Спречавање тромбоемболије код пацијената са атријалном фибрилацијом: проблем избора оралног антикоагуланта

Атријална фибрилација (АФ) је један од главних узрока можданог удара код старијих особа. Његова учесталост је 4,5 милиона људи у Европској унији и више од 3 милиона људи у САД са пројектованог повећања броја Американаца са атријалне фибрилације са 7,5 милиона становника од 2050. Године инциденце атријалне фибрилације се повећава са годинама, дакле у вези са старењем становништва проблем има цардиоемболиц мождани удар се непрекидно повећава.

[1], [2], [3], [4], [5]

Спречавање можданог удара код пацијената са не-валвуларном атријалном фибрилацијом и хроничном бубрењем

Хронична болест бубрега (ЦКД) се често налази код пацијената са атријалном фибрилацијом и може утицати на метаболизам лекова, фреквенцију крварења и мождане капи. Стога, избор сигурне и ефикасне терапије за атријалну фибрилацију захтева прецизну процену бубрежне функције.

Рандомизиране студије строке превентион / системска тромбоемболија подршку употреба оралних антикоагуланси болесника са гломеруларне филтрације стопом од најмање 30 мл / мин / 1,73 м2. У клиничким испитивањима средства против згрушавања и оралних антикоагуланси код болесника са атријалном фибрилацијом искључене пацијената са тешком бубрежном функцијом (гломеруларне филтрације стопи од испод 30 мл / мин / 1,73 м2), међутим резултати лечења ових болесника нису доступни.

Ретроспективна анализа 46 кохорте студија (н = 41 425) код пацијената нису обавезно са атријална фибрилација на хемодијализи, фоунд повећања смртности као последица терапије са варфарина (релативни ризик 1.27), клопидогрел (релативни ризик 1,24) и ацетилсалицилна киселина ( релативни ризик 1.06).

Код пацијената са атријалном фибрилацијом који примају орални антикоагуланси треба да буде најмање једном годишње да би се одредио ниво креатинина и гломеруларне филтрације тачки. У хроничној болести бубрега и гломеруларне филтрације преко 30 мл / мин / 1,73 м2 антитромботска терапија се спроводи према оцени ризика од можданог удара ЦХАДС2 као препоручује пацијентима са атријалном фибрилацијом и нормалном реналном функцијом. Када гломеруларне филтрације стопа 15-30 мЛ / мин / 1,73 м2 у одсуству антитромботске терапије дијализе врше истим принципима, али пожељни лек варфарин у одсуству података за нове антикоагуланси у болесника са хроничном болешћу бубрега. Препоручљиво је размотрити могућност смањења дозе одабраног лека. Када атријалне фибрилације код пацијената са гломеруларне филтрације стопом од мање од 15 мл / мин / 1,73 м2 и хемодијализи не препоручују орални антикоагуланси и ацетилсалицилна киселина за превенцију можданог удара.

Предвиђање ризика од можданог удара

Познато је да је ризик од можданог удара и системске емболије у пароксизмалном, упорног и сталног атријалне фибрилације не разликује значајно, већи утицај на њега имају друге клиничке факторе. Према систему ЦХАДС2 ход обрачунског ризика код пацијената са атријалном фибрилацијом додељена је оцена од 1 у присуству конгестивне срчане инсуфицијенције, хипертензија, старосне 75 година и дијабетеса, као и 2 поена - у можданим ударом или пролазног исхемичног напада у историји. Сваки додатни ЦХАДС2 скале оцена праћено повећањем годишњих учесталости можданог удара за око 2,0% (са 1,9% на 0 указује на 18,2% на 6 бодова). Промене се односе на детаљну процену ризика код пацијената са ниским бројем бодова укључених у Европског удружења кардиолога препорука за атријалне фибрилације као ЦХА2ДС2-Васе система из 2010. Године. Са сличности ЦХАДС2, нови систем се процењује на 2 поена старости пацијента са атријалном фибрилацијом преко 75 година и поред тога даје 1 бод старости 65-74 година, кардиоваскуларних болести (инфаркт миокарда, периферна артеријску болест, велике плакова у аорти) и женска под. Препоруке Европског удружења кардиолога Претпоставља ЦХАДС2 апликацију пре свега, ЦХА2ДС2-Васц - ажурирати вероватноће полошај на ниском ризиком (оцена 0-1 ЦХАДС2).

Ризик од крварења

Ефикасност антитромботске терапије за спречавање исхемичног можданог удара треба избалансирати ризиком од великог крварења, нарочито интрацеребралне, често доводећи до смрти. Ризик од крварења зависи од особина специфичних антимонотика и различитих карактеристика пацијената. Хеморагошки ризик ће се повећати с повећаним интимензитом терапије, који се секвенцијално повећава од:

1. ацетилсалицилна киселина (75-325 мг / дан) или клопидогрел (75 мг / дан) у монотерапији, даље
2. онда комбинација ацетилсалицилне киселине и клопидогрела
3. дабигатран 110 мг двапут дневно
4.  дабигатран 150 мг двапут дневно, ривароксабан и антагонисти витамина К.

Апиксабаном терапија повезана са мањим ризиком од крварења него антагониста витамина К за последњу ризик крварења зависи међународној нормализованог односа (МХО) у току лечења, праћење квалитета, трајање третмана (висок ризик током првих неколико недеља), као и стабилност понашање у исхрани и узимање лекова који могу промијенити активност терапије. Ризик од крварења је вероватно већи у општој клиничкој пракси него у строго контролисаним клиничким испитивањима.

Препоруке Европског удружења кардиолога за атријску фибрилацију 2010 укључују ХАС-БЛЕД систем за израчунавање ризика крварења. Пацијенти добио 1 поен за присуство хипертензије, можданог удара или историју крварења, лабилне МХО, старијих (65 година) од јетре или бубрега, употребом лекови који промовишу крварења или злоупотребе алкохола. Ризик од крварења може се разликовати од 1% (0-1 поена) до 12,5% (5 бодова).

Многи од фактора који одређују ризик од можданог удара код болесника са атријалном фибрилацијом, док предвиђање ризик од крварења, али је прва обично компликација секунде теже. Око 70% од удараца повезаних са атријалне фибрилације, довести до смрти или трајног тешке неуролошког дефицита, док крварење ретко доводе до смрти, и мање је вероватно да напусти трајне последице на преживелима. Само на мали ризик од можданог удара у комбинацији са високим ризиком од крварења (нпр, код младих пацијената са атријалном фибрилацијом без других фактора ризика за мождани удар, али са већим ризиком од великог крварења због малигнитета, крварења историје, висок ризик од повреде) односа ризик / корист не у корист антитромботске терапије. Поред тога, преференција пацијента са атријалном фибрилацијом је од великог значаја у одлучивању о избору терапије за спречавање тромбоемболизма.

Варфаринински орални антикоагуланти

Корисност коришћења ацетилсалицилне киселине у спречавању тромбоемболије код пацијената са атријалном фибрилацијом је упитна. Насупрот томе, варфарин сматра високо ефикасно лек за превенцију можданог удара код пацијената са атријалном фибрилацијом, смањујући ризик од ове компликације за 68%, а укупном морталитету - за 26%. Међутим, више од половине пацијената који су показали варфарин, никада није узета, а око половина пацијената лечених са антикоагуланс, од тога одустали, а наставља лечење само око половине МХО је у терапијске опсега. Сходно томе, само мали број пацијената са атријалном фибрилацијом адекватно се лечи са варфарином. Степен Повећање Мхо одабрану дозу варфарина је непредвидив због бројних фактора који утичу на фармакокинетику и фармакодинамику лека. Дефиниција МХО-а, често са корекцијом дозе варфарина, захтева се најмање једном месечно да се одржи ова цифра у циљном опсегу 2.0-3.0. Чак и са пажљивом контролом добро организована МХО терапијског опсега истраге откривено око 65% случајева, а код пацијената са атријалном фибрилацијом учесталости крварења је око 3,0% годишње. Створено је неколико нових оралних антикоагуланса како би се избјегли неки проблеми везани за кориштење варфарина. Дабигатран (Прадака, Боехрингер Ингелхеим), риварокабан (Ксарелто, Баиер) и апиксабан (Еликуис, Пфизер / Бристол-Миерс Скуибб) су процењени у великим клиничким испитивањима и утврђено је да буду безбедни и ефикасни.

Они имају антикоагулантни ефекат, реверзибилно инхибирајујући тромбин (дабигатран) или фактор Ха (ривароксабан и апиксабан). Максимални ниво концентрације у крви и антикоагулантни ефекат ових лекова примећују се убрзо након ингестије. Након укидања ових антикоагуланса, њихова акција је брзо ослабљена. Препоручене дозе се мало разликују код појединачних пацијената, праћење антикоагулантног ефекта није потребно. Смањење дозе је назначено код пацијената са смањеном функцијом бубрега, старијим узрастом или са ниским индексом телесне масе. Сви нови орални антикоагуланти имају два недостатка: лабораторијска контрола њиховог антикоагулантног ефекта је сложен задатак, а средства за брзо отклањање њихове акције још нису доступна.

Ефикасност и безбедност дабигатран је признат у Сједињеним Америчким Државама, Канади и Европи за превенцију можданог удара и системске емболије код пацијената са атријалном фибрилацијом и атријалним флатером. Студија РЕ-ЛИ 18.113 болесника са атријалном фибрилацијом (средња вредност ЦХАДС2 - 2,1) су насумице дабигатран (110 мг или 150 мг два пута дневно, дупло слепој) или варфарин (циљни ниво МХО - 2,0- 3.0), које су коришћене отвореним методом у просеку 2,0 године. Примарни циљ (шлог или системска емболија) забележен је на фреквенцији од 1,69% годишње током терапије варфарин, 1,53% годишње - дабигатран 110 мг (релативног ризика варфарин версус 0,91; п = 0,34) и 1, 11% годишње - дабигатран 150 мг (релативни ризик од варфарина 0,66, п <0,001). Главни степен крварења били 3.36% годишње варфарином групи, 2,71% - дабигатран 110 мг (релативног ризика од варфарин 0,8; п = 0,003) и 3,11% - дабигатран 150 мг (релативни ризик према варфарин 0 , 93, п = 0,31). Укупна стопа удара, системске емболије, плућна емболија, инфаркт миокарда, смрти или масивног крварења је 7.64% годишње током терапије варфарин, 7.09% годишње - дабигатран 110 мг (релативни ризик варфарин наспрам 0,92, П = 0.10) и 6.91% годишње - дабигатран 150 мг (релативни ризик од варфарина 0.91, п = 0.04). Пацијенти третирани дабигатран, бележи доста крварења из гастроинтестиналног тракта, што удвостручује могућност диспепсије.

Риварокабан је одобрен у САД, Канади и Европи за превенцију можданог удара и системске емболије код пацијената са атријалном фибрилацијом / атријалним флатера. У двоструко слепој студији РОЦКЕТ-АФ 14,264 болесника са атријалном фибрилацијом (средња вредност ЦХАДС2 - 3,5) су насумице добијали риварокабан 20 мг једном дневно (15 мг једном дневно креатин клиренс 30-49 мЛ, / мин) или варфарина (МХО - 2.0-3.0), праћење резултата терапије у просјеку 1,9 године. Кеи учинка (шлог плус системска тромбоемболија) износи 2,2% на годишњем нивоу варфарин-третираних и 1.7% годишње - риварокабан (релативних варфарин ризик насупрот 0,79; п = 0.015). Инциденца великог крварења износила је 3,4% годишње у групи варфарина у односу на 3,6% у групи ривароксабана (релативни ризик од 1,04, п = 0,58). Било је знатно мање интракранијалних, али више гастроинтестинално крварење са ривароксабаном терапијом. Инфаркт миокарда фреквенција је 1,12% годишње за варфарин односу 0,91% годишње - риварокабан (релативног ризика 0,81, п = 0,121). Генерал клиничка супериорност на варфарин на износ свих неповољних исхода као дабигатран у дози од 110 мг у РЕ-ЛИ, нова антикоагулантна није примљен. Насалско крварење и хематурија су знатно чешћи код пацијената који су се лијечили ривароксабаном.

Апиксабан се још увек не препоручује за спречавање можданог удара при атријалној фибрилацији. У двоструко студијског Аристотел 18,201 пацијената са атријалном фибрилацијом (средња вредност ЦХАДС2 - 2,1) су насумице добијали апиксабан 5 мг два пута на дан (2,5 мг два пута дневно код пацијената 80 година и старијих, учесталост 60 кг или мање, креатинин у плазми 133 μмол / л или више) или варфарин (МХО 2.0-3.0) у просјеку 1.8 године. Учесталост главних резултата (шлог или системска емболија) је 1,60% годишње у варфарином групи наспрам 1,27% годишње - апиксабан (релативног ризика 0,79, п = 0.01). Мајор Стопа крварење је 3,09% годишње са варфарин наспрам 2,13% - апиксабаном (релативног ризика 0.69; п <0.001), уз статистички значајно смањење интракранијалних и гастроинтестиналних крварења. Укупна учесталост шлога, системске емболије, масивног крварења и смрти из било ког разлога је 4.11% годишње са варфарин наспрам 3,17% годишње - апиксабаном (релативни ризик 0,85; п <0,001), а укупни морталитет 3, 94% у односу на 3,52% (релативни ризик од 0,89, п = 0,047), респективно. Инфаркт миокарда је забележен на фреквенцији од 0,61% годишње код пацијената који примају варфарин версус 0,53% годишње - апиксабан (релативног ризика 0.88; п = 0.37). Код пацијената који су узимали апиксабан није било чешћих нежељених ефеката.

У двоструко студија Аверроес 5599 пацијената са атријалном фибрилацијом (средња вредност ЦХАДС2 - 2,0), који из различитих разлога није могао бити додељене варфарин су случајном поступању апиксабаном 5 мг два пута дневно (2.5 мг двапут дан код појединачних пацијената) или са ацетилсалицилном киселином (81-325 мг / дан) у просјеку 1.1 године. Студија је прерано прекинута због очигледних разлика у резултатима терапије. Учесталост главних резултата (шлог или системска емболија) износила је 3,7% на годишњем нивоу пацијената који примају ацетилсалицилну киселину према 1,6% годишње - апиксабан (релативни ризик 0.45, п <0.001). Мајор Стопа крварење је 1,2% годишње приликом пријема ацетилсалицилна киселина и 1,4% - апиксабан (релативни ризик 1.13, п = 0.57), без значајних разлика у инциденци интракранијалног и гастроинтестиналног крварења.

Поређење другог фактора Кса инхибитора Едоксабана са варфарином тренутно се одвија у рандомизованој фази ИИИ ЕНГАГЕ АФ-ТИМИ 48 студије која укључује више од 20,000 пацијената са атријалном фибрилацијом.

Према томе, апиксабан, дабигатран 150 мг и ривароксабан ефикаснији од варфарина спречавају мождани удар и системски тромбоемболизам код пацијената са атријалном фибрилацијом. Апиксабан и дабигатран у дози од 110 мг узрокују мање крварења од варфарина, а дабигатран 150 мг или ривароксабан није више од варфарина. Сваки од нових антикоагуланса је много мање вероватноћа да изазове интракранијално крварење у поређењу са варфарином.

Пацијенти сениле старости

Старост преко 75 година је фактор ризика за исхемијски мождани удар и велико крварење. У студији РЕ-ЛИ, ефикасност дабига-тран 150 мг код пацијената старијих од 75 година и старија и испод 75 година није значајно разликовала, али је нови антикоагулант изазвао више крварења у старијој групи. Према томе, пацијентима старијим од 75 година треба прописати дабигатран у дози од 110 мг. Ривароксабан и апиксабан показали су сличну способност да спрече тромбоемболизам и узрокују велико крварење код пацијената старијих од 75 година и старијих, а такође и испод 75 година живота. Међутим, чини се разумним смањење дозе било којег новог антикоагуланса, посебно дабигатрана, код пацијената старијих од 75 година и свакако преко 80 година.

Исхемијска болест срца

Познато је да варфарин третман (МХО 1,5 или више) примарне превенције коронарних компликација као ефикасно као коришћење ацетилсалицилне киселине. У секундарној превенцији након инфаркта миокарда варфарином монотерапији (МХО 2,8-4,8) спречава коронарних догађаја, попут ацетилсалицилне киселине. Предност комбинације ацетилсалицилне киселине и клопидогрел у првој години након акутног коронарног синдрома (са перкутана коронарна интервенција или без) у односу само варфарин или његовом комбинацијом са ацетилсалицилне киселине.

Не постоје посебни рандомизиране контролисане студије на антитромботског терапије код пацијената са атријалном фибрилацијом који такође пате коронарне болести срца (ЦХД). Пацијенти који истовремено приказује орални антикоагуланси за превенцију можданог удара и антиплателет терапија за превенцију коронарних догађаја, такозвани "трипле терапија" (орални антикоагуланс, ацетилсалицилна киселина и дериват тиенопиридина) нови орални антикоагуланси нису у поређењу са плацебом или аспирина са стабилном ЦАД, акутни коронарни синдроми или перкутана коронарна интервенција. У међувремену, у студији у односу на нову усмену антикоагулантне терапије са варфарин код пацијената са атријалном фибрилацијом, учесталост коронарних догађаја у подгрупе оболелих од коронарне артеријске болести није значајно разликују.

Коришћење дабигатран у студији РЕ-ЛИ пратила тенденцијом да повећа инфаркта миокарда у односу на третман са варфарин (релативног ризика 1,27, п = 0,12), али укупан морталитет смањен када нова антикоагуланс. Код пацијената са обољењем коронарне артерије / Инфаркт миокарда дабигатран није повећала укупну инциденцу инфаркта миокарда, нестабилна ангина, срчане инсуфицијенције и срчане смрти у односу на варфарин (релативног ризика 0,98, п = 0.77) смањио инциденцу можданог удара или системске емболије ( релативни ризик 0.88, п = 0.03). У роцкет-АФ студија показала тренд ка смањеним случајем миокарда док узимате риварокабан, а нацрт АРИСТОТЛЕ - апиксабан. Доступни подаци не указују на мере за смањење за превенцију можданог удара код пацијената са атријалном фибрилацијом лечених са коронарном болешћу, а не потврђују страх од већег ризика од коронарних догађаја у случају нових оралних антикоагуланси, у поређењу са варфарин.

Тхе тхрее рандомизед пхасе ИИ студије како би се пронашли оптималну дозу антикоагуланс у новом делу троструке комбинације терапије против Аспирин / клопидогрел показали значајно повећање крварење на "троструком терапије". Није било значајних разлика у ризику од великих исхемичних коронарних догађаја. Пацијенти са коронарне болести у овим студијама били млађи од учесника актуелне истраживања Третман атријалне фибрилације у односу нове орални антикоагуланси са варфарин, и није имао јасну индикацију за антикоагулантну терапију. ИИИ Фаза Студи АТЛАС АЦС 2 - ТИМИ 51 користећи риварокабан у "троструком терапије" против комбинације ацетилсалицилне киселине плус клопидогрел показала статистички значајно смањење примарног циља (укупне кардиоваскуларних смрти, срчаног или можданог удара), али значајно повећање фреквенције крварење у новој антикоагулантној групи.

Слична фаза ИИИ проба АППРАИСЕ-2, у којој је примењена апиксабан, преурањено је прекинут због велике инциденце главног крварења. Ризик од крварења би се природно повећао са додатком било којег новог оралног антикоагуланта за дуплирање антиплателет терапије, слично ономе што се примећује уз употребу варфарина у склопу "троструке терапије".

Очигледно, код пацијената са атријалном фибрилацијом / преткомора флатер због стабилног ЦАД антитромботске терапије треба да се изабере с обзиром на ризик од можданог удара (ацетилсалицилне киселине за већину пацијената са 0 бодова за ЦХАДС2 и оралну антикоагуланс за већину пацијената са једним или више тачака на ЦХАДС2). Пацијенти са атријалне фибрилације / атријалним флатером, који су претрпели акутног коронарног синдрома, и / или подвргнути перкутане коронарне интервенције, треба да добију антитромботску третман који је изабран на основу можданог удара уравнотежене процјене ризика, стална коронарних догађаја, као и крварење у вези са употребом комбинације антитромботског терапије, да код пацијената са високим ризиком од можданог удара може да обухватају аспирин, клопидогрел и орални антикоагуланс.

[6]

Ограничавање утицаја нових оралних антикоагуланса

Тренутно не постоје посебни лекови који блокирају ефекат нових оралних антикоагуланса. У случају превелике дозе, препоручује се брзо узимати сорбент, који ће везати лек у стомаку. Препоручује се хемодијализу да се уклони из крви дабигатрана, али не и остали орални антикоагуланси који су активније везани за протеине у плазми. Фактори коагулације крви као што су концентрати протромбин комплекса или активираног фактора ВИИ се препоручују у случају неконтролисаног крварења када се третирају са свим новим орални антикоагулансима.

Избор оралног антикоагуланта

Конкурентна борба између оралних антикоагуланса се динамички одвија под пажњом стручњака. Закључци на основу индиректних поређења нових лекова међу собом могу бити погрешни, јер постоје значајне разлике између студија. У исто време, директна поређења нових оралних антикоагуланса у великим рандомизираним испитивањима нису планирана. Због тога је неопходно узети у обзир закључак да је сваки од три нова антикоагуланата знатно ефикаснији од варфарин у икаквог ризика од тромбоемболије код пацијената са атријалном фибрилацијом, али је њихова супериорност је посебно приметно у већим бројем бодова ЦХА2ДС2-Васц. Сви нови орални антикоагуланти узрокују мање интракранијалног крварења у поређењу са варфарином.

Кандидати за лечење дабигатран, риварокабаном или апиксабаном су пацијенти који не желе да се варфарин, нови пацијенти не примају орални антикоагуланси, а они са лабилне МХО током терапије варфарин. Пацијенти са стабилним МХО са терапијом варфарином могу се пренијети у један од нових лекова, али то у овом тренутку не може бити главни циљ. Самоопредељење МХО код куће од стране самих пацијената, брзо стицање популарности у Европи и САД, је ефикасан начин да се одржи степен антикоагулационом крви унутар терапеутског опсега и требало би да доведе до бољих резултата лечења са варфарин.

Када бирате између тренутно доступних дабигатран и риварокабаном треба да размотри и нека ограничења (проблеми употребу у озбиљне хроничне болести бубрега, потреба да се смањи дозу у старости) и одређени погодност други (даван једном дневно).

Проф. С. Г. Канорски. Превенција тромбоемболије код пацијената са атријалном фибрилацијом: проблем избора оралног антикоагуланта / / Интернатионал Медицал Јоурнал - №3 - 2012