Списак хепатотоксичних лекова

Последице индукције и инхибиције ензима

Као резултат индукције ензима код пацова који примају фенобарбитал, додељивање угљен тетрахлорида проузроковало је израженију некрозу зона 3.

Пиће алкохола значајно повећава токсичност парацетамола: значајна оштећења јетре могућа је само са 4-8 г лека. Очигледно је да је разлог за то индукција алкохола П450-3а (П450-ИИ-Е1), која игра важну улогу у формирању токсичних метаболита. Поред тога, укључена је у оксидацију нитрозамина у положају алфа. Теоретски, то може повећати ризик од рака код пацијената са алкохолизмом. Циметидин, који инхибира активност оксидаза П450 система, који имају мешовиту функцију, смањује хепатотоксични ефекат парацетамола. Слично делује и омепразол. Високе дозе ранитидина такође смањују метаболизам парацетамола, док мале дозе повећавају хепатотоксичност.

Узимање лекова који индукују микросомалне ензиме, као што је фенитоин, доводи до повећања серумског ГГТП-а.

Гљиве рода Аманита

Коришћење различитих гљива рода  Аманита,  укључујући  А. Пхаллоидес  и  А. Вема,  може довести до акутне хепатичне инсуфицијенције. За време болести постоје три фазе.

• Фаза И почиње од 8 до 12 сати након једења печурака и манифестација као мучнина, спастицни бол у стомаку и лабаву столицу у облику пиринчеве бујоне. Траје 3-4 дана.
• ИИ фаза карактерише очигледно побољшање стања болесника.
• Фаза ИИИ развија дегенерацију јетре, бубрега и централног нервног система уз масивно уништење ћелија. У јетри, откривена некроза зона 3 откривена је у одсуству значајне инфламаторне реакције. У случајевима с фаталним исходом, примећује се масна јетра. Упркос великом оштећењу јетре, опоравак је могућ.

Токсин фунгоидних гљива потискује полимеризацију актина и изазива холестазу. Аманитин инхибира синтезу протеина инхибирањем РНК.

Третман се састоји у одржавању функције виталних органа свим могућим средствима, укључујући хемодијализу. Постоје извјештаји о успјешној трансплантацији јетре.

Салицилати

Код пацијената који су примали салицилате за акутну реуматске грознице, јувенилни реуматоидни артритис, реуматоидни артритис код одраслих и лупус може развити акутно оштећење јетре, па и хронични активни хепатитис. Оштећење јетре развија чак низак ниво серумских салицилати (испод 25 мг%).

Кокаин

Код акутне тровања са кокаином и рабдомиолизом, код 59% пацијената се јављају биохемијски знаци оштећења јетре.

Када се открије хистолошки преглед јетре, открива се некроза зона 1, 2 или комбинација са плитком гојазношћу зона 1.

Хепатотоксични метаболит је норкокаин нитроксид, који се формира током Н-метилације кокаина уз учешће цитокрома П450. Високо реактивни метаболити оштећују јетру помоћу ЛПО, формирање слободних радикала и ковалентно везивање за протеине јетре. Хепатотоксичност кокаина је повећана узимањем индуктора ензима, на пример фенобарбиталом.

[1], [2], [3], [4], [5]

Хипертермија

Топлотни удар је праћен оштећењем хепатоцита, што је у 10% случајева тешко и може довести до смрти жртве. Хистолошки преглед открива изразито малу масну инфилтрацију, стазу крви, холестазу (понекад протокол), хемосидерозу и инфилтрацију синусоида код примитивних ћелија. У случајевима с фаталним исходом, изражена је дилатација венуле портала. У биокемијској студији може се приметити повећање нивоа билирубина, активности трансаминазе и смањења нивоа протромбинског и серумског албумина. Оштећења настају због хипоксије и директног дејства повишене температуре. Неке промене могу бити повезане са ендотоксемијом. Гојазност повећава ризик од оштећења јетре.

Топлотни удар током физичког напора карактерише колапс, конвулзије, артеријска хипертензија и хиперпирексија. Може бити компликовано рабдомиолизом и оштећивањем неурона церебелума. У сврху лечења, врши се хипотермија и рехидрација. Можда постоји потреба за трансплантацијом јетре.

3,4-Метилендиоксиметамфетамин (екстазија) може изазвати синдром малигне хипертермије са хепатоцитно некрозо која подсећа на вирусни хепатитис. Можда је потребна трансплантација јетре.

Хипотермија

Иако код експерименталних животиња хипотермија открива изразите промјене у јетри, код људи они су безначајни. Вероватноћа озбиљног оштећења јетре уз дејство ниских температура је мала.

Бурнс

У року од 36-48 сати након опекотина у јетри, промене које подсећају на слику када се отровају са угљен тетрахлоридом. Прате их незначајне промене у биокемијским параметрима функције јетре.

[6], [7], [8], [9]

Некроза хепатоцита зона 1

Морфолошке промене подсећају на слику у случају оштећења зоне 3, али су углавном ограничене зоне 1 (перипортал).

Ферроус сулфате

Случајно давање великих доза феросулфата доводи до некрозе коагулације хепатоцита у зони 1 са нуклеопском болешћу, кариорексом у одсуству или слабом манифестацијом запаљења.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Фосфор

Црвени фосфор је релативно нетоксичан, али жути фосфор је изузетно токсичан - чак 60 мг може бити смртоносно. Прашак жутог фосфора, који се користи за уништавање пацова или за производњу петардића, узима се случајно или са суицидном наменом.

Тровање изазива акутну иритацију стомака. У прању воде могуће је открити фосфор. Издушен ваздух има карактеристичан мирис чесна, а фецес често фосфорише. Жутица се развија 3. До 4. Дана. Тровање може доћи фулминантно са развојем кома и фаталног исхода у року од 24 сата, или чешће током првих 4 дана.

Са биопсијом јетре откривена је некроза зона 1 са инфилтрацијом масних и средње капљица. Запаљење се изражава минимално.

Око половине случајева завршава се опоравак уз потпуну рестаурацију функције јетре. Специфичан третман није.

Митохондријалне цитопатије

Токсични ефекат неких лијекова утиче углавном на митохондрије и састоји се, нарочито, у инхибицији активности ензима респираторног ланца. Клинички, то се манифестује повраћањем и споростом пацијента. Развијају се лактатацидоза, хипогликемија и метаболичка ацидоза. Бета-оксидација масних киселина у митохондријама прати развој малих капљичних масних инфилтрација. Електронска микроскопија открива оштећења митохондрија. Токсично оштећење покрива многе органске системе.

Валпроат натријум

Приближно 11% пацијената који примају натријум валпроат имају асимптоматски пораст активности трансаминазе, што смањује смањењем дозе или повлачењем лијека. Међутим, теже хепатичне реакције могу се десити чак и до смртоносног исхода. Претежно деца и млади - од 2,5 месеца до 34 године, у 69% случајева, узраст пацијената не прелази 10 година. Мушкарци су често изненађени. Појава првих симптома се примећује у року од 1 -2 месеца након почетка узимања лека и не наступа након 6-12 месеци лечења. Прве манифестације укључују повраћање и поремећај свести, праћене хипогликемијом и поремећајима згрушавања крви. Поред тога, могуће је идентификовати и друге знаке карактеристичне за синдром малих гојазних гојазности.

Када је биопсија показала малу гојазност капљице, углавном у зони 1. У зони 3 постоји некроза хепатоцита различите тежине. У електронској микроскопији откривена је оштећења митохондрија.

Малфункција митохондрија, нарочито бета-оксидација масних киселина, узрокована је самим натријевим валпроатом или његовим метаболитима, посебно 2-пропилпентанојском киселином. Полифарматија, вероватно индукцијом ензима, повећава вероватноћу фаталне токсичне оштећења јетре код деце. Повећање нивоа амонијака у крви указује на то да су ензими циклуса уреа супримирани у митохондријама. Валпроат натријум потискује синтезу уреје чак и код здравих људи, узрокујући хипераммонемију. Тешке реакције на лек могу бити последица урођене инсуфицијенције ензима у циклусу уреје, који, међутим, није доказан. Ипак, постоји извештај пацијента са урођеном инсуфицијенцијом карбамоилтрансферазе, која је умрла после узимања натријум валпроата.

Тетрациклини

Тетрациклини сузбијају производњу транспортних протеина који обезбеђују уклањање фосфолипида из хепатоцита, што доводи до развоја масног јетре.

Описани су случајеви смрти трудница од отказа бубрега бубрега, који се развио након интравенозне примјене великих доза тетрациклина за лијечење пиелонефритиса. Поред тога, развој акутног масног јетре трудница је повезан са тетрациклином. Иако се оштећење јетре вероватно развија тек након интравенозне примене великих доза тетрациклина, треба избегавати коришћење ових лијекова код трудница.

Аналоги нуклеозида са антивирусним деловањем

У клиничким испитивањима препарата ФИАУ (флуорирани деривати пиридинских нуклеозида, првобитно предложени за лечење АИДС-а) код пацијената са хроничним хепатитисом Б, резултати су били тужни. Након 8-12 недеља, волонтери су развили откази јетре, лактацидозу, хипогликемију, коагулопатију, неуропатију и бубрежну инсуфицијенцију. Од тога, 3 пацијента су умрле због вишеструког отпуштања органа, за 4 пацијента је потребна трансплантација јетре, у којој су два погинула. Код биопсије јетре идентификована је малокалибарска гојазност и митохондријална оштећења. Механизам лезије је вероватно да укључи ФИАУ уместо тимидина у митохондријални геном.

У лечењу болесника са АИДС-ом,  диданозин  описује развој фулминантног хепатитиса са тешком лактичном ацидозом. Неки нежељени ефекти  зидовудина  и  залцитабина су  вероватно повезани са супресијом синтезе ДНК у митохондријама. Ламивудин,  аналог нуклеозида, који тренутно пролази кроз клиничка испитивања код пацијената са хепатитисом Б, нема тешке токсичне ефекте и не инхибира репликацију митохондријалне ДНК у интактне ћелије.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26]

Стеатогепатитис

Реакција, названа  безалкохолним стеатохепатитисом,  хистолошки подсећа на акутни алкохолни хепатитис; Понекад електронска микроскопија открива знаке фосфолипидозе са лизозомима. За разлику од истинског алкохолног хепатитиса, Маллори-ова телад се налази у зони 3.

Перхексилин малеат

Перхексилин малеат, који се тренутно не користи као аналгетик, узрокује хистолошке промене у јетри личи на акутни алкохолни хепатитис. Лезија је узрокована одсуством код пацијената гена, који обезбеђује оксидацију дебрисоквина. Овај дефект доводи до квара моноксидазе у микросомима јетре.

Амиодарон

Антиаритмички амиодарон може изазвати токсично оштећење плућа, рожњаче, штитне жлезде, периферних нерава и јетре. Кршење биокемијских параметара функције јетре примећено је код 15-50% пацијената.

Токсично оштећење јетре обично се развија више од годину дана након иницирања лечења, али се може десити и током првог месеца. Спектар клиничких манифестација је широк: од изолованог асимптоматског повећања активности трансаминаза до фулминантног хепатитиса са смртоносним исходом. Хепатотоксични ефекат се обично манифестује повећањем активности трансаминаза и ретко због жутице. У случају асимптоматске болести, оштећење јетре се детектује само уз планирани биохемијски тест крви; јетра се не повећавају увек. Можда развој тешке холестазе. Амиодарон може довести до развоја цирозе јетре са фаталним исходом. Његов отровни ефекат се манифестује код деце.

Амиодарон има велики волумен дистрибуције и продужени Т _1/2, тако да његов повишени ниво у крви након прекида може трајати већ месецима. Амиодарон и његов главни метаболит Н-десетиламидонон могу се наћи у ткиву јетре неколико месеци након укидања. Вероватноћа развоја и тежина нежељених ефеката зависе од концентрације лека у серуму. Дневна доза амиодарона треба одржавати у оквиру 200-600 мг.

Амиодарон је јодиран, што доводи до повећања густине ткива на рачунарским томограмима. Међутим, то не одговара степену оштећења јетре.

Хистолошке промене личе акутни алкохолни хепатитис фиброза понекад са означеним пролиферацијом малих жучних путева. Можда развој тешке цирозе јетре. Електронска микроскопија открива Ламеларни зрнца лизозоме натоварена фосфолипида и садрже личности мијелина. Амјодарон увек појавити и свједочити само о контакту са припремом него на тровања. Када се изложе деетиламиодароном амиодарон и културу хепатоцитима пацова појавио у њима сличних зрнастих инцлусионс Повећана макрофага лисосомал Зона 3 телад која очигледно садрже јод, може послужити као рани маркер хепатотоксичности амјодарон. Можда сам или његов главни метаболит добијање инхибира лисосомал фосфолипазу обезбеђивање катаболизам фосфолипида.

Слична фосфолипидоза може се развити парентералном исхраном и са триметоприм / сулфаметоксазолом (септрин, бактрим).

[27], [28], [29], [30], [31], [32], [33]

Синтетички естрогени

Лечење канцера простате са великим дозама синтетичких естрогена може узроковати слику сличног алкохолног хепатитиса.

Калцијумски антагонисти

Третман са нифедипином и дилтиаземом може довести до развоја стеатохепатитиса, али подаци о овом питању нису довољни.

[34], [35], [36], [37], [38],

Амодиахин

Амодиакуине је антималаријски лек који може изазвати реакцију јетре различите тежине након 4-15 недеља након почетка лечења. Степен оштећења јетре зависи од дозе и трајања лека. Тренутно, за превенцију маларије, амодиакуине се не користи. У култури ћелија сисара, лек суппрессес синтезу протеина.

[39], [40], [41], [42], [43], [44], [45],

Цианамид

Цијанамид је инхибитор алдехид дехидрогеназе, који се користи да развије аверзију на алкохол. Код пацијената који примају овај лек, у одсуству симптома оштећења јетре, биопсија је открила мат стакластог хепатоцита у зони 3 која је слична ћелијама које садрже ХБсАг. Међутим, ови хепатоцити нису били обојени са орсеином и били су СХИЦ-позитивни. После прекида лека, нису откривени.

[46], [47], [48], [49]

Фибросз

Фиброз се развија са већином лековитих лезија јетре, али само код неких то је доминантни симптом. Влакно ткиво се депонује у простору Диссе и омета пролаз крви у синусоидима, што узрокује нонцирротхиц портал хипертензију и поремећену функцију хепатоцита. Штета је узрокована дејством токсичних метаболита лекова и обично се локализује у зони 3; Изузетак је метотрексат, који утиче на зону 1.

[50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57]

Метотрексат

Пораст јетре у лечењу метотрексата је настао услед стварања токсичног метаболита у микросомима, што доводи до фиброзе и на крају доводи до цирозе. Могући развој примарног карцинома јетре. Хепатотоксичност се обично јавља са продуженом терапијом, на пример, за псоријазу, реуматоидни артритис или леукемију. Код реуматоидног артритиса, ризик од токсичних оштећења јетре је мањи него код псоријазе. Пораз јетре ретко се јавља клинички. Са биопсијом јетре, реверзибилне промене се обично виде у динамици, иако 3 од 45 пацијената са реуматоидним артритисом има тешко оштећење јетре. Степен озбиљности фиброзе може се кретати од минималне, без клиничке вредности, у знатној мјери до цирозе, код које се лијека мора отказати.

Тежину фиброзе одређује се доза лека и трајање терапије. Пријем на 5 мг са интервалом од најмање 12 часова 3 пута недељно (15 мг / седмично) сматра се безбедним. Биопсију јетре пре почетка лечења треба да обављају само пацијенти из група високог ризика који конзумирају значајне количине алкохола или који имају историју обољења јетре. Активност трансаминаза слабо одражава присуство обољења јетре, али треба га одредити месечно; Повећана активност трансаминазе је индикација за биопсију јетре. Биопсија јетре се такође врши за све пацијенте који узимају метотрексат у року од 2 године или примају укупну дозу лијека већу од 1.5 г.

Ултразвук (ултразвук) може открити фиброз и одредити индикације за заустављање употребе метотрексата. Постоје извештаји о трансплантацији јетре код пацијената са оштрим оштећењем јетре метотрексата.

Остали цитотоксични лекови

Степен хепатотоксичности других цитотоксичних лекова је различит. Јетра има изненађујуће високу отпорност на оштећења ових лекова, вероватно због мале пролиферативне активности и високе способности детоксификације.

Цитостатици у високим дозама узрокују повећање нивоа трансаминаза. Метотрексат, азатиоприн и циклофосфамид узрокује некрозу хепатоцита у зони 3, фиброзу и цирозу. После лечења леукемије са цитостатиком, примећен је развој умјерене склерозе појединих порталских зона, што је довело до појаве слике идиопатске порталне хипертензије.

Вено-оклузивна болест  може бити повезана са лечењем циклофосфамидом, бусулфаном или рентгенским зрачењем. Приликом узимања цитарабина, примећује се развој холестаза, чија тежина зависи од дозе лека. Лечење азатиоприном може бити компликовано развојем  хепато-кануларне холестазе. У лечењу сексуалних или анаболичких стероидних хормона, постоји ширење синусоида, пелиоза, развој тумора јетре. Уз комбиновано коришћење лекова, њихови токсични ефекти могу повећати, на примјер, ефекти 6-меркаптопурина су побољшани помоћу доксорубицина.

Продужено пријем цитостатички лекови (пацијенти после трансплантације бубрега или деца са акутне лимфоцитне леукемије) доводи до хроничне хепатитис, фиброзу и порталне хипертензије.

Арсен

Посебно токсичне су тривалентна органска једињења арсена. Дуготрајно лечење псоријазе са 1% раствора арсеник триоксида (Фовлеров раствор) описује развој порталске хипертензије у одсуству цирозе. Акутно тровање арсеном (вероватно у сврху убијања) узрокује перизинусоидну фиброзу и вено-оклузивну болест.

У Индији, арсеник, који се налази у води за пиће и алтернативној медицини, може бити узрок "идиопатске" порталске хипертензије. У јетри су откривена фиброза порталних тракта и склерозе грана порталне вене. Описан је развој ангиосаркома.

[58], [59], [60], [61]

Винил хлорид

Са вишегодишњим индустријским контактом са винил хлоридом, развија се хепатотоксична реакција. Прво, постоји склероза портал венула у зони 1, која се клинички манифестује спленомагалијом и порталном хипертензијом. После тога, могућа је развој ангиосаркома јетре и пелиозе. Рани хистолошки знаци контакта са винил хлоридом су фокална хиперплазија хепатоцита и фокална мешана хиперплазија хепатоцита и синусоидних ћелија. Након ових промена развија се субкапсуларни портал и перисинусоидна фиброза.

Витамин А

Витамин А се све више користи у дерматологији, ради превенције рака, хипогонадизма, као и људи са поремећеним понашањем у исхрани. Знаци интоксикације се јављају при узимању дозе од 25.000 ИУ / дан током 6 година или 50.000 ИУ / дан током 2 године. Злоупотреба алкохола повећава интензитет интоксикације.

Манифестације интоксикације су мучнина, повраћање, хепатомегалија, промене у биохемијским узорцима и портал хипертензија. Асцити се могу развити као резултат акумулације ексудата или трансудата. Хистолошки се открива хиперплазија ћелија које садрже маст (Ито ћелије) које садрже вакуоле које флуоресцирају УВ зрачењем. Могући развој фиброзе и цирозе.

Залихи витамина А се споро метаболизирају, па се после прекида третмана може наћи још неколико месеци у јетри.

Ретиноиди

Ретиноиди су деривати витамина А, који се широко користе у дерматологији. Тешко оштећење јетре може изазвати етретинат, који има сличну структуру ретинола. Хепатотоксични ефекат такође даје својим метаболитима ацитретин и изотретиноин.

Васкуларна повреда

Пријем контрацептива или лечење анаболичним стероидима може бити компликовано фокалном експанзијом синусоида зоне 1. Појављују се хепатомегалија и абдоминални боли, активност серумских ензима се повећава. Хепатична артериографија открива дилатиране, разређене гране хепатичне артерије и неравномјеран контраст паренхима.

Заустављање хормона заустављања доводи до обрнутог развоја ових промена.

Сличан образац је примећен уз употребу азатиоприна после трансплантације бубрега. Након 1-3 године, пацијенти могу развити фиброзу и цирозу јетре.

Пелиоз

Са овом компликацијом формирају се велике, попуњене крвне шупљине, често обложене синусоидним ћелијама. Они се распоређују неравномјерно, имају пречник од 1 мм до неколико центиметара. Формирање шупљина може се заснивати на пролазу еритроцита детектованих кроз електронску микроскопију кроз ендотелну баријеру синусоида, након чега следи развој перизинусоидалне фиброзе.

Пелион се посматра са оралним контрацептивима, са лечењем тумоксифена код рака дојке, а код мушкараца - са андрогеним и анаболичним стероидима. Пелион се описује након трансплантације бубрега. Поред тога, може се развити када се лечи са даназолом.

Вено-оклузивна болест

Мале хепатичне вене зоне 3 су посебно осетљиве на токсична оштећења, развијају субендотелијални едем, а касније и колагенизацију. По први пут болест је описан у Јамајци као токсичног оштећења јетре мале вене пиролизидин алкалоид који се налази у листовима рагворт, који су били део неких сорти медицинског чаја. Касније, откривено је у Индији, Израелу, Египту, па чак иу Аризони. Његов развој је повезан са потрошњом пшенице, заобљеног хелиотропом.

У акутној фази, болест се манифестује као повећање и бол у јетри, асцитесу и благој жутици. После тога, потпуни опоравак, смрт или прелазак у субакутну фазу са хепатомегалијом и поновљеним асцитесом је могуће. У хроничној фази, цироза се развија без икаквих посебних особина. Болест је дијагностикована биопсијом јетре.

Азатиоприн  узрокује ендотелијитис. Продужена примена азатиоприна након трансплантације бубрега или јетре праћена је експанзијом синусоида, пелиозе, ВОБ и нодуларне регенеративне хиперплазије јетре.

Третман са цитостатским лијековима,  посебно циклофосфамидом, азатиоприном, бусулфаном, етопозидом, као и укупним зрачењем у дози од више од 12 Ги, прати развој ПСА. ПСА се такође може развити са високом дозном цитостатичком терапијом након трансплантације коштане сржи. Морфолошки се одликује великом зоном 3 оштећења, која обухвата хепатоците, синусоиде и нарочито мале хепатицне венуле. Клинички, ВОБ се манифестује жутицама, повећањем и болом у јетри, повећањем телесне тежине (асцитес). Код 25% пацијената је озбиљна и у року од 100 дана води до смрти.

Обрадити јетру. Јетра је прилично осјетљива на рентгенску терапију. Радиацијски хепатитис се развија када укупна доза зрачења јетре достигне или премашује 35 Ги (10 Ги недељно). Знаци БЕП појављују се 1-3 месеца након прекида терапије. Они могу бити пролазни, али у тешким случајевима доводе до смрти од отказивања јетре. Хистолошки преглед открива крварења у зони 3, фиброзу и облитерацију хепатицних венула.

Оклузија јетреним вена  (Будд-Цхиари синдром) описано након узимања оралних контрацептива, и за лечење азатиоприн након трансплантације бубрега.