Интерферони и вишеструка склероза

Прелиминарна испитивања интерферона у лечењу мултипле склерозе започела су почетком 1980-их. Интерферони су прво описали Исаацс и Линдеманн 1957. Као растворљиви супстанца која штити ћелије од вирусне инфекције. Касније, утврђено је да интерферони врше антипролиферативни и имуномодулаторно дејство и може бити ефективан антитуморски агенс. Луче типа И интерфероне, који укључују инфа (15 подтипови) иИНФб * (подтип 1) и тип ИИ интерфероне, који укључују Олд. Поред тога, постоје још два типа интерферона - ИНФ-титта и ИНФ-омега. Интерферони типа И имају сличне структурне и функционалне карактеристике и заједнички рецептор. Интерферони типа ИИ се разликују у структури и комуницирају са другим рецептором. Ипак, биолошки механизми њихове акције су слични. Интерферони везују за рецепторе на површини ћелије и активирају фамилија транскрипције агената назива стат-протеина (Сигна1 претварачи и активатори Транскрипциа - Учинак предајнике и активатора транскрипције) који формира комплекс са протеином ДНК-везани са којим премешта у једро и модулира транскрипцији интерферон-стимулациони гени - ИСГ. И и ИИ интерферони имају различите врсте активираних протеина укључених у фосфорилације тирозина у СТАТ-зависне протеин који може предодре специфичност њиховог деловања.

Интерферони типа И. ИНФ и ИНФБ * су гликопротеини, који садрже 166 аминокиселина, 34% аминокиселинске секвенце су исте. Њихови гени су локализовани на 9. Хромозому. ИНФ се претежно производи од леукоцита, а ИНФБ * је фибробласта. Међутим, неке ћелије производе оба типа интерферона. Производња интерферона је индукована двоструком кримпираном вирусном ДНК, ИНФ и ИНФ. Антивирусни ефекат се постиже селективном индукцијом одређених ензима, изведених кроз 2'5'-олигоаденилат, што је маркер активности интерферона. Интерферони типа И такође имају антипролиферативни ефекат и промовишу диференцијацију ћелија.

Први важан корак у дугорочном лечење мултипле склерозе је направљен 1993. Када је први ИНФбета1б нонцитотокиц лек који је могао да врши значајан утицај на ток болести и је одобрен за употребу у мултипле склерозе. Ефикасност је доказана у мултицентричној фаза ИИИ студије показују да третман са значајно смањеном фреквенцијом погоршања, смањују трајање периода до првог егзацербације и егзацербацији озбиљности и обима оштећења мозга стране ОПТ података. Поред тога, постојао је тренд према смањењу степена функционалног дефекта код пацијената третираних интерфероном, у поређењу са контролном групом. МРИ служила као важан маркер делотворности подршке и показала да третман са ИНФб посматра стабилизацију укупног обима лезија идентификованих на слике Т2-веигхтед, док у контролној групи - број и обим жаришта повећања.

Сецонд ИНФб друг (ИНФб 1а) је одобрен за употребу у пацијената са мултиплом склерозом 1996., на основу резултата фазе ИИИ студија је показала да лек изазива умерено смањење функционалне дефект у року од 2 године. Такође је забележено смањење активности болести, процењено бројем гадолинијумских контраста на МРИ.

Интерферон бета-1б. ИНФбета1б - ненгликозилирани протеин продуцед би Есцхерицхиа цо1и, садржи рекомбинантну гена ИНФб. У молекулу ИНФФет1и на 17. Позицији серије замењен је цистеином, који осигурава његову стабилност. Код пацијената са мултиплом склерозом, лек се субкутано примењује у дози од 8 милиона међународних јединица (ММЕ) или 0,25 мг сваког другог дана. Концентрација лека у серуму након уношења 0.25 мг достигне је максимум после 8-24 сата, а затим се смањује на базну линију за 48 сати. Биолошка активност је процењена мерењем ИНФбета1б серуму бета2-микроглобулин, неоптерин и активности у мононуклеарних ћелија периферне крви 2 ', 5'-олигоаденилат синтетазе. Код здравих особа 8ММЕ једна примена лека изазива повећање нивоа ових биомаркера, достижући врхунац после 48-72 сата. Ниво остаје стабилно повећава након 1 недеља третмана са увођењем лека преко дана. Након поједине ињекције, ниво бета2-микроглобулина достигне максималну концентрацију од 2 мг / мл, а након 1 недеље лечења остане стабилно повишен.

Клиничка ефикасност ИФН-бета-1б код мултипле склерозе је приказано у А доубле-блинд, плацебо-контролисаним клиничким студијама које укључују 372 пацијената са релапсно ремисијама мултипле склерозе. Просечна старост пацијената у групи била је 36 година, а просечно трајање болести је било 4 године. У просјеку, пацијенти су имали 3.5 погоршања у 2 године која претходи укључивању у студију. Формиране су три групе: код једног пацијента, лек је дат у дози од 8 ММЕ, у другом - у 1,6 ММУ, у трећем плацебу. После 2 године лечења, просечан број погоршања годишње био је значајно већи у групи где су пацијенти убризгали са већом дозом интерферона - у поређењу са контролном групом. Код пацијената третираних мањом дозом лека, означен средњи резултата (средња вредност броја егзацербација годишње био 1,27 у контролној групи, у позадини 1,6 ММЕ- 1.17, на позадини ММЕ 8 - 0,84). Код пацијената који су ињектирали 8 ММЕ, дошло је до двоструког смањења учесталости умерених и озбиљних погоршања. Већи проценат пацијената који су убризгали већу дозу нису имали ексацербацију за 2 године, 36 (8 ММЕ) и 18 (плацебо, респективно). МРИ подаци су такође потврдили ефикасност лека. МРИ је обављен годишње за све пацијенте, а у подгрупу од 52 пацијента - сваке 6 недеље у трајању од 1 године. У оба случаја у групе којој је администрирано већу дозу интерферона, статистички значајна редукција у активности болести, изражен у смањењу броја нових лезија и укупних лезија. Упркос овим подацима, тежина функционалног дефекта, мерена са ЕДСС, се није значајно променила током 3 године било у групама које су ињектирале интерферон или у контролну групу. Ипак, постојала је тенденција ка смањењу функционалног дефекта у групи где је коришћен високодезни интерферон. Стога, студија је била неадекватна за откривање умереног ефекта на стање функционалног дефекта.

Због нежељених дејстава из студије је изашло 16 људи, од којих је 10 из групе где је интерферон коришћен у високој дози, а 5 из групе, у којој је коришћен нискодопски интерферон. Разлог за повлачење из студије било промена у параметрима функције јетре, бол на месту ињекције, умор, поремећаји срчаног ритма, алергијске реакције, мучнина, главобоља, симптоме сличне грипу, малаксалост, конфузија. Међу пацијентима третираним са ИНФБета1б, забележено је и једно самоубиство и четири покушаја самоубиства. Генерално, нежељени ефекти су били чешћи у групи где је лек коришћен у високој дози: реакције на месту ињекције биле су забележене у 69% случајева, грозница у 58% случајева, миалгија у 41% случајева. Ови нежељени ефекти су након три месеца лечења слабили и достигли су фреквенцију која је примећена у контролној групи након 1 године.

На основу резултата ове студије ИНФбета1б је одобрена за употребу у пацијената са релапсне форме мултипле склерозе, задржавајући способност самосталног путовања. Посматрање почетног кохорта пацијената пет година је показала да, иако смањење релапси стопе настави, она губи статистичку значајност у трећој години. Напомиње се да је пад од студијских пацијената свих група, било је већа учесталост погоршања и израженија прогресије болести на МРИ него код пацијената који су завршили студије. У неколико студија, ефикасност лека је такође процењена код секундарне прогресивне мултипле склерозе. У једној од њих дошло до смањења стопа прогресије, како у клиничким подацима и МРИ подацима у другим - ИНФбета1б смањила учесталост егзацербација и побољша МРИ параметре), али није имао статистички значајан утицај на стопу акумулације функционалног квара.

Нежељени ефекти ИНФБЕТ1б

• Неутропенија 18%
• Поремећаји менструалног циклуса 17%
• Леуцопениа 16%
• Неколико слабости од 15%
• Палпитатион 8%
• Краткоћа даха 8%
• Некроза на месту ињекције 2%
• Реакције на месту ињекције 85%
• Комплекс симптома сличних грипу од 76%
• Грозница 59%
• Астениа 49%
• Цхиллинесс 46%
• Мијалгија 44%
• Знојење 23%

Неколико студија покушало је да разјасни механизам деловања ИНФБб-а у мултиплексној склерози. Забележено је да инхибира лучење желатиназе активираним Т-лимфоцитима ин витро, инхибирајући миграцију кроз вештачку базалну мембрану. Друге студије су откриле да под утицајем ИНФб долази смањење концентрације адхезионих молекула, повећана секреција ИЛ-10, инхибицију активације Т ћелија, снижавању нивоа ТНФ и стимулисање ИЛ-6.

Интерферо-бета1а. ИНФБ 1а је гликозиловани рекомбинантни интерферон са пуном аминокиселинском секвенцом произведеном од ћелија јајника кинеског хрчка. Лијек се даје интрамускуларно у дози од 6 ММУ1 једном недељно. Једна ињекција ове дозе код здравих појединаца подиже ниво бета2-микроглобулина у серуму, који пикне на 48 сати и остаје подигнут, иако на нижем нивоу, током 4 дана. Ова доза је изабрана за студију, јер је индуковала биолошке маркере. Нежељени ефекти могу бити кориговани ацетаминоменом (парацетамолом), који је омогућио очување слепе природе експеримента.

У клиничком испитивању, оцењивали ефикасност и ИНФб1а његову способност да успори напредовање неуролошког дефекта, као Главни исход индексе користе вријеме, током којих је смањење у ЕДСС евалуацији 1 бод, а учесталост погоршања. Студија је показала да ће до краја 2. Године лечења 34,9% пацијената у групи којој је примењена плацебо и 21,4% пацијената у групи третираној са тестним препарата достигли крајњу тачку (п = 0,02). Учесталост егзацербација значајно је смањена за 30% код пацијената који су завршили двогодишњу студију, а само 18% код свих пацијената. Мерење број и обим лезија супротстављена гадолинијум, али не и укупна лезија на Т2-веигхтед слике показују значајно смањење ових параметара код болесника лечених ИНФб1а. Нежељени ефекти су слични онима који су примећени код ИНФБет1б и укључују главобољу, симптоме попут грипа, болове у мишићима, грозницу, астенију и мрзлицу.

На основу ових резултата, ИНФ 1б је одобрена за употребу код пацијената са ремитним обликом мултипле склерозе. У наредним студијама, неки позитиван ефекат лека забележено иу секундарној прогресивној облика мултипле склерозе, али је био мање сигуран него у релапсне форме. Недавно је показано да ИНФб1а успорава развој клинички дефинитивне мултипле склерозе код пацијената са једном болешћу еписоде демиелинизируиусхего коју карактерише оптички неуритис, Мијелитис или стем-церебеларним симптома.

Остали интерферони. Иако је ИНФ тестиран код пацијената са пацијентима, као и код пацијената са секундарним прогресивним обликом мултипле склерозе, није дозвољено да се користи у МС у Сједињеним Државама. Резултати мале студије указују на значајно смањење учесталости погоршања и смањење прогресије болести, процењено из МРИ података.

ИНФТ се разликује од интерферона типа И, јер његову секрецију није толико интензивно изазвана вирусима или двоструким зглобом ДНК. То је мање токсично, а његова синтеза је продужена. Прво је идентификован као хормонски маркер трудноће код животиња преживео, као што је овца или крава. ИНФТ има имуномодулацијску активност, попут интерферона типа И и блокира развој ЕАЕ индукованог суперантигенском активацијом.

Лечење болесника са интерфероном. Индикације за употребу ИНФБб-а са мултиплом склерозом формулисане су на основу дизајна клиничких испитивања. Према томе, ИНФБб 1б се препоручује за примену код пацијената са релапсирајућом мултипле склерозом која је задржала способност самосталног кретања како би се смањила учесталост клиничких погоршања. ИНФБ 1а се препоручује за лечење пацијената са обликом вишеструке склерозе који помажу развоју функционалног дефекта и смањују учесталост клиничких погоршања. Ниједан од лекова није званично одобрен за употребу у секундарно прогресивној или првенствено прогресивној мултиплој склерози. Штавише, иако се ови лекови разликују по учесталости и озбиљности нежељених ефеката, дозе и начина администрације, не постоји консензус о томе у којим случајевима би требало користити овај или други лек.

1994. Године стручно веће је посебно организовано да би се одлучило да ли је препоручљиво да се инфундира ИФНбб 1б код пацијената са тежим болестима или другим облицима болести од оних укључених у студију. Група је закључила да ИНФБб 1б може бити користан у ремитирању мултипле склерозе, када је пацијентово старосно доба веће од 50 година или је изгубио способност самосталног кретања ако дође до честих погоршања. Група је такође закључила да код пацијената са прогресивно рекурентним курсом, третман са интерфероном такође може бити ефикасан. Треба приметити да се исти критерији као у студији могу користити као критеријуми за прекид третмана ИНФБб 1б.

Нежељени ефекти. Нежељени ефекти интерферона су зависни од дозе и имају тенденцију слабљења уз наставак лечења. То укључује реакције на месту ињекције, симптоме сличне грипи, афективни поремећаји, смањење броја ћелија крви, повећање нивоа хепатичних ензима. Постепено повећање дозе, обука пацијената или неговатеља, одговарајуће технике убризгавања, чешће праћење пацијената на почетку терапије, доприносе успешном третману интерферона. Реакције на мјесту ињекције често узрокују посебну забринутост пацијената. Они се крећу од благе еритеме до кожне некрозе. На биопсији на месту увођења откривени су леукокласти инфилтрати и тромбозе посуда. Загревање раствора и спорија брзина убризгавања смањују пратећу неугодност. Симптоми слични грипу може смањити ацетаминофен (парацетамол), нестероидни антиинфламаторни лекови или пентоксифилин и администрација лека у периоду када пацијент је мање активан (нпр пред спавање). Лака депресија може се кориговати уз помоћ фармаколошких средстава. Међутим, лекар треба да буде на његовом стражу од упорног или тешког облика депресије или емоционалне лабилности. Краткорочни медицински одмори помоћи ће утврдити допринос интерферона развоју афективних поремећаја. Ако нетолеранција према једном од лекова, ИНФФ пацијента може бити пребачена на други лек.

Експертска група је предложила да интерферон 1б може бити корисан код пацијената са којима се креће или су изгубили способност кретања, али и код пацијената са прогресивно-релапсантним путем и преко 50 година живота.

Се смањује вероватноћа нежељених ефеката препоручених у првих 2-4 недеља третмана примењује у пола дозе лекова да одреде антипиретичко / аналгетик (ацетаминофен, аспирин или неки други нестероидни анти-инфламаторни агенс) за 4 часа пре ињекције, у тренутку убризгавање и 4х након убризгавања, убризгавају лек у вечерњим сатима. Пацијентима треба научити тачну технику ињекције.

Могуће је привремено отказати лек са благим повећањем активности трансаминаза пре него што се врати на почетну линију, након чега се третман наставља са једне четвртине пуњене дозе, чиме се додатно повећава доза у зависности од толеранције. Уз перзистентно и високо повећање нивоа трансаминаза (10 и више пута више од нормалног), неопходно је отказати лек.

Пацијенти који су стално на терапији у трајању од 1 године уз повећане погоршање или друго погоршање стања показали су се да проучавају неутрализујућа антитела (комплет за тестирање је доступан у лабораторији Велекх). Два позитивна резултата са интервалом од 3 месеца указују на производњу неутрализујућих антитела.

Лакши степен депресије може се кориговати са антидепресивима и психотерапијом. Селективни инхибитори поновног преузимања серотонина могу имати предност, с обзиром да мање вероватно изазивају умор.

Са благо реакцијом на месту ињекције, лечење се може наставити. Периодично, квалификовани здравствени радник треба да провери исправност ињекција. Некроза коже на мјесту ињекције или друге изражене реакције на мјесту ињекције (нпр. Фасциитис) захтијевају привремени или потпуни прекид лекова.

Неутрализујућа антитела цИНФ / ф. Неутрализујућа антитела се јављају након примене ИНФБета1б и ИНФП1а. У клиничким испитивањима, у 38% болесника третираних ИНФБета1б откривена су неутрализирајућа антитела. Учесталост егзацербација код пацијената са антителима је једнака или већа од учесталости егзацербација у групи која се третира са плацебом. Проценат пацијената са неутралишућим антителима је приближно исти код пацијената третираних са ИНФБб 1б у дозама од 1.6 МИУ и 8 ММЕ. Нежељени ефекти код пацијената са антителима десили су се са учесталошћу пацијената са антителима који нису откривени. Код пацијената који се лече са ИНФБ-ом, препоручује се извођење студије за неутрализујућа антитела у случајевима када траје 1 годину, са честим погоршањем или прогресијом болести. Ако је резултат почетне студије био позитиван или упитан, након три месеца препоручује се студија праћења.

У третману ИНФБ1а, у 14% пацијената је утврђено неутрализирајуће антитело до краја године и 22% пацијената до краја друге године студије - и само 4% пацијената у групи која је примила плацебо. Према прелиминарним подацима, када се детектују неутрализирајућа антитела, ефикасност ИНФБ1а у клиничким и МРИ подацима је такође смањена.

Примјећено је да се ризик од ексацербација повећава на почетку лијечења ИНФБб, вјероватно због индукције лучења ИНФ-а. Ова претпоставка се заснива на подацима који показују повећање броја мононуклеарних ћелија које се излучују у ИНФ-у у периферној крви која је откривена у прва 2 месеца након иницирања терапије ИНФБб 1б. У првих 3 мјесеца третман ИНФ 1а такође показује повећање учесталости погоршања и појаву нових фокуса на МРИ. У клиничком испитивању ИНФИб, смањење фреквенције ексацербација је примећено само 2 месеца након почетка лечења.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]