Метотрексат: упутство и употреба

Метотрексат, антиметаболита, а долазног група, чија структура подсећа фолну (птероилглиутаминовуиу) киселина чине птеридин групама повезаним са пара-аминобензоеве киселине, је повезан са ослонцима глутаминске киселине.

Метотрексат се разликује од фолне киселине заменом амино групу на карбоксил на четврту птеридин молекула и додавањем метил групе на позицијама 10 4-аминобензоеве киселине.

[1], [2], [3], [4]

Када је приказан метотрексат?

На основу резултата анализе контролисаних испитивања и њихове мета-анализе, као и материјала дугог, отвореног, контролисаног суђења, нацртани су следећи закључци.

1. Метотрексат је лек избора ("златни стандард") за серопозитивне активне реуматоидне артритисе.
2. У поређењу са другима, БПРИ има најбољи однос ефикасности / токсичности.
3. Прекинути третман најчешће је повезан са токсичношћу лека, а не са недостатком његовог ефекта.
4. У раним фазама (мање од 3 године) тешког реуматоидног артритиса монотерапија није инфериорна ефикасности монотерапије са инхибиторима ТНФ-а.
5. Метотрексат је главни лек у комбинацији са БПВП.
6. Метотрексат, у поређењу са другим стандардним приступима, повезан је са смањењем ризика од смртности код пацијената.

Такође постоје подаци који потврђују ефикасност метотрексата у другим инфламаторним реуматолошким обољењима.

Опште карактеристике

Када се узимају орално, метотрексат се апсорбује у гастроинтестинални тракт због активног транспорта, затим улази у јетру кроз порталску вену. Лек у дози од 10-25 мг апсорбује 25-100%, у просеку - 60-70%, а његова биорасположивост варира од 28 до 94%. Такви флуктуације у биорасположивости метотрексата за оралну примену код различитих пацијената су један од разлога који ограничавају употребу лијека.

Максимална концентрација лека у крви се примећује након 2-4 сата. Ако се метотрексат узима са храном, успорава концентрацију врха за око 30 минута, али се ниво апсорпције и биорасположивост не мења, тако да пацијенти могу узимати метотрексат док једу. Дрога се везује за албумин (50%) и такмичи се са другим лековима за места везивања са овим молекулом.

Метотрексат се из тела излучује углавном бубрезима (80%) гломеруларном филтрацијом и тубуларном секрецијом, ау мањој мери и жилним системом (10-30%). Т1 / 2 лека у крвној плазми је 2-6 сати. Развој бубрежне инсуфицијенције доводи до успоравања излучивања лека и повећава његову токсичност; када је клиренс креатинина мањи од 50 мл / мин, доза метотрексата треба смањити за најмање 50%.

Упркос прилично брзој елиминацији крви, метотрексатни метаболити се детектују интрацелуларно 7 дана или више дана након једне дозе лека. Код пацијената са реуматоидним артритисом, метотрексат се интензивно акумулира у синовијалном ткиву зглобова. У овом случају метотрексат нема значајан токсични ефекат на хондроците ин витро и ин виво.

Како функционише метотрексат?

Терапеутска ефикасност и токсичне реакције које се јављају током лечења углавном су последица антифолатних својстава лека. Код људи, фолна киселина се одваја од ензима дихидрофолат редуктазе да формирају метаболички активна производа Дихидрофолна Киселина и тетрахидрофолних укључен у конверзију хомоцистеина у метионин, пурина и формирање тимидилатног потребних за синтезу ДНК. Један од главних фармаколошких ефеката метотрексата је инактивација дихидрофолне редуктазе. Поред тога, у ћелији, метотрексат пролази кроз полиглутамилацију формирањем метаболита. Снажно утичу на биолошку активност лека. Ови метаболити, за разлику од нативног метотрексата и вршити инхибиторно дејство не само на дихидрофолат редуктазу, али и на друге фолатзависимие ензима, укључујући тимидилат синтазе, 5 амино-имидазоле-4-карбоксамидорибонуклеотид, трансамилазу ет ал.

Верује се да комплетна инхибиција дигидрофодатредуктази, што доводи до смањења синтезе ДНК, јавља углавном у именовања Ултрахигх метотрексата дозама (100-1000 мг / м2) и основа деловања антипролиферативном лека, што је од велике важности у лечењу пацијената оболелих од рака. Када се користи метотрексат на ниским дозама, фармаколошки ефекти лека су повезане са деловањем својих глиутаминированних метаболите који инхибирају активност 5 амино-имидазоле-4-карбоксамидорибонуклеотида који доводи до претеране акумулације аденозина. Пурин-нуклеозид аденозин генерисан после интрацелуларног цепања аденозин трифосфата, има способност да инхибирају агрегацију тромбоцита и модулира имуних и инфламаторних одговора.

Неки фармаколошке ефекте метотрексата може бити повезано са његовом утицају на синтезу полиамина потребних дужину ћелијске пролиферације и синтезу протеина и укључени у ћелијски посредованим имуних одговора.

Метотрексат има антиинфламаторни и имуномодулаторни ефекат, ови ефекти се заснивају на следећим механизмима:

• индукција апоптозе ћелија пролиферације, а нарочито активираних Т-лимфоцита, фибробласта и синовиоцита;
• инхибиција синтезе проинфламаторних цитокина ИЛ-1 и ТНФ-а:
• повећана синтеза антиинфламаторних цитокина ИЛ-4 и ИЛ-10;
• инхибиција активности матричне металопротеиназе.

Метотрексат: Шта пацијент треба да зна?

• убедите их да избегавају пијење алкохола (јака пића, вино и пиво): повећава се ризик од оштећења јетре; вишак уноса кофеина: ефикасност лечења, неконтролисани унос НСАИД-а се смањује;
• информисање мушкараца и жена о репродуктивном добу о потреби контрацепције;
• да би разговарали о потенцијалним интеракцијама лекова, посебно о употреби салицилата и НСАИД-а који нису рецептовани.
• одмах убедите да престанете узимати метотрексат ако постоје знаци инфекције, кашлање, отежано дишу, крварење;
• обратити посебну пажњу на чињеницу да се метотрексат узима једном недељно, а дневно унос лека може довести до фаталних компликација;
• обратите пажњу на потребу за пажљивим динамичним посматрањем;
• испричати о најчешћим нежељеним ефектима лечења и давати препоруке за смањење ризика и озбиљности.

Дозирање

Метотрексат се прописује једном недељно (орално или парентерално), чешћи унос лека је повезан са развојем акутних и хроничних токсичних реакција.

Лек се узима фракционо, са 12-часовним интервалом, у јутарњим и вечерњим сатима. Иницијална доза је 7,5 мг / седмица, а за старије и са бубрежном дисфункцијом 5 мг / седмично. Ефикасност и токсичност се процењују после око 4 недеље; уз нормалну толеранцију, доза метотрексата се повећава за 2,5-5 мг недељно.

Клиничка ефикасност метотрексата зависи од дозе у опсегу од 7,5 до 25 мг / седмично. Узимање лека у дози од више од 25-30 мг / недељно није адекватно (повећање ефекта није доказано).

Ако нема ефекта са оралном примјеном или развојем токсичних реакција из дигестивног тракта, потребно је прећи на парентералну примјену (интрамускуларно или субкутано). Одсуство дејства оралног метотрексата може бити повезано са ниском апсорпцијом у гастроинтестиналном тракту.

Према важећим стандардима, метотрексат у реуматоидном артритису неизоставно мора бити комбинована са фолном киселином Смањује ризик од нежељених ефеката из једњак, гастроинтестинални тракт, и јетри (5-10 мг / недељно после метотрексат.); нивои цитопеније и хомоцистеина.

У случају превелике дозе метотрексата или развоја акутних хематолошких нежељених ефеката, препоручују се две до осам доза фолне киселине (15 мг на сваких 6 сати) у зависности од дозе метотрексата.

[5], [6], [7], [8],

Када је метотрексат контраиндикована?

Апсолутне контраиндикације:

• болести јетре;
• тешке инфекције;
• трудноћа;
• тешка оштећења плућа;
• тешка бубрежна инсуфицијенција (клиренс креатинина <50 мЛ / мин);
• панцитопенија;
• малигне неоплазме;
• прекомјерна потрошња алкохола;
• Рентгенска терапија.

Релативне контраиндикације:

• гојазност;
• дијабетес мелитус;
• умерена бубрежна инсуфицијенција;
• цитопенија;
• малигне неоплазме;
• чир на желуцу и дуоденални чир;
• антикоагулантна терапија;
• инфекција вирусом хумане имунодефицијенције (ХИВ);
• умерена потрошња алкохола;
• употреба других хепатотоксичних лекова.

Пре него што се преписује метотрексат и током терапије, потребно је редовно клиничко испитивање пацијента да прати његово стање.

Подаци о ризику од постоперативних компликација код пацијената који узимају метотрексат су контрадикторни. За неке, метотрексат не повећава ризик од развоја раних постоперативних инфекција или других компликација у току године посматрања. Код пацијената који примају метотрексат, примећује се смањење учесталости погоршања реуматоидног артритиса у постоперативном периоду.

Индикације за отказивање метотрексат пре операције: поодмаклом добу, бубрежна инсуфицијенција, неконтролисаног дијабетеса, хеави јетре и плућа, пријем гликокортикостероиди> 10 мг / дан.

Нежељени ефекти

Метотрексат може изазвати развој различитих нежељених ефеката. Конвенционално су подељени у три главне категорије:

1. Ефекти повезани са недостатком фолата (стоматитис, хематопоетска супресија), подложни су корекцији код постављања фолне киселине или фолинске киселине.
2. "Идиосинкратске" или алергијске реакције (пнеумонитис), понекад повезане на прекид третмана.
3. Реакције повезане са акумулацијом метаболита полиглутамината (оштећење јетре).

Треба нагласити да многи нежељени ефекти могу бити узроковани неправилним уносом лијека због грешака пацијената, фармацеута или доктора.

Фактори ризика за развој нежељених реакција укључују:

• гипергликемиа;
• повећање индекса телесне масе;
• одсуство фолне киселине у терапији (доводи до повећања нивоа јетре трансаминазе);
• смањење нивоа албумина (доводи до тромбоцитопеније);
• конзумирање алкохола;
• висока кумулативна доза и дуготрајна употреба метотрексата (доводи до оштећења јетре);
• оштећена бубрежна функција;
• присуство екстраартикуларних симптома (хематолошки поремећаји).

Да би се смањила озбиљност нежељених ефеката метотрексата, препоручује се:

• користе у комбинованој терапији са њим, НСАИД-и са кратким трајањем;
• избјећи именовање ацетилсалицилне киселине (и, ако је могуће, диклофенак);
• на дан узимања метотрексата, заменити НСАИД-ове са глукокортикостероидима у малим дозама;
• узимајте метотрексат увече;
• смањити дозу НСАИЛ-а пре и / или након узимања метотрексата;
• прелазите на други НСАИД;
• прелазак на парентералну примену метотрексата;
• прописати антиеметичке лекове;
• Искључите употребу алкохола (повећава токсичност метотрексата) и супстанце или храну која садржи кофеин (смањује ефикасност метотрексата).

Метотрексат не треба давати пацијентима са бубрежном инсуфицијенцијом, као и пацијентима са сумњивим оштећењем плућа.

Препоруке лекарима о обуци пацијената који узимају метотрексат.