Ребетол

Ребетол је антивирусни лек.

Индикације Ребетола

Користи се искључиво у комбинацији са α-2б интерфероном или α-2б пегинтерфероном за следеће поремећаје:

• хронични хепатитис Ц код особа које су претходно прошле курс лечења α-2б интерфероном/пегинтерфероном и имале позитиван одговор на ову терапију (стабилизација нивоа АЛТ) – у случају рецидива болести;
• претходно нелечени хепатитис Ц у хроничној фази, који се одвија без развоја знакова декомпензације јетре, али са серопозитивношћу за ХЦВ РНК, као и повишеним вредностима АЛТ - у случају присуства фиброзе или израженог инфламаторног процеса на позадини болести.

Образац за издавање

Производ се издаје у капсулама, у количини од 140 комада унутар засебне кутије.

Фармакодинамика

Ребетол је синтетички лек, члан групе нуклеозидних аналога са ин витро дејством против неких вируса који садрже ДНК или РНК. Када се користи у стандардним дозама, нису примећени специфични симптоми инхибиције ензима примећени код ХЦВ-а или знаци репликације овог вируса – ни под утицајем рибавирина ни под утицајем његових метаболита.

Монотерапијом рибавирином током периода од 0,5-1 године, као и током накнадног посматрања пацијента током 6 месеци, није утврђено побољшање хистолошких показатеља јетре, нити процеса елиминације ХЦВ РНК.

Употреба само рибавирина за терапију хепатитиса Ц (такође његовог хроничног стадијума) није дала жељени резултат. Истовремено, комплексно лечење код особа са ХЦВ-ом, код којег је рибавирин допуњен α-2б интерфероном/пегинтерфероном, показало је већу ефикасност у поређењу са монотерапијом, код које је пацијенту прописан само α-2б интерферон/пегинтерферон.

Механизам који подстиче развој антивирусних ефеката код такве комбинације лекова још увек није идентификован.

Фармакокинетика

Када се једна доза рибавирина примени орално, апсорпција је слаба (вршни нивои се примећују након 1,5 сата) са брзом накнадном дистрибуцијом лека у телу. Лек се излучује прилично споро.

Апсорпција рибавирина је скоро потпуна, само 10% лека се излучује фецесом. Истовремено, ниво апсолутне биорасположивости лека је унутар 45-65%, вероватно због ефекта првог пролаза кроз јетру. Након узимања појединачних доза лека унутар 0,2-1 г, примећује се линеарна веза између величине дозе и индикатора AUC. Волумен дистрибуције је око 5000 л. Лек се не синтетише са протеинима у плазми.

Пажљива студија црвених крвних зрнаца током дистрибуције лека из системске циркулације показала је да се лек првенствено транспортује равнотежним трансмитерима нуклеозидних облика. Овај елемент се налази у готово свим ћелијама тела.

Рибавирин има 2 метаболичка пута трансформације: хидролитичке процесе (дерибозилација и амидна хидролиза), током којих долази до излучивања карбоксилног производа разградње триазолног типа, као и реверзибилну фосфорилацију. Производи разградње лековитог елемента (триазол карбоксилна киселина заједно са триазол карбоксамидом), као и сам лек, излучују се урином.

Уз поновљену примену рибавирина, примећује се приметна акумулација лека у плазми. Вредности биорасположивости за једнократну и поновљену употребу лека имају однос од 1 до 6.

Уз свакодневну оралну примену 1,2 г лека, на крају првог месеца курса, примећују се равнотежне вредности лека у плазми, које износе око 2200 нг/мл. Полуживот након престанка употребе Ребетола је око 298 сати. Ово указује на то да се супстанца споро излучује из течности ткивима (једини изузетак је плазма).

Код пацијената са обољењем бубрега (ниво клиренса креатинина мањи од 90 мл/мин) примећује се повећање максималних вредности лека у плазми, као и његових вредности AUC. Поступак хемодијализе готово да нема утицаја на вршне вредности лека у плазми.

Дозирање и администрација

Капсуле треба узимати орално, 2 пута у 24 сата (ујутру и увече) - са храном. Распон дневних доза лека варира између 0,8-1,2 г. Током узимања лека, треба вршити поткожну примену α-2b интерферона у количини од 3.000.000 ИЈ три пута у 7 дана или α-2b пегинтерферона у количини од 1,5 мг/кг једном током прве недеље.

Када се користи у комбинацији са α-2b интерфероном, особе тежине не веће од 75 кг треба да узимају Ребетол према следећем распореду: 0,4 г ујутру и 0,6 г увече. Особе тежине веће од 75 кг треба да узимају 0,6 г ујутру и 0,6 г увече.

У случају комбинације са α-2б пегинтерфероном, лек се узима према следећој шеми:

• особе тежине мање од 65 кг - 0,4 г ујутру и увече;
• особе тежине између 65-85 кг – 0,4 г ујутру и 0,6 г увече;
• особе тежине веће од 85 кг – 0,6 г ујутру и увече.

Лечење обично траје највише 12 месеци, са различитим индивидуалним ограничењима одређеним током патологије, осетљивошћу на лекове и реакцијом пацијента на дејство лека.

Након шест месеци лечења, пацијента треба прегледати како би се утврдио његов вирусолошки одговор. Ако нема одговора, треба размотрити могућност прекида терапије.

Ако преглед открије присуство озбиљних негативних симптома или абнормалних резултата лабораторијских тестова, потребно је променити режим дозирања лека или прекинути лечење на неко време.

Ако ниво Hb падне за више од 10 g/dl, дневну дозу лека треба смањити на 0,6 g – узимати 0,2 g ујутру и 0,4 g увече. Ако ниво Hb падне на вредности мање од 8,5 g/dl, лечење треба прекинути.

Ако пацијент има стабилне кардиоваскуларне болести, потребно је променити величину дозе лека у случајевима када се ниво Hb током првог месеца терапије смањи на 2 g/dl.

У случају хематолошких поремећаја са бројем леукоцита, тромбоцита или неутрофила мањим од 1500, 50.000 и 750 µl, респективно, потребно је смањити дозу интерферона. Ако леукоцити, тромбоцити и неутрофили имају индикаторе мање од 1000, 25.000 и 500 µl, респективно, неопходно је прекинути лечење.

Лечење такође треба прекинути ако се ниво директног билирубина повећа 2,5 пута (у поређењу са горњом границом нормалности).

Ако се ниво индиректног билирубина повећа за више од 5 мг/дл, дневну дозу лека треба смањити на 0,6 г, а ако се ова вредност редовно повећава за више од 4 мг/дл током првог месеца, терапију треба прекинути.

Ако дође до повећања активности јетрених трансаминаза које прелази нормални ниво за више од два пута, или ако се ниво ЦЦ повећа за више од 2 мг/дл, неопходно је престати са узимањем лека.

Ако нема приметног побољшања након прилагођавања величине порције, комбиновану терапију треба прекинути.

[ 1 ]

Користите Ребетола током трудноће

Забрањено је прописивање Ребетола дојиљама и трудницама.

Контраиндикације

Главне контраиндикације:

• тешка срчана обољења (укључујући патологије отпорне на терапију и нестабилне врсте) примећена код пацијента најмање 6 месеци пре прописивања лека;
• хемоглобинопатија (ово такође укључује таласемију и анемију српастих ћелија);
• болести штитне жлезде отпорне на терапију;
• тешка болест бубрега (укључујући хроничну бубрежну инсуфицијенцију са клиренсом креатинина мањим од 50 мл/мин, као и процедуре хемодијализе);
• тешка депресија, која доводи до суицидалних тенденција (такође присутних у анамнези);
• тешка дисфункција јетре;
• аутоимуне патологије (укључујући аутоимуни хепатитис);
• декомпензована фаза цирозе јетре;
• присуство преосетљивости на рибавирин или друге компоненте лека;
• деца млађа од 18 година.

Посебан опрез је потребан када се користи комбинована терапија за следеће поремећаје:

• тешке плућне болести (укључујући хроничне фазе опструктивних патологија);
• друге срчане болести;
• дијабетес мелитус, који може довести до кетоацидозе;
• супресија хематопоетске функције коштане сржи;
• истовремена антиретровирусна терапија за ХИВ са високом активношћу (јер ово повећава вероватноћу развоја лактацидозе);
• проблеми са згрушавањем крви (присуство тромбофлебитиса или тромбоемболије, итд.).

Последице Ребетола

Развој следећих нежељених ефеката се обично примећује током комбиноване употребе Ребетола са α-2b интерфероном/пегинтерфероном:

• оштећење хематопоетских органа: развој неутро-, тромбоцито-, леукопеније- или гранулоцитопеније, као и анемије (и њеног апластичног облика) и хемолизе (ово је главни нежељени ефекат);
• поремећаји функције нервног система: појава тремора, главобоље, суицидалних мисли, парестезије, вртоглавице, као и хипоестезије или хиперестезије. Може се приметити агресија, осећај нервозе, анксиозности, конфузије, раздражљивости, емоционалне нестабилности и емоционалног узбуђења. Поред тога, јавља се несаница или депресија, а концентрација се погоршава;
• поремећаји варења: повраћање или мучнина, дијареја или надимање, затвор и бол у стомаку, као и диспептични симптоми. Истовремено се могу развити глоситис, стоматитис, анорексија или панкреатитис, као и поремећаји укуса и крварење десни;
• поремећаји у функционисању ендокриног система: флуктуације нивоа тиротропина, на позадини којих се могу развити поремећаји штитне жлезде, што ће захтевати лечење, као и развој хипотиреоидизма;
• дисфункција кардиоваскуларног система: развој тахикардије, појава палпитација или бола иза грудне кости, а поред тога, несвестица и промене вредности крвног притиска (смањење или повећање);
• оштећење респираторног система: развој фарингитиса, цурења из носа, кашља, диспнеје, бронхитиса или синуситиса;
• реакције гениталних органа: развој аменореје, простатитиса, менорагије, као и смањен либидо, појава врућих бљескова и промене у менструалном циклусу;
• манифестације из мишића и костију: развој мијалгије или артралгије, као и повећан тонус глатких мишића;
• оштећење чулних органа: тинитус, поремећаји вида, проблеми са слухом или његов потпуни губитак, развој поремећаја који утичу на сузне жлезде или коњунктивитис;
• поремећаји површине коже: осип или свраб, мултиформни еритем, екцем, алопеција, као и Стивенс-Џонсонов синдром, фотосензитивност, оштећење структуре косе, сува кожа, еритем, ТЕН и херпесна инфекција;
• резултати лабораторијских тестова: повећан ниво мокраћне киселине, као и индиректни билирубин, који се јавља услед хемолизе (нормализација ових индикатора се јавља у року од 1 месеца након завршетка терапије);
• други: развој инфекције (гљивичног или вирусног порекла), лимфаденопатија, симптоми алергије, отитис медија, астенија, грозница и хиперхидроза, као и синдром сличан грипу. Поред тога, јавља се осећај жеђи, малаксалости и слабости, као и грозница. Могући су губитак тежине, бол на месту убризгавања и сувоћа усне слузокоже.

Интеракције са другим лековима

Када се једна доза лека узима орално, његова биорасположивост се повећава када се узима са масном храном. Вредности Cmax су се такође повећале, а нивои AUC су се повећали за 70%. Највероватније је ова реакција узрокована успоравањем кретања рибавирина или променама pH вредности желуца. Није било могуће утврдити фармакокинетички значај ових података. Иако клиничка испитивања ефикасности лека нису наглашавала употребу лека са или без хране, препоручује се узимање капсула са храном, могуће због убрзања процеса постизања вредности Cmax у плазми.

Проучавање интеракција лекова са другим лековима ограничено је на тестове који укључују α-2б интерферон/пегинтерферон, као и антациде.

Узимање 0,6 г Ребетола заједно са антацидима који садрже симетикон или магнезијум-алуминијум синтезу резултирало је смањењем биорасположивости главног лека за 14%. Као и код употребе са масном храном, овај феномен се може приписати реакцијама на промене pH вредности желуца или одступању у кретању лека. Ови ефекти немају клинички значај.

Нису примећене значајне фармакокинетске интеракције када се алфа-2б интерферон/пегинтерферон примењивао истовремено са Ребетолом.

Студије ин витро су показале да рибавирин може инхибирати фосфорилацију зидовудина са ставудином. Није било могуће у потпуности разјаснити слику ове интеракције, али добијене информације нам омогућавају да закључимо да је при комбиновању ових лекова могуће повећање индикатора ХИВ-а у плазми. Стога је при комбиновању лека са зидовудином или ставудином потребно редовно пратити вредности ХИВ РНК у плазми. Ако се њихов ниво повећа, потребно је прилагодити услове комплексног лечења.

Рибавирин може повећати нивое фосфорилисаних метаболита пуринских нуклеозида, што повећава вероватноћу развоја млечно-киселинског облика ацидозе изазване пуринским нуклеозидима (као што су диданозин или абакавир, итд.).

Пошто се лек излучује споро, може задржати потенцијал за интеракцију са другим лековима најмање наредна 2 месеца.

Ин витро тестови су показали да Ребетол нема утицаја на хемопротеин П450.

[ 2 ], [ 3 ]

Услови складиштења

Ребетол треба чувати у нормалним условима за лекове. Температура не сме бити виша од 30°C.

Рок трајања

Ребетол се може користити 2 године од датума пуштања лека у промет.

Рецензије

Ребетол има прилично ограничене информације о својој употреби - због специфичности лека. Стога је немогуће добити потпуне информације о његовим предностима и манама. Мали број рецензија доступних на интернету јасно показује да је лек веома ефикасан, али истовремено и прилично опасан, јер има много нежељених ефеката.