Нормотимики

Секундарни превентивни ефекат психофармакотерапије подразумијева способност одређеног броја лијекова за дуготрајну употребу како би се спријечило почетак или знатно ублажила озбиљност друге афективне фазе или шизоафективног поремећаја. Концепт секундарне превенције лекова почео је примјењивати од 60-их. КСКС век. Да би се означио такав превентивни ефекат лекова, М. Шшу је предложио израз "нормотимичан", тј. Изравнавање расположења. Овај појам подразумева бимодално дејство лека у облику способности да потисне развој симптома оба пола, без изазивања инверзије афекта и утврђивање стања пацијента на стабилној

[1], [2], [3]

Индикације за постављање нормотимике

Превентивно терапија лековима треба започети током или одмах након завршетка једног шизоафективна или афективних фази напада против позадини третмана одржавања антипсихотицима, антидепресиве или смирење, која се постепено укинути као формација ремисије. Индикације за стабилизатор расположења лекове - присуство у последње две године, најмање два егзацербација афективно или афективно-делусионал структуре у следећим дијагностичке категорије ИЦД-10:

• шизоафективни поремећај (Ф25);
• биполарни афективни поремећај (ФЗО);
• периодични депресивни поремећај (ФЗЗ);
• о Хронични поремећаји расположења;
• циклотимија (Ф4.0);
• дистимија (Ф34.1).

Алгоритми за избор нормотимичке терапије, узимајући у обзир клиничке и анамнестичке факторе прогнозе ефикасности, су сљедећи.

Карбамазепин је индикован:

• рани почетак болести;
• честе ексацербације (више од 4 пута годишње);
• о-присуство "органски инфериорног земљишта": дистимија, дисфорија;
• обрнути циркадијски ритам;
• отпорност на соли литијума;
• сцхизоафективни поремећај;
• преваленција депресије у било ком облику;
• униполарна депресија;
• љута манија;
• недостатак виталних искустава.

Приказана је сврха литијих соли:

• насљедно погоршање поремећаја афективног спектра;
• ниска тежина негативних симптома;
• синтонска личност у преморбиду;
• одсуство "органски инфериорног тла";
• класични биполарни поремећај;
• хармонична слика напада;
• преваленција маничних епизода;
• одсуство фазних инверзија;
• дневни ритам;
• присуство добрих ремисија.

Именовање валпроата:

• биполарни поремећај;
• преваленција маничних епизода;
• хронични афективни поремећаји расположења;
• присуство "органски инфериорног тла";
• дисфоричне манифестације у епизодама;
• обрнути циркадијски ритам;
• отпорност на соли литијума;
• отпорност на карбамазепине.

Према стандардима развијеним консензусом стручњака (Тхе Екперт Цонсенсус Гуиделине Сериес: Треатмент оф Биполар Дисордер, 2000), лечење биполарног поремећаја укључује:

• потреба за употребом нормотимике у свим фазама лечења;
• као лекови прве линије, употреба монотерапије са литијем или валпроатом, са монотерапијом неефикасна - употреба комбинација ових лекова;
• као препарат друге линије, карбамазепин;
• ако нормотимика 1. И 2. Линије није ефикасна - употреба других антиконвулзаната;
• ако у клиничкој слици постоје слабе депресивне државе као лекови прве линије - постављање монотерапије са ламотригином или валпроатом;
• са изразитијим депресивним стањима - употребом комбинације "стандардног" антидепресива са литијумом или валпроатом.

Антидепресиви се користе 2-6 месеци након почетка ремисије.

Класификација нормотимике

Тренутно, нормотимички лекови укључују:

• литијумске соли (литијум карбонат, продужени препарати литијума);
• антиепилептички лекови;
• деривати карбамазепина;
• деривати валпроинске киселине;
• антиепилептици лекова треће генерације (ламотригин);
• блокатори калцијумских канала (верапамил, нифедипин, дилтиазем).

[4], [5]

Литијум соли

Као средство превентивне терапије, соли литијума се користе од 1963. Године, а до краја 1960-их, откривено је да њихова дуготрајна употреба има јасан превентивни ефекат код пацијената са повременим афективним поремећајима. Испоставило се да литијум спречава патолошке фазне поремећаје расположења и менталних активности, тј. Стабилизује позадинска емоционална стања особе. Зато је литијум соли промовише расподеле независно класу психотропних лекова називају стабилизатори расположења, и стабилизаторима расположења (тимоизолептики - у складу са номенклатуром Делаи Ј., Деникер П., 1961).

Према модерним подацима, главна индикација за терапеутску употребу соли литије је хипоманична и манична стања умерене тежине, а ефикасност терапије је већа, што је лакши синдром, тј. Што више његова психопатолошка својства приступа типичној (класичној) манији. Изводљивост коришћења литијума у лечењу депресије остаје контроверзна. Литијумове соли се не могу сматрати ефикасним антидепресивом. Литијум има позитиван терапеутски ефекат само у плитким депресивним стањима, помешан са афектом, тј. Задржавајући импрегнацију некадашњих маничних фаза. Литијум није назначен за лечење тешке ендогене депресије, нити је погодан за његову употребу код реактивних и неуротичних депресија. Истовремено, постоје препоруке за укључивање литијума у куративну шему у лечењу отпорних депресивних стања. Профилактичка терапија се одвија дуго (понекад годинама). Оштар прекид узимања нормотимике може довести до брзог почетка афективних поремећаја. Укидање превентивне терапије треба постепено, у року од неколико недеља. Пацијент треба упозорити на вероватно погоршање стања.

Упркос чињеници да је доказано превентивно дејство литијих соли и увођење ових лекова у клиничку праксу једно од најзначајнијих достигнућа клиничке психофармакологије, употреба литијума је тренутно ограничена сљедећим факторима.

Висока учесталост нежељених дејстава:

• литијум тремор;
• дисфетички поремећаји (мучнина, повраћање, дијареја);
• повећање телесне тежине (углавном због тешког пијења);
• поремећена бубрежна функција (полиурија са секундарном полидипсијом, гломерулопатија, интерстицијски нефритис, бубрежна инсуфицијенција);
• кардиотоксични ефекат (хипокалемија);
• кршење метаболизма воде и соли;
• конвулзивни напади (због чега је немогуће користити код пацијената са епилепсијом);
• мање често - ефекат на функцију штитне жлезде (гоитер екопхтхалмос, хипертхироидисм).

Сложеност контроле: садржај литија у крви пацијента треба одредити недељно за 1 месец, а затим 1 пут за 2 седмице за 2 мјесеца. После 6 месеци - сваких 2 месеца, а само ако је стање болесника на литијуму стабилно годину дана, можете контролисати ниво 3-4 пута годишње.

Потреба за усклађивањем са пацијентима дијеталне воде. Промена количине воде у телу и садржаја различитих соли утиче на количину литијума уклоњеног из тела, због чега се његова концентрација у крви или смањује или повећава. Прекомерна потрошња натријумових соли узрокује смањење нивоа литијума, и обратно, њихов недостатак може довести до токсичног нивоа литијума. Смањење количине течности у телу (на пример, уз прекомерно знојење) доводи до дехидрације и интоксикације литијумом. Литијум треба користити опрезно у случајевима поремећаја метаболизма воде електролита (дехидрација, комбинована употреба са диуретицима, исхрана без соје, повраћање, дијареја).

Тешко је да литијум користи свој мали терапеутски интервал. Често се клинички ефекат јавља код оних доза литијума, који производе значајне нежељене ефекте, што доводи до интоксикације литијума. У литијумским солима, интервал између терапијских и токсичних концентрација је најмањи од свих лекова који се користе у психијатрији. Терапеутски ефекат литијих соли услед је константног присуства одређене количине литијума у телу. Код сувише ниских концентрација, ефекат лекова се не појављује, са претерано високим концентрацијама - могућ је развој индијације литијума. Оптимални интервал за манифестацију превентивног дјеловања литијих соли је концентрација литијума у крвној плазми од 0.6-1 ммол / л.

Превентивна терапија литијум карбонатом почиње са минималним дневним дозама. После недеље се одређује концентрација литијума у крви, а ако не достигне 0,6 ммол / л, дневна доза литијума се повећава и после недељу дана концентрација се поново проверава. Обично, када се користе просечне дозе литијум карбоната, његова концентрација у крви се одржава у распону од 0,4-0,6 ммол / л. Он додељује одређену везу између резултата терапије и литијум доза потребних за остваривање смањене терапеутске концентрације: прогнозе су боље у случајевима у којима би се постигла жељена концентрација довољно мали дозе (1000 мг) и обрнуто, где достиже терапеутске концентрације у дози изнад 1500 мг - прогноза је гора.

Код више психопатолошких поремећаја, доказана је мала ефикасност терапије литијумовим солима. Међу њима су:

• брзу промену циклуса маничних и депресивних епизода (више од 3-4 годишње); по правилу се не могу третирати литијумом, јер се превентивни ефекат лека обично јавља 5-6 мјесеци након почетка лечења;
• мешовита афективна стања (љута, анксиозна манија, узнемирена депресија);
• органске лезије мозга (Паркинсонизам, церебрална атеросклероза, последице ЦЦТ-а);
• епилепсија;
• деби у облику депресивне фазе болести, у клиничкој слици о којој постоје наглашене биполарне афективне флуктуације.

Остали лекови који се користе за лечење афективних поремећаја

Карбамазепин се користи за лечење афективних поремећаја од 80-их. КСКС век. С обзиром на антиманска и тимостабилизујућа својства која се налазе у њему. Теоријска оправдање за акцију карбамазепина нормотимицхеское напреден Р. Пост и Ј. БАЛЛЕНГЕР (1982) хипотеза амигдалоидног "потпалу", према којем постојање афективних поремећаја, дуготрајно, периодична стимулација субпражну доводи до исцрпљивања потенцијалне ГАБАергичних систем. Нормотимицхеское механизам деловања карбамазепина објаснио како блокада неспецифични стимулација мождане структуре, а блокада инхибиторних функција обављају ГАБАергичних систем (инхибицију трансаминазе у хипокампусу, базалних ганглија и церебралном кортексу). У складу са овом теоријом, способност да потисну карбамазепин "Киндлинг процесе", посебно изражене у лимбичком систему, објаснити његову ефикасност у лечењу афективних поремећаја.

Прве студије терапеутског ефекта карбамазепина код афективних и шизоафективних поремећаја показале су његову високу ефикасност у сузбијању маничних стања, упоредивих и чак супериорнијих са традиционалним антиманичним лековима.

Манифестација профилактичких особина карбамазепина се јавља прилично брзо. Стабилни ефекат са накнадним стварањем ремисије у карбамазепину примећен је већ у првих 2-3 месеца лечења. Истовремено, стопа развоја клиничког ефекта карбамазепина је много већа него код литијума, могуће је процијенити превентивни ефекат који није прије шест мјесеци лијечења. Манично стање током терапије карбамазепин регресима, првенствено захваљујући афективним и идеомоторним компонентама. Постојећа манична стања, по правилу, губе тежину симптома. На првом месту, озбиљност психопатских манифестација, посебно сукоба и беса, пада. Резултати лијечења депресивних поремећаја показали су да су афективне анксиозности највероватније смањене, као и "класичне" депресије, у структури којих су представљене све компоненте депресивне триаде. Витална искуства бола, анксиозности губе свој доминантни положај у притужбама пацијената и немају исти истеривани карактер. Суб-депресанти у процесу терапије са овим леком се модификују и узимају карактер ахеничких стања, у којима су ахеноипохондријални поремећаји у првом плану.

Компаративна студија клиничких ефеката лекова из групе стабилизаторима расположења су показала да тежина превентивног деловања против депресивних фаза карбамазепин супериоран литијум соли, међутим, донекле инфериорнији њима о ефектима на епизода манично. Посебну пажњу треба посветити откривеној ефикасности карбамазепина код пацијената са континуираним током психозе са брзом променом фазе. Такође је утврђена висока ефикасност карбамазепина у односу на литијум у атипичним и шизоафективним психозама. Стога, карбамазепин - лек избора за лечење афективних стабилизатор расположења и шизоафективна психоза, са преваленце депресије у току болести, као и континуалног тока са брзим бициклизму.

Дуготрајни природа превентивно лечење афективних и шизоафективни епизодама одређује значај интеракције карбамазепина са другим психотропним лековима (неуролептици, антидепресиви, лекови за смирење). Напоменути да карбамазепин, пружајући снажан изазивање утицај на цитохром П450 изоензима система (ЗА4, ЗА5, ЗА7), побољшава метаболизам њих заједно са лековима метаболишу овим ензимима, што резултира нижим концентрацијама ових лекова у серуму крви. Поред тога, карбамазепин смањује ефикасност оралних контрацептива.

Нежељени ефекти карбамазепина - имају максималну тежину, обично у раним фазама терапије. Њихов изглед служи као водич за избор адекватне дозе за даље превентивно лечење. Најчешће постоји поспаност, замагљена говор, вртоглавица, светло атаксије, диплопија, леукопенија, диспепсија, ретко - тромбоцитопенија, еозино- Пхидиас, едем, прираст, итд Ови нежељени ефекти брзо нестају, а стопа повећања дозе је индивидуална за сваког пацијента и не захтијева повлачење лијека. У већини случајева пролазе спонтано, чак и без смањења дозе. У лечењу карбамазепина, понекад се јављају алергијске реакције на кожи, чешће у облику уртикарије или еритема. Верује се да је инциденца коже алергијске реакције, за третман психијатријских карбамазепин вишег код пацијената у поређењу са пацијентима са епилепсијом, који је повезан са постојећим преосетљивости појавама код ових пацијената пре предузимања других психотропних лекова. У већини случајева они плућа (у образац макулопапиллиарнои еритематозне осип) настају углавном на почетку терапије и нестаје након повлачења карбамазепина или апликације антихистаминика. Код неких пацијената који узимају карбамазепин, у првој фази терапије се развија краткотрајна леукопенија. Није повезан са нивоом концентрације лека у крвном серуму. Промене, по правилу, се јављају унутар клинички прихватљивих граница, реверзибилне и не захтијевају повлачење лијека. У ријетким случајевима развија се агранулоцитоза, апластична анемија, тромбоцитопенија. Узимајући у обзир ризик од развоја хематолошких компликација, препоручује се редовно тестирање крви (1 пут по 3 месеца) током терапије карбамазепином.

Лечење карбамазепином почиње са малим дозама, које се прописују у вечерњим сатима, постепено повећавају дозе - за 100 мг на сваких 2-3 дана до максималног толерирања. Дневна доза се равномерно распоређује за троструки пријем, продужени облици карбамазепина се прописују 2 пута дневно: ујутру и увече. Када се појаве нежељени ефекти, доза се смањује, враћајући се на претходни, који се сматра најоптималнијим за пацијента. Ова доза је остављена током читавог периода даљег лечења. Уколико нема јасног превентивног ефекта, онда се у поступку терапије коригују дозе карбамазепина. У овом случају, недостатак критеријума ефективности су карактеристике као што је одсуство потпуне редукције напада или позитивне динамике у погледу напредовања болести (односно ако пацијенти мењају од напада до напада није примећено њиховог трајања, нема смањења тежине психопатологије, нема повећања у трајању ремисије ). Временски период током којег оценимо ефективност превентивне терапије првобитно одабрану дозу карбамазепина подешен индивидуално за сваког пацијента и утврђује се на основу карактеристика болести, учесталости рецидива. Индикација за корекцију дозирања је појављивање код пацијената у ремисији афективних флуктуација субклиничког нивоа у облику хипоманије или субдепресије. Дозирање се спроводи истим спорим темпом као и на почетку терапије.

У случају неефикасности монотерапије са литијем и карбамазепином, понекад се обавља комбиновани третман са овим лековима. Његова употреба захтева опрез у вези са повећаним ризиком од нежељених ефеката и токсичних реакција повезаних са интеракцијама лекова ових лекова. Фактори ризика су знаци резидуалног органског дефицита централног нервног система или пратеће метаболичке болести. У оквиру ове комбинације лекова неопходно је користити мање дозе лекова, спорију стопу повећања дозе карбамазепина након придржавања литијум терапији и одржавање нижи ниво литијума у крви.

Оксцарбазепин се релативно недавно појавио у клиничкој пракси и сличан је у хемијској структури карбамазепина. Оксцарбазепин се препоручује да се користи као лек који је изабран у облику монотерапије и као део комбинованих режима лечења. Такође је могуће прећи на терапију оскарбазепином и другим лијековима ако се слабо толеришу. Изузетно атрактивна својства оксцарбазепина је могућност замене карбамазепина у једном дану у случају неефикасности или нетолерабилних нежељених ефеката.

Деривати валпроинске киселине

У историји медицине, постоје многи примери где процена вредности нових и утврђених терапијама раније развијени лекови који могу довести до ширења индикације за њихове употребе. Деривати валпроинске киселине илуструју овај образац. Упркос чињеници да је још 1963. Године је откривен антиепилептички ефекат Валпронска киселина и валпроат до данас - најчешћих антиепилептици који помажу са свим врстама напада у последњих неколико година, они се користе као стабилизаторима расположења. Фармакокинетика валпроат састоји у чињеници да за разлику од карбамазепин изазивају и инхибирају цитохрома јетру, што доводи до повећане концентрације у крви остало заједно са примила лекова (неуролептици, антидепресиви, бензодиазепини), омогућавајући екстензивну употребу валпроата у комбинованој терапији са горе наведеним средствима.

Предности употребе валпроата у превенцији и лечењу биполарних афективних поремећаја - њихову знатно већу ефикасност у поређењу са литијум соли у лечењу мешовитих афективних стања (првенствено беса маније), за превенцију једнополни депресивних поремећаја, у лечењу биполарних афективних поремећаја са брзим бициклизму (више 3-4 годишње), који нису подложни лечењу литијуму. Ова средства су индиковани за превенцију афективних поремећаја код пацијената са епилепсијом, органским можданим лезијама (запаљенски, трауматична, васкуларног порекла), алкохолизма.

Нежељени ефекти могу бити уз дуготрајну примену валпроата у облику тремора, повреде функције дигестивног тракта, повећања телесне тежине, алопеције. Хематолошки нежељени ефекти се практично не појављују. Ови лекови немају седативни ефекат, не доводе до смањења когнитивних функција и повећања толеранције на терапију.

Валпроати се примењују 3 пута дневно (ретардни облици 1-2 пута дневно). Повећање дозе је постепено, а нежељени ефекти (диспепсија) се враћа на претходну дозу, која остаје непромењена током даљег лечења.

Дакле, валпроат се такође може користити као ефикасно средство за спречавање рецидивних емоционалних поремећаја, а њихова употреба у лечењу епилепсијског пацијента је средство превентивне терапије широког спектра афективних поремећаја.

Посљедњих година се појавио рад на кориштењу нових противо-епилептичких лијекова као нормотимике: топамак, ламотригине.

Бројни савремени студији примећују ефикасност комбиноване примене нормотимике са атипичним антипсихотиком као додатним алатом у случајевима терапеутске отпорности на превентивну монотерапију нормотимиком.

Блокатори калцијумских канала

Блокатори калцијумских канала (нифедипип, верапамил) односе се на непсихотичне лекове, који имају нормотимичан ефекат. Ови лекови се углавном користе као антиангинални лекови за исхемијску болест срца са ангинским нападима, како би се смањио крвни притисак код различитих типова хипертензије. Према савременим концептима у патогенези афективних поремећаја играју важну улогу у слом процеса ћелијске мембране, који су повезани са калцијумом, међутим, ефикасност традиционалних стабилизаторима расположења је такође повезан са њиховим ефектом на калцијум-зависне процесе. У вези са овим, постављена је хипотеза да лекови који делују директно на метаболизам калцијума могу имати нормотимичан ефекат. Клиничке студије су показале да коришћење блокатора калцијумових канала нема превентивно дејство у биполарне поремећаје, укључујући акутне маније блокатори калцијумових канала је препоручљиво користити код пацијената код којих је немогуће спровести третман са литијум, валпроат, или карбамазепин, укључујући током трудноће. Постоје препоруке за употребу ових лекова у комбинацији са традиционалном нормотиком за терапију брзих цикличних варијанти биполарног поремећаја. Нифедипин, верапамил разлику, нема инхибиторни ефекат на срчаног спроводног система и има слабу Антиаррхитхмиц активност и жељену употребу припрема група и инхибитори серотонина селективног серотонина ССРИ и норадреналина. У случају брзо цикличне варијанте курса, монотерапија са валпроатом се користи као прва линија. Антипсихотици се препоручују за терапију психотичне депресије и маније, ау комбинацији са нормотимичком као додатним средствима превенције. Преференције треба давати атипичним антипсихотикама.

[6], [7], [8], [9]