Патогенеза лимфогиоцитосис

Наследни Природа примарног хемопхагоцитиц лимпхохистиоцитосис већ постулирана почетком студијама. Високе фреквенције инбреединг у породицама са хемопхагоцитиц лимпхохистиоцитосис, мултипла Пуиг болести воденим генерације током нормалних родитеља уредбама вратила и аутозомно рецесивни начина наслеђивања, али само уз развој модерних техника генетске анализе делимично је декодирати генесис фамили хемопхагоцитиц лимпхохистиоцитосис (СГЛГ).

Први покушаји да локализују генетски дефект је направљен у раним 90 основу везивања анализи полиморфних маркера повезаних са гена укључених у регулацију активацију Т-лимфоцита и макрофага. Подаци овог рада дозвољено да искључе са листе кандидата таквих гена као СТЛА-4, интерлеукина (ИЛ) -10, ЦД80 / 86. Године 1999. Као резултат анализе стотина полиморфних маркера у квачило више од двадесет породица са породичне хемопхагоцитиц лимпхохистиоцитосис, су идентификовали два значајна локус: 9к21.3-22 и 10кХл-22. 9к21.3-22 локус је мапиран у анализи четири пакистанских породице, али у студији пацијената других националности, укључивање овог локуса није регистрован, указујући на могући "ефекат оснивача"; До сада нису идентификовани кандидати гени налазе у овом региону,. Индиректно процењена фреквенција 9к21.3-22-повезана хемопхагоцитиц лимпхохистиоцитосис није више од 10% свих пацијената локус 10к21-22 је идентификована у анализи 17 породица различитог етничког порекла. Након иницијалне анализе, ниједан од гена налазе у овом региону, не изгледа очигледно кандидата за водећу улогу у развоју хемопхагоцитиц лимпхохистиоцитосис, међутим, директна анализа секвенца перфорин гена налази у 10к21, код болесника са 10к21-22-ассоциатед хемопхагоцитиц лимпхохистиоцитосис породице откривена и бескорисне мутације миссенц во друга и трећа ексона гена. Патогенетски улога перфорин мутације је потврдио одсуство експресије протеина у цитотоксичним ћелијама пацијената са ПРФ1-ХЛХ и оштар пад у њиховом цитотоксичним дејством. Идентификовао 20 различитих мутације перфорин, већина који су повезани са класичним фенотип хемопхагоцитиц лимпхохистиоцитосис, али ПРФл-ХЛХ на развој комуникације у доба од 22 до 25 година, указује на широк спектар клиничких манифестација генетским поремећајем. Значај избора ове мутације је повезано са способношћу да искључи потенцијалне донаторе болести везане за алогенично трансплантацију коштане сржи (слични трагични случајеви су описани), са могућношћу пренаталне дијагнозе. Према различитим проценама, перфорин стопа мутација код пацијената са хемопхагоцитиц лимпхохистиоцитосис је око 30%. У 2003., поред мутација у генима 1 перфорин (ПРФ1), који одређују верзију хемопхагоцитиц лимпхохистиоцитосис зове ФХЛ2. Фелдманн Ј. Ет ал. Мутације су описани у Мунц13-4 гена (УНЦ13Д), 10 болесника са перфорин-лозитивним ФХЛ. Утврђено је да је 17к25 лоцус садржи Мунцл3-4 протеин, члан фамилије протеина Мунц13 и његова мањак доводи до поремећаја у егзоцитозу од цитолитичким гранула. Хемопхагоцитиц лимпхохистиоцитосис, који следстаием ову мутацију је названа ФХЛ3. Коначно, недавно, поред ових мутација, у вези са два различита породичном хемопхагоцитиц лимпхохистиоцитосис - ФХЛ2 и ФХЛ3, зур Стадт ет ал. Ми описују други одговорни за следећу верзију ове болести - ФХЛ4. Чињеница је да је током анализе хомозигота у великој породици блиско повезаних курдских идентификоване петоро деце са хемопхагоцитиц лимпхохистиоцитосис. Укључени лоцус се показао 6к24, који је дефинисан као "нови ФХЛ-локусу." Скринингом гена кандидата, научници су идентификовали хомозиготну делецију у гене 5бр синтакин 11 (синтакин 11) (СТКС11), где су били у стању да покаже да је протеин синтакин 11 био одсутан у ћелијама мононуклернои фракцији пацијената са хомозиготном брисања 5бр. Поред ове породице, СТХ11 хомозиготни мутације су пронађене у пет блиско повезаних Турски-курдских породица. На основу чињенице да последњих година у неких пацијената са хемопхагоцитиц лимпхохистиоцитосис идентификованих мутације у генима Мунц13-4 и СТХ11, аутори верују да је повреда ендо- и зхзотситоза, укључујући одговарајуће протеине су кључни у патогенези и ФХЛ3 ФХУ.

Тако, с обзиром на различите мутација и гена укључених у патогенези примарне хемопхагоцитиц лимпхохистиоцитосис, треба сматрати генетски хетероген болести где је недостатак различитих гена, од којих су неки идентификовани, може довести до формирања сличног клиничког фенотипа. Најхетерогенија Клиничке манифестације ФХЛ2, јер зависе од природе перфорин мутације гена. Су више хомогена ФХЛ3, хМунц13-4 резултат мутација и ФХЛ4, што је последица синтакин-11 недостатак а. Можда дешифровање молекуларни механизми примарне хемопхагоцитиц лимпхохистиоцитосис лакше схватили улога генетских фактора у развоју секундарне синдрома хемопхагоцитиц. У вези са тим, по нашем мишљењу примарни, нарочито породичне хемопхагоцитиц лимпхохистиоцитосис треба посматрати као прототип лимпхохистиоцитиц болести.

Централни елемент патогенези хемопхагоцитиц лимпхохистиоцитосис је активација контрола поремећај и пролиферација Т ћелија и макрофага ткива. Физиолошки развој имуног одговора на инфекцију, која у већини случајева "покреће" развој клинички отворене хемопхагоцитиц лимпхохистиоцитосис ограничава активацију имуних ћелија као ефикасно отклањање инфективног агенса. Молекуларни механизми негативну регулацију имунског одговора је само делимично разуме и укључују процесе као што су смрт активације изазваног ефекторске ћелије, клонској анергије, производима имуносупресивни посредника. Студије код пацијената са примарном хемопхагоцитиц лимпхохистиоцитосис указују на важну улогу ћелија цитотоксичност у негативну регулацију имуног одговора. Неконтролисана активација Т-лимфоцита доводи до хиперпродукције цитокина, нарочито Тх1 цитокина: ИНФ-и, ИЛ-2, ИЛ-12, ТНФ-алфа, и индиректно - до активације моноцита, макрофага и продукције проинфламаторних цитокина ИЛ1а, ИЛ-б , ТНФ-алфа. Лимпхохистиоцитиц инфилтрација органа и системског ефекта хиперцитокинемиа доводе до оштећења органа и карактеристичних клиничких манифестација хемопхагоцитиц лимпхохистиоцитосис. Хиперцитокинемиа објаснио хемопхагоцитиц лимпхохистиоцитосис манифестације као што су грозница, гипофибриногениемииа, гипертриглетсиридемииа (инхибиција липопротеин липазе) гиперферритинемииа, едем синдром, гемофагатситоз. Хипоцелуларност коштане сржи у одређеној мери вероватно је повезана и са деловањем цитокина.

Немогућност НК ћелија. Васп сцхествд иве зффе кторкие цитотоксично функција је универзална појава у примарној хемопхагоцитиц лимпхохистиоцитосис и повезан код неких пацијената са мутацијама у перфорин гена - главни састојак цитотоксичних гранула државних и НК-ћелије. Када су секундарни хемопхагоцитиц синдром такође показују смањење функцији НК-ћелија, али дефект се не открива код свих болесника, и скоро никад није потпуна.

Хиперактивација Т-лимфоцита је обавезан налаз у примарној хемофагоцитној лимфогиоциоцитози. Активирање маркери су повећање активираних (ЦД25 + ХЛА-ДР + ЦД69 +) Т-лимфоцита у периферној крви, високи нивои растворљивог рецептора за ИЛ-2 и одређени број цитокина у серуму.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],