Циклофосфамид

Циклофосфамид је добро адсорбиран у гастроинтестиналном тракту, има минималну способност везивања протеина. Активни и неактивни метаболити циклофосфамида елиминишу се бубрезима. Полувреме лека је око 7 сати, највиша концентрација у серуму крви се јавља 1 сат након примене.

Кршење функције бубрега може довести до повећања имуносупресивног и токсичног деловања лека.

Актин метаболити циклофосфамида утичу на све брзо растуће ћелије, посебно оне у С-фази ћелијског циклуса. Један од важних метаболита циклофосфамида је акролеин, чија је формација узроковала токсично оштећење бешике.

[1], [2], [3], [4], [5]

Третман са циклофосфамидом

Постоје два концепта циклофосфамид треатмент: орална унос у дози од 1-2 мг / кг на дан и испрекидан болус интравенске примене високих доза (пулс терапија) припрема у дози од 500-1000 мг / м ² током првих 3-6 месеци месечно, а затим 1 пут за 3 месеца на 2 године или више. У оба режима лијечења, неопходно је одржавати број леукоцита код пацијената унутар 4000 мм ³. Генерално, третман циклофосфамид (са изузетком реуматоидног артритиса) у комбинацији са именовањем умереним или високим дозама кортикостероида, укључујући пулсне терапије.

Оба Режими око једнако ефикасни, али против интермитентном интравенске токсичност фреквенције мање од при константном оралне примене, али потоње чињенице доказана само лупус нефритис. Истовремено, постоје докази да су пацијенти са Грануломатосис Флег терапију Вегенерове и циклофосфонамид оралног уноса подједнако ефикасна против само тренутне резултате, али дуготрајна ремисија успева да постигне само са дугорочним оралног дневног уноса лека. Стога, пулс терапија се разликује од дуготрајно давање ниских циклофосфамид дозе на терапеутским профилом. У неким случајевима, орална унос циклофосфамида мале дозе има предности у односу интермитентног давања високих доза. На пример, у фази индукције је ризик коштане сржи супресије био виши код пацијената лечених коришћењем Флег терапије, у поређењу са пацијентима који примају циклофосфамид ниске дозе. Као права промена у броју леукоцита у периферној крви после импулса терапије се огледа у 10-20 дана, доза циклофосфамида може се мењати само након месец дана, док у дневној дози од циклофосфамид пријемне лека могу бити изабране на основу континуираног праћења нивоа периферних крвних леукоцита и промена функције бубрега. Опасност од токсичних реакција у раним фазама третмана са циклофосфамид високе дозе је посебно висока код пацијената са мултиплом дисфункцијом органа, брзу прогресију бубрежне инсуфицијенције, исхемијског црева, као и пацијената који примају високе дозе кортикостероида.

У процесу лијечења циклофосфамидом, изузетно је важно пажљиво пратити лабораторијске параметре. На почетку терапије треба обавити општи преглед крви, одређивање нивоа тромбоцита и уринарног седимента сваких 7-14 дана, и стабилизацијом процеса и дозе лијека - сваких 2 3 месеца.

Како функционише циклофосфамид?

Циклофосфамид има способност да утиче на различите стадијуме ћелијског и хуморалног имунског одговора. То узрокује:

• апсолутна Т- и Б-лимфопенија са доминантном елиминацијом Б-лимфоцита;
• Суппрессион оф бласт-трансформатион оф лимпхоцитес ин респонсе то антигениц, бут нот митогениц, стимули;
• инхибиција синтезе антитела и кожна преосетљивост на кожу;
• смањење нивоа имуноглобулина, развој хипогамаглобулинемије;
• супресија функционалне активности Б-лимфоцита ин витро.

Међутим, уз имуносупресији описано имуностимулаторни ефекат циклофосфамида повезане веровао, са променљивим осјетљивост Т и Б лимфоцитима под дејством дроге. Ефекти циклофосфамида на систем имуности и у извесној мери зависе од карактеристика терапије. На пример, постоје докази да пролонгирано стоји примају ниске циклофосфамид дозе у већој мери узрокује депресију ћелијског имунитета, испрекидано примена високих доза је повезана првенствено сузбијања хуморални имунитет. У новије експерименталним студијама спонтано развија аутоимуне болести постигнут у трансгених мишева, показано је да циклофосфамид утицали у различитом степену за различите субпопулација Т лимфоцита, који контролишу синтезу антитела и аутоантитела. Установљено је да циклофосфамид углавном сузбија Тх1-зависне од Тх2-зависну, имуне реакције, што објашњава разлог израженија супресију синтезе аутоантитела против третмана са циклофосфамид у аутоимуним болестима.

Клиничка употреба

Циклофосфамид се широко користи у лечењу различитих реуматских обољења:

• Системски еритематозни лупус. Гломерулонефритис, тромбоцитопенија, пнеумонитис, цереброваскуларна обољења, миозитис.
• Систмние васкулитис: Вегнеров грануломатозис, полиартеритис нодоса, Такајасу болести, Цхардзхев-Страусс-ов синдром, битно микед криолобулинемииа, Бехцет болест, хеморагични васкулитис, реуматоидни васкудит.
• Рхеуматоидни артритис.
• Идиопатске инфламаторне миопатије.
• Системска склеродерма.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Нежељени ефекти

Потенцијално реверзибилан:

• Супресија хематопоезе коштане сржи (леукопенија, тромбоцитопенија, панцитопенија).
• Повреда бешике (хеморагични циститис).
• Гастроинтестиналне болести (мучнина, повраћање, дијареја, бол у стомаку).
• Интеркурентне инфекције.
• Алопециа.

Потенцијално неповратан:

• Карциногенеза.
• Неплодност.
• Тешке заразне компликације.
• Кардиотоксични ефекти.
• Интерститированниј легочниј фиброз.
• Некроза јетре.

Најчешћа компликација која проистиче из третмана циклофосфамида је хеморагични циститис, чији је развој описан у скоро 30% пацијената. Учесталост хеморагичног циститиса је нешто мање на позадини парентералног него оралног давања циклофосфамида. Иако се хеморагични циститис назива реверзибилним компликацијама, у неким случајевима то претходи развоју фиброзе и чак рака бешике. За спречавање хеморагичног циститиса, препоручује се употреба месне, детоксикације, која смањује ризик од хеморагичног циститиса изазваног циклофосфамидом.

Активна компонента месне је синтетичка сулфхидрилна супстанца 2-меркаптоетансулфонат. Издаје се у облику стерилног раствора који садржи 100 мг / мл месне и 0,025 мг / мл едетата (пХ 6,6-8,5). Након интравенске ињекције, месна веома брзо оксидира у свој главни метаболит месна-дисулфид (димесна), који се елиминише бубрезима. У бубрезима, Месна дисулфид се своди на слободних тиол група (Месна) који су способни да хемијски реагују са циклофосфамид метаболита уротоксицхескими - акролеина и 4-хидроксициклофосфамид.

Месна се администрира интравенозно у количини која је једнака 20% од дозе циклофосфамида (запремина / запремина), пре и после 4 и 8 сати након узимања циклофосфамида. Укупна доза месне је 60% од дозе циклофосфамида.