Списак хепатотоксичних лекова

Последице индукције и инхибиције ензима

Као резултат индукције ензима код пацова третираних фенобарбиталом, примена угљен-тетрахлорида изазвала је израженију некрозу зоне 3.

Конзумирање алкохола значајно повећава токсичност парацетамола: значајно оштећење јетре је могуће са само 4-8 г лека. Изгледа да је то због индукције П450-3а (П450-II-Е1) алкохолом, који игра важну улогу у стварању токсичних метаболита. Поред тога, укључен је у оксидацију нитрозамина у алфа положају. Теоретски, ово може повећати ризик од рака код алкохоличара. Циметидин, који инхибира активност П450 оксидаза мешовите функције, смањује хепатотоксични ефекат парацетамола. Омепразол има сличан ефекат. Високе дозе ранитидина такође смањују метаболизацију парацетамола, док ниске дозе повећавају његову хепатотоксичност.

Примена лекова који индукују микрозомалне ензиме, као што је фенитоин, доводи до повећања нивоа ГГТ у серуму.

Печурке из рода Amanita

Конзумирање разних печурака из рода Amanita, укључујући A. phalloides и A. vema, може довести до акутне инсуфицијенције јетре. Болест се може поделити у 3 фазе.

• Прва фаза почиње 8-12 сати након једења печурака и карактерише се мучнином, грчевима у стомаку и течном столицом у облику пиринчане чорбе. Траје 3-4 дана.
• Друга фаза карактерише се видљивим побољшањем стања пацијената.
• Стадијум III обухвата дистрофију јетре, бубрега и централног нервног система са масивним уништавањем ћелија. У јетри се открива изражена некроза зоне 3 у одсуству значајне инфламаторне реакције. Масна јетра се примећује у смртним случајевима. Упркос тешком оштећењу јетре, опоравак је могућ.

Фалоидин, токсин печурака, инхибира полимеризацију актина и изазива холестазу. Аманитин инхибира синтезу протеина инхибирањем РНК.

Лечење се састоји у подржавању функције виталних органа свим могућим средствима, укључујући хемодијализу. Постоје извештаји о успешној трансплантацији јетре.

Салицилати

Акутно оштећење јетре, па чак и хронични активни хепатитис, могу се развити код пацијената који примају салицилате за акутну реуматску грозницу, јувенилни реуматоидни артритис, реуматоидни артритис код одраслих и системски еритематозни лупус. Оштећење јетре се јавља чак и при ниским нивоима салицилата у серуму (испод 25 мг%).

Кокаин

Код акутне интоксикације кокаином и рабдомиолизе, биохемијски знаци оштећења јетре јављају се код 59% пацијената.

Хистолошки преглед јетре открива некрозу зона 1, 2 или комбинацију са гојазношћу ситних капљица зоне 1.

Хепатотоксични метаболит је норкокаин нитроксид, који настаје N-метилацијом кокаина уз учешће цитохрома П450. Високо реактивни метаболити оштећују јетру липидном пероксидацијом, стварањем слободних радикала и ковалентним везивањем за протеине јетре. Хепатотоксичност кокаина се појачава употребом индуктора ензима, као што је фенобарбитал.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Хипертермија

Топлотни удар прати оштећење хепатоцита, које је у 10% случајева тешко и може довести до смрти жртве. Хистолошки преглед открива изражену ситнокапљичну масну инфилтрацију, стагнацију крви, холестазу (понекад дукталну), хемосидерозу и инфилтрацију синусоида примитивним ћелијама. У случајевима са фаталним исходом, изражена је дилатација венула порталног система. Биохемијским прегледом може се констатовати повећање билирубина, активности трансаминаза и смањење нивоа протромбина и албумина у серуму. Оштећење се развија као резултат хипоксије и директног дејства повишене температуре. Неке промене могу бити повезане са ендотоксемијом. Гојазност повећава ризик од оштећења јетре.

Топлотни удар током физичког напора карактерише се колапсом, конвулзијама, хипертензијом и хиперпирексијом. Може бити компликован рабдомиолизом и оштећењем церебеларних неурона. Лечење укључује хипотермију и рехидратацију. Може бити неопходна трансплантација јетре.

3,4-Метилендиоксиметамфетамин (екстази) може изазвати синдром малигне хипертермије са некрозом хепатоцита која подсећа на вирусни хепатитис. Може бити потребна трансплантација јетре.

Хипотермија

Иако се код експерименталних животиња током хипотермије примећују значајне промене у јетри, код људи су оне безначајне. Вероватноћа озбиљног оштећења јетре услед излагања ниским температурама је мала.

Бернс

У року од 36-48 сати након опекотине, у јетри се развијају промене које подсећају на слику тровања угљен-тетрахлоридом. Праћене су мањим померањем биохемијских показатеља функције јетре.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Зона некрозе хепатоцита 1

Морфолошке промене подсећају на слику са оштећењем зоне 3, али су ограничене углавном на зону 1 (перипорталну).

Феру сулфат

Случајно уношење великих доза гвожђе сулфата доводи до коагулативне некрозе хепатоцита зоне 1 са нуклеопикнозом, кариорексисом и одсуством или благом упалом.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Фосфор

Црвени фосфор је релативно нетоксичан, али жути фосфор је изузетно отрован - чак 60 мг може бити фатално. Прах жутог фосфора, који се користи за убијање пацова или прављење петарди, узима се случајно или у самоубилачке сврхе.

Тровање изазива акутну иритацију желуца. Фосфор се може детектовати у водама за испирање. Ваздух који пацијент издише има карактеристичан мирис белог лука, а столица је често фосфоресцентна. Жутица се развија 3.-4. дана. Тровање може тећи фулминантно са развојем коме и смрћу у року од 24 сата или, чешће, у прва 4 дана.

Биопсија јетре открива некрозу зоне 1 са великом и средњом масном инфилтрацијом. Упала је минимална.

Око половине случајева се завршава опоравком са потпуним обнављањем функције јетре. Не постоји специфичан третман.

Митохондријалне цитопатије

Токсични ефекат неких лекова утиче углавном на митохондрије и састоји се, посебно, у сузбијању активности ензима респираторног ланца. Клинички се то манифестује повраћањем и летаргијом пацијента. Развија се лактатна ацидоза, хипогликемија и метаболичка ацидоза. Бета-оксидација масних киселина у митохондријама праћена је развојем финокапљичне масне инфилтрације. Електронска микроскопија открива оштећење митохондрија. Токсично оштећење утиче на многе органске системе.

Натријум валпроат

Приближно 11% пацијената који примају натријум валпроат имају асимптоматско повећање активности трансаминаза, које се смањује када се доза смањи или се лек прекине. Међутим, могу се развити теже реакције јетре, укључујући и смрт. Углавном су погођена деца и млади - од 2,5 месеца до 34 године, у 69% случајева старост пацијената не прелази 10 година. Мушкарци су чешће погођени. Први симптоми се јављају у року од 1-2 месеца након почетка узимања лека и не јављају се након 6-12 месеци лечења. Прве манифестације укључују повраћање и оштећење свести, праћене хипогликемијом и поремећајима згрушавања крви. Поред тога, могу се идентификовати и други знаци карактеристични за синдром капљичне гојазности.

Биопсија открива гојазност малих капљица, углавном у зони 1. У зони 3 примећује се некроза хепатоцита различитог степена тежине. Електронска микроскопија открива оштећење митохондрија.

Митохондријалну дисфункцију, посебно бета-оксидацију масних киселина, узрокује сам натријум валпроат или његови метаболити, посебно 2-пропилпентанска киселина. Полифармација, вероватно путем индукције ензима, повећава ризик од фаталног токсичног оштећења јетре код мале деце. Уочено повећање амонијака у крви указује на супресију ензима циклуса урее у митохондријама. Натријум валпроат сузбија синтезу урее чак и код здравих особа, узрокујући хиперамонемију. Тешке реакције на лек могу бити последица конгениталних недостатака ензима циклуса урее, што, међутим, није доказано. Међутим, постоји извештај о пацијенту са конгениталним недостатком карбамоилтрансферазе који је умро након узимања натријум валпроата.

Тетрациклини

Тетрациклини сузбијају производњу транспортних протеина који обезбеђују уклањање фосфолипида из хепатоцита, што доводи до развоја масне јетре.

Било је случајева да су труднице умрле од хептореналног затајења које се развило након што су високе дозе тетрациклина примењене интравенозно за лечење пијелонефритиса. Поред тога, акутна масна јетра у трудноћи повезана је са употребом тетрациклина. Иако се оштећење јетре вероватно јавља само код високих доза тетрациклина примењених интравенозно, ове лекове треба избегавати код трудница.

Нуклеозидни аналози са антивирусним дејством

Клиничка испитивања ФИАУ (флуорисаног пиридин нуклеозидног деривата првобитно предложеног за лечење АИДС-а) код пацијената са хроничним хепатитисом Б дала су разочаравајуће резултате. Након 8-12 недеља, добровољци су развили отказивање јетре, лактацидозу, хипогликемију, коагулопатију, неуропатију и бубрежну инсуфицијенцију. Од њих, 3 пацијента су умрла од отказивања више органа, а 4 пацијента су захтевала трансплантацију јетре, током које су 2 умрла. Биопсија јетре је открила микроваскуларну гојазност и оштећење митохондрија. Механизам оштећења вероватно се састоји у томе што је ФИАУ уграђен у митохондријални геном уместо тимидина.

Фулминантни хепатитис са тешком лактатном ацидозом је пријављен код пацијената са АИДС-ом лечених диданозином. Неки нежељени ефекти зидовудина и залцитабина су вероватно повезани са супресијом синтезе митохондријалне ДНК. Ламивудин, нуклеозидни аналог који се тренутно клинички испитује код пацијената са хепатитисом Б, нема значајне токсичне ефекте и не сузбија репликацију митохондријалне ДНК у интактним ћелијама.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Стеатохепатитис

Реакција, названа неалкохолни стеатохепатитис, хистолошки подсећа на акутни алкохолни хепатитис; електронска микроскопија понекад открива карактеристике лизозомалне фосфолипидозе. За разлику од правог алкохолног хепатитиса, хијалина Малоријева телашца се налазе у зони 3.

Перхексилин малеат

Перхексилин малеат, аналгетик који се данас више не користи, изазива хистолошке промене у јетри које подсећају на акутни алкохолни хепатитис. Лезије су узроковане одсуством гена код пацијената који обезбеђује оксидацију дебризохина. Овај дефект резултира недостатком монооксидазне реакције у микрозомима јетре.

Амиодарон

Антиаритмички лек амиодарон може изазвати токсично оштећење плућа, рожњаче, штитне жлезде, периферних нерава и јетре. Оштећена биохемијска функција јетре се примећује код 15-50% пацијената.

Токсично оштећење јетре се обично развија више од годину дана након почетка лечења, али се може приметити и током првог месеца. Спектар клиничких манифестација је широк: од изолованог асимптоматског повећања активности трансаминаза до фулминантног хепатитиса са фаталним исходом. Хепатотоксични ефекат се обично манифестује као повећање активности трансаминаза и, ретко, као жутица. У случају асимптоматског тока, оштећење јетре се открива само током рутинског биохемијског теста крви; јетра се не увећава увек. Могућ је развој тешке холестазе. Амјодарон може довести до развоја цирозе јетре са фаталним исходом. Његов токсични ефекат може се манифестовати и код деце.

Амиодарон има велики волумен дистрибуције и дуг Т1 _/2, тако да његов повишен ниво у крви након прекида примене може да траје много месеци. Амиодарон и његов главни метаболит N-дезетиламиодарон могу се детектовати у ткиву јетре неколико месеци након прекида примене. Вероватноћа развоја и тежина нежељених ефеката зависе од концентрације лека у серуму. Дневна доза амиодарона треба да се одржава у оквиру 200-600 мг.

Амиодарон је јодиран, што резултира повећаном густином ткива на ЦТ снимцима. Међутим, ово не одговара степену оштећења јетре.

Хистолошке промене подсећају на акутни алкохолни хепатитис са фиброзом, а понекад и са израженом пролиферацијом малих жучних канала. Може се развити тешка цироза јетре. Електронска микроскопија открива ламеларна тела лизозома напуњена фосфолипидима и која садрже мијелинске фигуре. Она се увек детектују током лечења амиодароном и указују само на контакт са леком, а не на интоксикацију. Сличне инклузије су се појавиле у културама хепатоцита пацова изложених амиодарону и деетиламиодарону. Увећани грануларни макрофаги зоне 3 са лизозомалним телима, која очигледно садрже јод, могу послужити као рани маркер хепатотоксичног дејства амиодарона. Могуће је да сам лек или његов главни метаболит сузбија лизозомалне фосфолипазе, које обезбеђују катаболизам фосфолипида.

Слична фосфолипидоза може се развити и парентералном исхраном и лечењем триметопримом/сулфаметоксазолом (Септрин, Бактрим).

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Синтетички естрогени

Лечење рака простате високим дозама синтетичких естрогена може изазвати слику која подсећа на алкохолни хепатитис.

Антагонисти калцијума

Лечење нифедипином и дилтиаземом може довести до развоја стеатохепатитиса, али нема довољно података о овом питању.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Амодијакин

Амодијакин је антималаријски лек који може изазвати реакцију јетре различитог степена тежине 4-15 недеља након почетка лечења. Степен оштећења јетре зависи од дозе и трајања лечења. Амодијакин се тренутно не користи за превенцију маларије. У ћелијским културама сисара, лек инхибира синтезу протеина.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]

Цијанамид

Цијанамид је инхибитор алдехид дехидрогеназе који се користи за изазивање одбојности према алкохолу. Код пацијената који су примали овај лек, у одсуству симптома оштећења јетре, биопсија је открила хепатоците типа мат стакла у зони 3 који подсећају на ћелије које садрже HBsAg. Међутим, ови хепатоцити се нису обојили орцеином и били су PAS-позитивни. Нису откривени након прекида узимања лека.

[ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Фиброза

Фиброза се јавља код већине оштећења јетре изазваних лековима, али је доминантна карактеристика само код неколико њих. Влакнасто ткиво се таложи у Дисеовом простору и омета синусоидни проток крви, узрокујући нециротичну порталну хипертензију и дисфункцију хепатоцита. Повреду узрокују токсични метаболити лекова и обично је локализована у зони 3; изузетак је метотрексат, који утиче на зону 1.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ]

Метотрексат

Оштећење јетре током лечења метотрексатом узроковано је стварањем токсичног метаболита у микрозомима, што узрокује фиброзу и на крају доводи до цирозе. Може се развити примарни рак јетре. Хепатотоксичност се обично јавља током дуготрајне терапије, као што је код псоријазе, реуматоидног артритиса или леукемије. Код реуматоидног артритиса, ризик од токсичног оштећења јетре је мањи него код псоријазе. Оштећење јетре је ретко клинички евидентно. Биопсија јетре обично открива реверзибилне промене током времена, иако је тешко оштећење јетре примећено код 3 од 45 пацијената са реуматоидним артритисом. Степен фиброзе може варирати од минималног, без клиничког значаја, до значајног, укључујући цирозу, у ком случају се лек мора прекинути.

Тежина фиброзе се одређује дозом и трајањем лечења. Дозирање од 5 мг у интервалима од најмање 12 сати три пута недељно (тј. 15 мг/недељно) сматра се безбедним. Биопсију јетре пре лечења треба обавити само код пацијената са високим ризиком који конзумирају значајне количине алкохола или имају историју болести јетре. Активност трансаминаза је лош показатељ болести јетре, али је треба мерити месечно; повишена активност трансаминаза је индикација за биопсију јетре. Биопсија јетре се такође врши код свих пацијената који су узимали метотрексат 2 године или су примили кумулативну дозу лека која прелази 1,5 г.

Ултразвучни преглед (УЗ) може открити фиброзу и одредити индикације за прекид узимања метотрексата. Постоје извештаји о трансплантацији јетре код пацијената са тешким оштећењем јетре услед метотрексата.

Остали цитостатички лекови

Степен хепатотоксичности других цитостатских лекова варира. Јетра је изненађујуће отпорна на оштећења овим лековима, вероватно због своје ниске пролиферативне активности и високог капацитета детоксикације.

Цитостатски лекови у високим дозама изазивају повећање нивоа трансаминаза. Метотрексат, азатиоприн и циклофосфамид изазивају некрозу хепатоцита зоне 3, фиброзу и цирозу. Након лечења леукемије цитостатицима, примећен је развој умерене склерозе неких порталних зона, што је довело до појаве слике идиопатске порталне хипертензије.

Вено-оклузивна болест може бити повезана са лечењем циклофосфамидом, бусулфаном или рендгенским зрачењем. Приликом узимања цитарабина, примећен је развој холестазе, чија тежина зависи од дозе лека. Лечење азатиоприном може бити компликовано развојем хепато-каналикуларне холестазе. При лечењу полним или анаболичким стероидним хормонима, примећују се дилатација синусоида, пелиоза и развој тумора јетре. Када се комбинују, токсични ефекат лекова може бити појачан, на пример, ефекти 6-меркаптопурина су појачани доксорубицином.

Дуготрајна употреба цитостатских лекова (пацијенти након трансплантације бубрега или деца са акутном лимфоцитном леукемијом) доводи до хроничног хепатитиса, фиброзе и порталне хипертензије.

Арсен

Тровалентна органска једињења арсена су посебно токсична. Портална хипертензија у одсуству цирозе је пријављена код дуготрајног лечења псоријазе са 1% арсен триоксидом (Фаулеров раствор). Акутно тровање арсеном (вероватно хомицидно) изазива перисинусоидну фиброзу и вено-оклузивну болест.

У Индији, арсен у води за пиће и народним лековима може бити узрок „идиопатске“ порталне хипертензије. У јетри се налази фиброза порталних трактова и склероза грана порталне вене. Описан је развој ангиосаркома.

[ 58 ], [ 59 ], [ 60 ], [ 61 ]

Винил хлорид

Дуготрајан индустријски контакт са винилхлоридом резултира развојем хепатотоксичне реакције. У почетку се јавља склероза порталних венула у зони 1, клинички манифестована спленомегалијом и порталном хипертензијом. Накнадно се могу развити ангиосарком јетре и пелиоза. Рани хистолошки знаци контакта са винилхлоридом укључују фокалну хиперплазију хепатоцита и фокалну мешовиту хиперплазију хепатоцита и синусоидних ћелија. Ове промене прате развој субкапсуларне порталне и перисинусоидне фиброзе.

Витамин А

Витамин А се све више користи у дерматологији, за превенцију рака, хипогонадизма и код људи са поремећајима у исхрани. Знаци интоксикације се јављају када се узима у дози од 25.000 ИЈ/дан током 6 година или 50.000 ИЈ/дан током 2 године. Злоупотреба алкохола повећава тежину интоксикације.

Манифестације интоксикације укључују мучнину, повраћање, хепатомегалију, промене у биохемијским тестовима и порталну хипертензију. Асцит се може развити због акумулације ексудата или трансудата. Хистолошки се открива хиперплазија ћелија које складиште масти (Ито ћелије) које садрже вакуоле које флуоресцирају у УВ светлу. Може се развити фиброза и цироза.

Залихе витамина А се споро метаболишу, тако да се може детектовати у јетри много месеци након престанка лечења.

Ретиноиди

Ретиноиди су деривати витамина А, који се широко користе у дерматологији. Тешко оштећење јетре може бити узроковано етретинатом, који има структуру сличну ретинолу. Његови метаболити ацитретин и изотретиноин такође имају хепатотоксични ефекат.

Васкуларно оштећење

Употреба контрацепције или терапија анаболичким стероидима може бити компликована фокалном дилатацијом синусоида зоне 1. Јављају се хепатомегалија и бол у стомаку, а активност серумских ензима се повећава. Хепатична артериографија открива проширене, истањене гране хепатичне артерије и неуједначен паренхималски контраст.

Прекид хормонске терапије доводи до преокрета ових промена.

Слична слика се примећује приликом узимања азатиоприна након трансплантације бубрега. Након 1-3 године, пацијенти могу развити фиброзу и цирозу јетре.

Пелиоза

Ова компликација резултира стварањем великих шупљина испуњених крвљу, често обложених синусоидним ћелијама. Оне су неравномерно распоређене и имају пречник од 1 мм до неколико центиметара. Формирање шупљина може бити засновано на проласку црвених крвних зрнаца кроз ендотелну баријеру синусоида, откривену електронском микроскопијом, са накнадним развојем перисинусоидне фиброзе.

Пелиоза се примећује код оралних контрацептива, код лечења рака дојке тамоксифеном и код мушкараца код андрогена и анаболичких стероида. Пелиоза је описана након трансплантације бубрега. Такође се може развити код лечења даназолом.

Вено-оклузивна болест

Мале јетрене вене зоне 3 су посебно осетљиве на токсична оштећења, развијајући субендотелни едем, а касније и колагенизацију. Болест је први пут описана на Јамајци као токсично оштећење најмањих јетрених вена пиролизидинским алкалоидима садржаним у листовима земљораднике, који су били део неких врста лековитог чаја. Накнадно је идентификована у Индији, Израелу, Египту, па чак и Аризони. Њен развој је повезан са конзумирањем пшенице контаминиране хелиотропом.

У акутној фази, болест се манифестује као увећана и болна јетра, асцит и блага жутица. Накнадно су могући потпуни опоравак, смрт или прелазак у субакутну фазу са хепатомегалијом и рекурентним асцитесом. У хроничној фази, развија се цироза, која нема никакве карактеристичне особине. Болест се дијагностикује помоћу биопсије јетре.

Азатиоприн изазива ендотелитис. Дуготрајна употреба азатиоприна након трансплантације бубрега или јетре повезана је са синусоидном дилатацијом, пелиозом, ВОО и нодуларном регенеративном хиперплазијом јетре.

Лечење цитостатичким лековима, посебно циклофосфамидом, азатиоприном, бусулфаном, етопозидом, као и тотално зрачење у дози већој од 12 Gy праћени су развојем ВОБ. ВОБ се може развити и уз терапију високим дозама цитостатског лека након трансплантације коштане сржи. Морфолошки се карактерише опсежним оштећењем зоне 3, која обухвата хепатоците, синусоиде и посебно мале хепатичне венуле. Клинички, ВОБ се манифестује жутицом, увећањем и болом јетре и повећањем телесне тежине (асцитес). Код 25% пацијената је тежак и доводи до смрти у року од 100 дана.

Зрачење јетре. Јетра је прилично осетљива на рендгенску терапију. Радијативни хепатитис се развија када укупна доза зрачења јетре достигне или пређе 35 Gy (10 Gy недељно). Знаци ВОО се јављају 1-3 месеца након завршетка терапије. Могу бити пролазни, али у тешким случајевима доводе до смрти од отказивања јетре. Хистолошки преглед открива хепатична крварења у зони 3, фиброзу и облитерацију хепатичних венула.

Оклузија хепатичне вене (Бад-Кијаријев синдром) је описана након употребе оралних контрацептива и током лечења азатиоприном након трансплантације бубрега.