба напоменути да је главобоља била врло честа код пацијената који су примали плацебо. Као и код других ССРИ, мучнина у лечењу пароксетина може се смањити узимањем лека током или након оброка. Код већине пацијената, мучнина је прелазна. Препоручена почетна доза пароксетина је 20 мг / дан. Код пацијената који су нарочито осетљиви на њене нежељене ефекте, третман треба започети са нижим дозом од 10 мг / дан, а након 4 дана може се повећати на 20 мг / дан. Контролисане клиничке студије показале су да је минимална ефективна доза 20 мг / дан. Ако је потребна већа доза, она се повећава у интервалу од 1 недеље.

Флувоксамин. У САД се користи за лечење опсесивно-компулзивних поремећаја. Али, као и друге ССРИ, флувоксамин дјелује чак иу случају велике депресије. Терапеутска доза се обично креће од 100 до 250 мг / дан.

Венлафаксин. Забрањује поновну употребу серотонина и норепинефрина. Према неким подацима, дисфункција и норадренергичних и серотонергијских система је важна у патогенези депресије. Венлафаксин делује на оба ова система, али она нема никакве нежељене ефекте инхерентне ТЦА-у, и не захтијева ограничења на унос других лијекова и исхране, као и МАО инхибиторе. У том смислу, венлафаксин има низ јединствених особина које га разликују од других антидепресива. За разлику од ССРИ-ова, када се лечи депресија са венлафаксином, крива доза-одговора је линеарна по природи, као у ТЦА.

Као што су показали амбуланти, венлафаксин није инфериорнији у ефикасности имипрамина и тразодона. Клиничка студија у болници показала је да ефикасност венлафаксин (просечна доза 200 мг / д) превазилази флуоксетин (знаци доза 40 мг / дан) после 4 и 6 недеља терапије. У једној студији показано је да венлафаксин може бити користан у депресији резистентној на третман. У овој студији, депресија је сматрана отпорном на терапију када је неефикасна:

1. три различита антидепресива, чији ефекат је побољшан помоћним помагачима, или
2. ЕЦТ и два различита антидепресива са помоћним особама. 12 недеља терапије са венлафаксин око 20% пацијената има или пуну ефекат (резултат на скале депресивности Хамилтон <9 бодова) или делимичан одговор (смањење на Хамилтон Депрессион Ратинг Сцале процену која није мања од 50%).

Опсег нежељених ефеката венлафаксин је слична оној ССРИ, најчешће астенија, знојење, мучнина, затвор, анорексија, повраћање, поспаност, сува уста, вртоглавица, раздражљивост, анксиозност, тремор, поремећај смештаја, ејакулација поремећај / оргазам и смањеног потенција код мушкараца. Клиничко искуство лека показало је да се сексуална дисфункција може јавити код жена. Многи од ових нежељених ефеката, посебно мучнина, могу се смањити ако започињу третман са нижим дозама него што је препоручено у упутствима за лијекове. Многи пацијенти добро толеришу венлафаксин ако је иницијална доза 18,75 мг (пола таблета 37,5 мг) два пута дневно. Након 6 дана, доза се повећава на 37,5 мг двапут дневно. Ефективна доза венлафаксина се креће од 75 до 375 мг дневно.

Тренутно је формулација венлафаксина (КСР) одложеног ослобађања доступна у облику капсула са 37,5 мг, 75 мг и 150 мг активне супстанце. Лечење овим леком почиње са дози од 37,5 мг дневно, недељно касније повећава се на 75 мг дневно. Распон ефективних доза у овом случају је вероватно исти као код узимања уобичајеног облика венлафаксина, иако је у клиничким испитивањима венлафаксин КСР тестиран у дозама до 225 мг дневно. Облик са одложеним ослобађањем мање често узрокује нежељене ефекте него уобичајени облик венлафаксина.

Нефазодон (серзон) - антидепресив, близу тразодоном у њиховој хемијској структури. Нефазодон је слаба инхибитор поновног преузимања серотонина и норепинефрина, и серотонина 5-ХТ 2 рецептора. Поред тога, нефазодон блокира алфа-1 адреноцептора, стварајући ортостатска хипотензија. Очигледно, нефазодон клинички значајан ефекат на алфа 1 и бета-адренергичких рецептора, М-холинергичних рецептора, 5-ХТ 1 рецептора, рецептора допамина и ГАБА рецепторе. Метаболизам нефазодон формира низ активних једињења, укључујући гидроксинефазодон (сличан у својим фармаколошким особинама, на полазно једињење) метахлорфенилпиперазин (мЦПП), који је агонист 5-ХТ у - и 5-НТ1С рецепторе и 5-ХТ 2 антагонист - анд 5-ХТ 3 - рецептор и триазолдионови метаболита својства су добро схваћена. Концентрација нефазодон плазми достиже равнотежу у 4-5 дана, уз нефазодон и гидроксинефазодон акумулирају у концентрацији која је 2-4 пута већа од концентрације после једне дозе. Примање нефазодон током хране успорава његову апсорпцију, што је резултирало вршне концентрације у плазми може да се смањи за 20%.

У САД-у, нефазодон је одобрен од стране ФДА као лек за лечење главне депресије. Његова ефикасност код велике депресије доказана је у плацебо контролисаним студијама. Просјечна терапијска доза у лијечењу велике депресије је 400-600 мг / дан, подијељена је у двије дозе. Амбулантно лечење се препоручује почевши у дози од 50 мг 2 пута дневно, а затим се повећава сваких 4-7 дана.

Најчешћи нежељени ефекти нефазодона су: поспаност, суха уста, мучнина, вртоглавица, констипација, астенија, конфузија, повреда смјештаја.

Нефазадон инхибира активност цитокрома П450 3А и може да интерагује са лековима који су супстрат овог ензима. Поред тога, она се сарађује са онима који се везују за протеине у плазми. Због тога произвођачи не препоручују комбиновање нефазодона са терфенадином (селданом), астемизолом (гисманалом), цисапридом (пропулзијом). Са истовременим пријемом дигоксина код младих мушкараца, нефазадоне повећава максималну и минималну концентрацију за 29 и 27%, док се површина испод кривуље концентрације-времена (АУЦ) повећава за 15%. Опрез треба комбиновати са нефазадоном триазолом (халтсион) и алпразоламом (ксанаксом), јер он инхибира метаболизам бензодиазепина. Са нефазадоном није могуће комбиновати инхибиторе МАО. При преласку са МАО инхибитора на нефазадоне (или обрнуто) потребно је довољно дуг период прања. Нефазодон је доступан у таблетама од 100 мг, 150 мг, 200 мг и 250 мг.

Миртазапин (ремерон) је тетрациклични антидепресив који има структуру пиперазино-азепина. Терапијски ефекат миртазапина се објашњава повећањем норадренергичног и серотонергичког преноса у централном нервном систему. У експерименту је показано да миртазапин блокира алфа-1-адренергичне рецепторе, што доводи до повећања ослобађања норепинефрина и серотонина од нервних завршетка. Поред тога, миртазапин је антагонист 5-ХТ2 и 5-ХТ3 рецептора, али не утиче на 5-ХТ1А и 5-ХТ1Б рецепторе. Блокада хистаминских Хј рецептора вероватно је узрок израженог седативног ефекта који се јавља када се примјењују ниже дозе. Ортостатска хипотензија је релативно ретка и може се узроковати умерени адреноблоцкинг ефекат лека на периферији.

Максимална концентрација миртазапина у плазми се постиже 2-4 сата након примене. Период елиминације је 20-40 сати. Метаболизам миртазапина се јавља деметилацијом и хидроксилацијом, након чега следи коњугација са глукуронидом. Хидроксилацију се изводи изоензимима 1А2 и 2Д6 система цитокрома П450, док изоензим ЗА катализује стварање Н-десметилних и Н-оксидних метаболита. У опсегу дозе од 15 до 80 мг / дан постоји линеарна веза између дозе и концентрације лека у плазми. Просјечан период полу-елиминације миртазепина је дужи код жена (37 сати) него код мушкараца (26 сати), мада клинички значај ове разлике није одређен.

Ефикасност миртазапина код велике депресије показана је у четири с плацебом контролисане студије спроведене код одраслих амбулантних болесника. Просечна ефективна доза у овим истраживањима износила је од 21 до 32 мг / дан. Најчешћи нежељени ефекти миртазапина су: поспаност, повећан апетит, повећање телесне тежине, вртоглавица. У 15% пацијената који узимају миртазепин, пораст нивоа холестерола после конзумирања је више од 20% (у поређењу са нормом). У студијама регистрације, два од 2.796 пацијената имала су агранулоцитозу, а трећи пацијент је имао неутропенију. Мартазапин се не може комбиновати са МАО инхибиторима, а при преласку са њега на инхибиторе МАО (или обрнуто) потребно је довољно дуг период прања. Иако нема података о клинички значајној интеракцији миртазапина са системом цитокрома П450, ово питање није адекватно проучено.

Миртазапин је доступан у таблетама од 15 мг и 30 мг. Почетна доза је обично 15 мг дневно, а касније се повећава сваких 7-14 дана. Ако у дози од 7,5-15 мг / дан постоји поспаност, често пролази након повећања дозе до 30-45 мг / дан. Код старијих људи, као и код болести јетре и бубрега, доза миртазапина треба смањити.

Фармакокинетика и интеракција лекова

Антидепресиви нове генерације значајно се разликују током трајања периода елиминације (варира од неколико сати до неколико дана) и степен везивања за протеине у плазми.

Могућност интеракције лекова између антидепресива нове генерације и других лекова привлачи све већу пажњу. Међутим, још увијек нема довољно информација о клиничком значају и учесталости интеракције ових средстава. Уз употребу антидепресива, посебно су уобичајена два типа интеракција лијекова: замена других лекова из једињења са плазма протеином и инхибиција цитокрома П450. Индукција ензима цитокрома П450 под утицајем антидепресива се посматрају мање често. У плазми, лекови нису специфично повезани првенствено са албумином или киселим алфа-1-гликопротеини. Када се супстанца премести из везе са протеинима, концентрација активног лека се повећава, што може довести до повећаног ефекта при истој дози. Још више података о интеракцијама лекова услед инхибиције цитокрома П450 ензима.

Присуство интеракције лекова треба узети у обзир када се третман или нежељени ефекти јављају у нижим дозама него уобичајено. Неке интеракције лекова се не појављују клинички и остају непримећене све док не доведу до озбиљних компликација. На крају, фармакокинетичке интеракције доводе до фармакодинамских резултата.

Клинички значај инхибиције цитокрома П450 зависи од бројних фактора. Фактори ризика за интеракције лекова су пријем великог броја различитих лијекова, кршење функције бубрега и јетре и старост. Фактори ризика су такође унос активних инхибитора цитокрома П450, као што су кинидин и кетоконазол. Свест о могућим интеракцијама на лекове и њиховом пажљивом праћењу је најбоља тактика за повећање ефикасности лечења и смањење вероватноће нежељених ефеката.