Мултипла склероза: узроци и патогенеза

Узроци мултипле склерозе

Узрок мултипле склерозе и даље није познат. Нема доказа да је вирус или било који други инфективни агент једини узрок ове болести. Међутим, вируси се сматрају највероватнији узрочник болести, што су потврдили епидемиолошких података и неке од њихових познатих својстава. Неки вируси могу да утичу на имуни систем, упорно латентном облику у ЦНС и изазвати демијелинизацију у централном нервном систему. Штавише, према неким изворима, код пацијената са мултиплом склерозом открио измењену имуну реактивност према неким заједничким вирусима, укључујући побољшане реакције на вирус малих богиња. Модел упорност вируса у ЦНС могу бити субакутну склерозирањем паненеефалитис - ретка компликација богиња инфекције, која се манифестује у многим годинама после очигледно успешно решавање болести. Неки вируси и неке бактерије могу бити повезани са развојем акутног дисеминираног енцефаломиелитиса (ОМЕМ). Ово је обично монофазна демијелинизирајућа болест, патоморфолошки слична мултиплој склерози, али није идентична са њим. Претпостављено је да је вирус штенећака, што је близу вирус малих богиња, а био је "примарни утицати мултипле склерозе» Куртзке, који су аутохтони становници Фарских острва су ухваћени од паса довео до острва од стране британских трупа. Мишјих енцефаломијелитис вируса Теилерс повезани са пикомавимса, - експериментални модел демијелинизације централног нервног система код глодара, њихових природних домаћини.

[1], [2], [3], [4]

Могући механизми демијелинације изазване вирусом

• Директна експозиција вируса
• Пенетрација вируса у олигодентроците или Сцхваннове ћелије узрокује демијелинацију због ћелијске лизе или промена у ћелијском метаболизму
• Уништење миелинске мембране вирусом или његовим производима
• Имуни одговор на вирусе
• Производња антидија и / или ћелијски посредовани одговор у одговору на вирусне антигене на ћелијској мембрани
• Сензибилизација организма домаћина са мијелинским антигеном
• Распад миелина под утицајем инфекције улазећи његових фрагмената у укупан проток крви
• Укључивање антигена мијелина у вирусни омотач
• Модификација антигена мијелин мембране
• Међусобно реагујујући антигени вируса мијелина и протеина
• Демијелинација као бочни процес
• Дисфункција регулаторних механизама имуног система под утицајем вируса

Болест, слична спиналном облику мултипле склерозе, узрокована је ретровирусом, хуманим Т-ћелијским лимфотропним вирусом типа И. Болест је позната у различитим географским областима као што је тропска спастична парапареза или миелопатија повезана са ХИВ-ом. И тропске спастика парапарезу, и ХИВ-ом мијелопатија је споро напредује мијелопатија одликује васкулопатије и демијелинацијом. Доказ да мултиплу склерозу узрокована ретровируса, остаје нејасна, упркос чињеници да је ДНК секвенца типа хуманог Т-ћелија лимфотропични вируса сам детектовани су у неким пацијената са мултиплом склерозом. Описан као масивна демијелинацијом повезана са субакутне инфекције херпес симплекс вируса тип 6 Према неким извештајима, развој мултипле склерозе може бити повезана са одређеним бактеријама, нарочито - Цхламидиа, али такође треба да буде потврђено.

Улога генетских фактора у развоју мултипле склерозе

Улога расних и етничких фактора у формирању предиспозиције на мултиплу склерозу је тешко одвојити од утицаја спољашњих фактора. На пример, потомци имиграната из Скандинавије и западне Европе, одликује високим ризиком од мултипле склерозе, колонизирала Канада, северне и западне регије САД, који такође има релативно високу преваленцу мултипле склерозе. Иако се Јапан налази на истој удаљености од екватора, преваленција мултипле склерозе у овој земљи је ниска. Штавише, неколико студија показало је да ризик од развоја болести није исти за различите етничке групе који живе у истој зони. Дакле, болест је ретка у афричким црнаца и непознат у неким етнички чистих популације аутохтоне, укључујући и Ескими, Инуити, Индијанци, аустралијски домородаца, Маори на Новом Зеланду или Сами племена.

Генетски маркери предиспозиције на мултиплу склерозу откривени су у истраживању близанаца и породичних случајева болести. У западним земљама, најближи сродници пацијента (особе првог степена сродства) ризику од болести је 20-50 пута већи од просјека становништва. Степен усклађености код идентичних близанаца, према неколико истраживања, је око 30%, док је у случају братских близанаца и других браће и сестара мање од 5%. Штавише, показано је да степен усклађености код идентичних близанаца може бити већи када се узму у обзир случајеви у којима магнетна резонантна терапија (МРИ) открива асимптоматске лезије у мозгу. У овим студијама клиничке особине или тежина болести нису зависиле од његове породичне природе. Специфични гени који су повезани са мултиплом склерозом нису идентификовани, а врста преноса болести одговара полигенском наследству.

Скрининг генома

Да би се идентификовали могући гени мултипле склерозе, спроведене су мултицентричне студије које врше скрининг целог генома. У овим истраживањима, више од 90% људског генома је већ тестирано, али генетски маркери болести нису откривени. У исто време открила генетски повезаност са ХЛА регије на кратком краку 6. Хромозома (6р21), који се поклапа са подацима о повећаној осетљивости на мултипле склерозе појединцима који носе специфичне алела ХЛА Док су амерички и британски истраживачи су показали умерено јаку везу са ХЛА региону Канадски научници нису пронашли такву везу, али, као што је фински научници су идентификовали снажну везу са геном локализоване на кратком краку хромозома 5. Познато је да су неке ХЛА алели повезана са већим ризиком од мултипле склерозе, нарочито хаплотип ХЛА-ДР2 (подтип Дрв15). Ризик од развоја мултипле склерозе код белих Европљана и Сјеверноамериканаца који носе алел ДР2 је четири пута већи од просека за популацију. Међутим, предиктивна вредност овог атрибута је ограничена, јер 30-50% болесника са мултипле склероза ДР2-негативни, а са друге стране, ДР2 је детектован у 20% особа у општој популацији.

Остали фактори ризика за развој мултипле склерозе

Ризик од развоја мултипле склерозе код младих доби код жена је 2 пута већи него код мушкараца. Али након 40 година, однос пола међу пацијентима са мултиплом склерозом је изједначен. Период највећег ризика од развоја болести пада на 2. До 6. Деценије живота, иако су пријављени случајеви мултипле склерозе међу малом децом и старијим особама. Према неколико студија, мултипла склероза у детињству, било клинички или у току курса, не разликује се значајно од оног код одраслих. Након 60 година, мултипла склероза се ретко развија, ау неким клиничким серијама, ови случајеви чине мање од 1% од укупног броја случајева.

Виши социоекономски статус повезан је са већим ризиком од обољења, а пренета вирусна инфекција је повезана са погоршањем болести. Предложено је да физичка траума може бити узрок мултипле склерозе, али ово мишљење је контроверзно јер таква веза није убедљиво потврђена било ретроспективним или проспективним студијама. Студије о току болести током трудноће показују да се током овог периода активност болести смањује, али у првих 6 месеци након порођаја повећава се ризик од погоршања болести.

Комплекс миелин-олигодендоцита

Миелин је сложена метаболички активна слојевита љуска која окружује аксоне великог пречника. Формира се израстањем двослојне мембране олигодендроцита (у централном нервном систему) и Сцхванн ћелијама (у периферном нервном систему - ПНС ). Унутрашњи слој мембране испуњен је цитоплазем одговарајућих ћелија које формирају мијелин. Иако је мијелин плашт осетљив на директно оштећење, он такође може пати од оштећења ћелија који га формирају. Плашт миелина у централном нервном систему и ПНС има другачију осјетљивост на запаљенско оштећење. У овом случају, мијелин ПНС је мање вероватно оштећен током демијелинације централног нервног система и обрнуто. Разлике између мијелинског ЦНС-а и ПНС-а се прате иу структури структурних протеина, антигенској структури, функционалним односима са одговарајућим ћелијама. У мијелинском ЦНС-у, главни структурни протеин је протелипидни протеин (50%), који контактира у екстрацелуларном простору. Следећи најчешћи протеин је мијелин базични протеин (30%), који је локализован на унутрашњој површини двослојне мембране. Остали протеини, иако присутни у малим количинама, такође могу играти улогу антигена у имунопатогенези мултипле склерозе. Ово укључује гликопротеин (1%) и гликопротеин миелин-олигодендроцита (мање од 1%).

Пошто комплекс миелин олигогендроцита централног нервног система покрива више аксона од комплекса миелин-лемоцита ПНС, он је осетљивији на оштећења. Тако, у централном нервном систему, један олигодендроцит може бити мијелиниран до 35 аксона, док је у ПНС-у потребна једна Сцхванн ћелија по аксону.

Мијелина - супстанца са високом отпорношћу и ниске проводљивости, која, уз неједнаке дистрибуције натријумових канала, обезбеђује генерисање акционих потенцијала у одређеном специјализованим областима аксона - чворовима Ранвиер. Ови пресретања се формирају на граници два мјеста покривена мијелином. Деполаризацију на Акон мембране јавља само у чвор Ранвиер, као резултат нервних импулса путује дуж нервних влакана у дискретним скоковима - за пресретање пресретање - ову брзу и енергетски ефикасан начин обављања под називом поскочни.

Пошто мијелина-олигодендротситарни комплекс је осетљиво на различитим штетних фактора - метаболички, инфективни, исхемијског-хипоксичним, запаљенски - демијелинизација је могуће са разним болестима. Заједничка карактеристика демијелинозних обољења је уништавање мијелинског плашта са релативно очувањем аксона и других пратећих елемената. Известан број других ефеката, укључујући угљен моноксидом или других токсичних супстанци, дисфункције јетре, Б12 витамина, вирусне инфекције или поствирусние реакцији, треба искључити у процесу дијагнозе мултипле склерозе. Примарна инфламаторни демијенијација мултипле склерозе или велетржнице карактерише периваскуларном инфилтрацијом инфламаторних ћелија и мултифокална дистрибуцију лезија у субкортикалним лезија беле масе и могу бити симетрична или спајања.

Патоморфологија мултипле склерозе

Важне информације о мултипле склерозе је добијен у компаративној хистолошким студији жаришта демијелинизације (плакова) разних ограничења у истом пацијенту, као и када се упореде пацијенти са клиничким карактеристикама и неравном протока. Неки од пацијената су умрли као резултат муњевитог курса новоразвијене мултипле склерозе, други - од пратећих болести или компликација у касној фази болести.

Макроскопске промене у мозгу и кичмени мождини са мултиплом склерозом обично нису изражене. Појављује се само благо атрофија церебралног кортекса са експанзијом вентрикула, као и атрофија трупа и кичмене мождине. На вентралној површини моста, сржи, цорпус цаллосум, оптичких нерава и кичмене мождине може детектовати густе ружичасто-сива утора, указује на присуство плака испод. Плакете се налазе у бијелој материји, понекад у сивој материји мозга. Плакете се најчешће налазе у одређеним областима беле материје - на пример, близу малих вена или постцапиларних венула. Често се детектују близу бочних комора - у оним подручјима у којима Субепендимал вена следе дуж унутрашњег зида као иу можданом стаблу и кичменој мождини - где Пиал вена поред беле масе. Појединачне плоче у перивентрикуларној зони имају тенденцију да се спајају док се повећавају, нарочито у пределу задњег рога латералних вентрикула. Дискретне јајадне плоче у бијелој материји хемисфера, оријентисане окомито на коморе, називају Давсонови прсти. Хистолошки су ограничена подручја упале са или без демијелинације, која окружују паренхималне вене и одговарају њиховом радијалном кретању у унутрашњост беле материје.

Клинички и патоморфолошки подаци указују на честу лезију код демијелинизирајуће болести оптичких нерва и цервикалне кичмене мождине. Верује се да често формирање плака у овим структурама објашњава механичким истезањем, које доживљавају покретима очију или савијањем врата, међутим, ваљаност ове хипотезе није доказана. Често укључени и нека друга подручја мозга - дно четврте вентрикуле, периакведукталнаиа зона, цорпус цаллосум, мозак стабљика, церебелум тракт. Место повезивања сиве и беле материје можданих хемисфера (кортикомедуларна транзициона зона) такође може бити укључено, иако субкортички У облици обично остају нетакнути.

Мултифокална демијелинација са мултиплом склерозом је правило. У одбукционог серији 70 пацијената са мултиплом склерозом у само 7% пацијената са оштећењем мозга (осим оптичког нерва патологије) није повезан са укључивањем кичмене мождине, а само 13% пацијената има кичмене мождине без укључивања мозга.

Хистолошке промене у мултиплој склерози

Питање најранијих промена које претходи демиелинацији остаје контроверзно. У мозгу оболелих од мултипле склерозе код демијелизованих, а обично мијелинизованих белој маси открила периваскуларних инфилтрирају састављене од лимфоцита, плазма ћелије и макрофаге. Ове ћелије се могу акумулирати у перивенуларним просторима Вирхов-Робин између крвних судова и паренхима мозга, који су повезани са циркулационим системом цереброспиналне течности. Ови подаци се могу сматрати доказима о кључној патогенетичкој улози имуног система код мултипле склерозе. Према индиректним знацима, запаљенска реакција се јавља не само као последица промена у мијелину. То доказује присуство код пацијената са мултиплом склерозом сличних периваскуларних кластера лимфоцита у ретини без мијелинираних влакана. Уз мултиплу склерозу, примећују се инфилтрати око судова и фокални поремећаји хематоретиналне баријере.

Предложене су различите интерпретације механизма разградње миелина у фокусима мултипле склерозе. Неки верују да моноцити само апсорбују фрагменте мијелинског плашта, већ уништени другим факторима. Други верују да су моноцити директно укључени у уништавање мијелина. Макрофагне мембране садрже шупљине обложене клатринима које се налазе уз мијелинску плочу. Претпоставља се да се у овом региону јавља Фц-зависна интеракција између антитела и рецептора, што доводи до опсонизације мијелина моноцитима. Такође се показује да макрофаги директно продиру у плашт миелина, узрокујући стварање везикула унутар мијелина.

Производи деградације миелина у цитоплазми макрофага означавају акутну демијелинацију. Састав и ултраструктура тих фрагмената лоцираних на макрофагама одговарају нормалном мијелину. Како пропадање пропада, ултраструктура је уништена, формирају се неутралне масне капи, а макрофаги добијају пенаст изглед. Такве макрофаге нестају из жаришта много спорије и откривене су тамо 6-12 месеци након акутне демијелинације.

"Фресх" демиелинизсцхатсии лезије карактерише велики број ћелија, пожељно Б-ћелије, ћелије плазме, ЦД4 ⁺ и ЦД8 ⁺ Т-лимфоцита и макрофага раног млазом који се налазе унутар плака и њене ивице. Морфолошки, могу се открити акутне аксоналне промене у облику куглица. Комплетна или абортивна ремиелинација се често посматра око периферије жаришта. Понекад у овим или сусједним подручјима постоје знаци поновљене демијелинације. Понекад је целокупна плоча ремиелинирана. Такви плакови називају се "сјеном", јер и са макроскопским прегледом и са неуроимагинацијом се спајају са нормалном бијелом материјом.

Порекло ћелијских популација које пружају ремиелинацију остаје непознато. Ремиелинате извор олигодендроцита може бити зреле ћелије побегао уништење у лезије, ћелије мигрирали из околине или млади олигодендроцита генерише из прекурсора ћелија. Предлаже се да степен уништења зрелих олигодендроцита одређује потенцијал за ремилинацију у датој избијању, што је врло варијабилно. Пријављено је о способности Сцхванн ћелија да се мигрирају у кичмену мождину и обезбеде ремиелинацију аксона.

У поређењу са нормалним аксонима, ремиелинисане аксоне имају тањи плашт миелина са скраћеним сегментима миелина и побољшаним пресецима Ранвиера. Експериментални подаци показују да демијеловане аксоне могу да обнове електрофизиолошке функције, али је то због регресије симптома код мултипле склерозе и даље непознато. Након ремијелинизације експериментално демијелизованих аксона преко калемљени глијалних ћелија посматране скоро потпуно обнављање нормалног проводљивости, који указује да је МС може бити ефикасна трансплантација ћелија.

Стари фокуси са неактивним централним зонама обично садрже мали број макрофага и других инфламаторних ћелија, иако се може појавити активна демијелинација на ивицама и запажена инфилтрација. Хронично демијелиране аксоне уграђене су у матрицу фиброзних астроглијских процеса - стога је термин "склероза". Зидови крвних судова могу се загушити хијалинизацијом. Могућност ремиелинације изгледа да је нижа у старим жариштима него у новим жариштима, јер садрже мање очувану виталност олигодендроцита.

Магнетна резонанца (МРИ) је веома осетљива метода која вам омогућава да добијете слику плака. Иако обичан посланик сигнала поуздано може разликовати едем од демијелинацијом, глиозом и губитка аксона, ове промене се често називају жаришта демијелинацијом. Сагитталне, коронарне и аксијалне МРИ слике мозга и кичмене мождине омогућавају нам да проучавамо топографију погођених подручја код овог пацијента. На сагиталних снимки на мозгу виде најбоље у корпус калозума и шире навише кроз оптички зрачења на кортекса. Короналне слике омогућавају проучавање локације фокуса у односу на зидове коморе. Аксијалне слике су најпогодније за одређивање локације и квантификације фокуса. Епидемије мултипле склерозе на Т2-веигхтед слике сагледава као хиперинтензивне (бели) површине, добар контраст на тамној позадини нормалне беле материје, али слабо разликовање са цереброспиналној течности (ЦСФ) коморама. На сликама у моду протонске густине, фоци имају већи интензитет од ЦСФ-а и екстерно неоштећене беле супстанце са тамнијом бојом. На сликама у ФЛАИР моду (ф1уид-ослабљен инверзни опоравак), контраст између фокуса и околне беле материје је побољшан.

МПТ, МПЦ и еволуција патолошких промена у мултиплој склерози

Спровођење магнетне резонанце у динамици може да пружи информације о развоју патолошких промена у мозгу током времена. Интегритет крвно-мождану баријеру се може оценити коришћењем контраста материјала - диетиентриаминпента гадолиниа-ацетат (Гд-ДПТА) - парамагнетиц унапређење време релаксације Т1 водних протона окружују ћелију, при чему фоци на Т1-мерену тежину слика погледати живљи. Пропусност крвно-мождану баријеру због присуства везикула у ендотелијалних ћелија које садрже Гд. У студијама са лабораторијским животињама и код људи су показали да степен контраста Гд-ДПТА одражава озбиљност периваскуларном запаљења. У низу МРИ са увођењем Гд-ДПТА приказаног контрастним ране фазе развоја фокуса, која се одржава од 2 недеље до 3 месеца. Према јер су џепови се не супротставља, они су потпуно нестају или се утврди да су зоне хиперинтензивне на Т2-веигхтед слике.

Локализација фокуса на МРИ често не одговара клиничким симптомима, иако активност фокуса има неку везу са токовом мултипле склерозе. На пример, нове фоци често производе амплификацију сигнала са секундарним прогресом него са првенствено прогресивном мултиплом склерозом. Ове промене се примећују како на Т2-пондерираним сликама, тако и на Т1-пондерисаним сликама са контрастом и указују на присуство вазогених едема и повећање садржаја екстрацелуларне воде. Детекција активних фокуса може се побољшати применом већих доза Гд-ДПТА.

Магнетне резонанце (МРС) је квантификована метаболизам мозга ин виво, да се одреди интегритет аксона би протон резонанције Н-ацетиласпартате (НАА), садржаних у неуронима. У већим фокусима (према конвенционалном МРИ) и код теже болести, ниво НАА у фокусу је мањи.

Имунопатогенеза мултипле склерозе

Међу експертима, превладава мишљење да је основа мултипле склерозе целуларни имунски одговор уперен против једног или више ЦНС мијелинских антигена. Хистопатолошке промене у раној фази развоја фокуса демијелинације увјерљиво потврђују кључну улогу Т-лимфоцита. Т-помагачи (ЦД4-лимфоцити) су откривени у избијању у раној фази и верују се да покрећу запаљену каскаду. Суппрессор / цитотоксичне Т ћелије (ЦД8 лимфоцити) пронађено на ободу огњишта иу периваскуларних просторима и може имати утицаја на контррегулиаторни проинфламаторних процесе. Поред тога, откривена локалну побољшање имунолошког реактивности молекула са експресијом главних комплекса гена ткивне подударности (МХЦ) И и класе ИИ као имуно и не-имуни на ћелијама, укључујући астроцитима и ендотелијалних ћелија крвних судова. Стога, ове ћелије могу потенцијално учествовати у имунском одговору презентујући аутоантигене миелина на ЦД8 и ЦД4 ћелије. Важно је напоменути да олигодендроцити не изражавају молекуле МХЦ класе И или ИИ, што указује на то да не играју главну улогу у имунопатогенези. Макрофаги који се налазе у избијању су регрутовани у централни нервни систем са периферије и / или су формирани из локалних микроглиалних ћелија.

Иако специфична аутоантиген мултипле склерозе није идентификован, јер снабдевање може да хипотезу да је болест заснива у Т-ћелијског пролиферативног одговора на један или више мијелинских антигена. Специфичност Т-ћелијским рецепторима на антигене мијелина у раној фази не могу да одговарају репертоару Т ћелијски рецептори на распоређена стадијума болести, можда због феномена "Епитопски експанзије", у којој Т ин ситу ћелијама стицања афинитет за ширем опсегу аутоантигенима. Периферне Т ћелије из пацијената са мултиплом склерозом, који су способни да реагују са вишеструким антигенима ЦНС мијелина, укључујући мијелина основни протеин (МБП), протеолииидним протеин (ПЛБ), мијелина-ассосцхиированним гликоиротеином (МАГ), мијелина-олигодендротситарним гликоиротеином ( МОГ). Међутим, Т ћелије реактивне са МБП и ПЛБ, детектоване код здравих особа.

Ако је мултипла склероза проузрокована активираним мијелином осетљивим на Т-ћелије, то указује на кршење механизама имунолошке толеранције. Централ имуни толеранција се формира у тимуса у раној фази развоја и повезан са оба позитивне и негативне селекције Т ћелија које препознају антигене ГТГ, што је резултирало елиминисан оне који имају афинитет за аутоантигенима. Периферна имунолошка толеранција подржава активна супресија потенцијално аутореактивних ћелија. Остаје непознато и развијање толеранције према ЦНС антигена, јер је ово друго је нормално "привилеговано подручје" у односу на имуни систем. Подаци које Т-ћелије у контакт са МХЦ изван ЦНС, добијени су захваљујући отварању Голли-МБП гена (изражено у олигодендротситарних линија). Овај ген је експримиран у феталном тимуса, и слезина, леукоцити могу учествовати у механизмима позитивног или негативног избора МБП-реактивних Т ћелија у тимуса.

Специјалне студије су спроведене како би се утврдило да ли је број патогених клонова Т ћелија ограничен код пацијената са мултиплом склерозом. У већини ових студија истражила специфичност рецептора ћелије ланац Т алфа-бета према прегрупирају гена и пролиферацију антиген-индуковане. Извор Т ћелија у овим истраживањима био је ткиво мозга, цереброспинална течност и периферна крв. У неким случајевима, мултипла склероза и ЕАЕ код глодара је откривено ограничен репертоар варијабилног региона ланца алфа-бета рецептора активираних Т-ћелија, што може одражавају специфичну реактивност према одређеним фрагментима МБП. Упоређивање МБМ-реактивних Т-ћелија код различитих пацијената и врста лабораторијских животиња открива широку варијабилност у експресији гена рецептора и специфичности МБМ-а. Чињеница да људи са ХЛА ДР2 + имају већи ризик од развоја мултипле склерозе, указује на значај интеракције са специфичним Т-ћелијским рецепторима. Стеинман ет а1. (1995) су показали да улице са ХЛА ДР2 + Б ћелија и одговора Т ћелија усмерене против одређених фрагмената МБП пептидни ланац (од 84 до 103 аминокиселина).

Сличне рад има практична примена, они омогућавају да развије пептида који могу да блокирају или стимулишу реакције одбране тако што утичу на интеракцију рецептора ћелијске антиген Т - МХЦ који покреће патолошки процес. Овај приступ, користећи низ различитих пептида, је тестиран у ЕАЕ иу клиничким испитивањима код пацијената са мултиплом склерозом. Други Т ћелијски подтипови такође могу играти патогенетску улогу у ПЦ-у. Дакле, у центрима мултипле склерозе пронађене су Т-ћелије које садрже гама-делта ланчане рецепторе (а не алфа-бета лансе карактеристичне за ЦД4 и ЦД8 ћелије).

Може се претпоставити да аутоимуне одговор код мултипле склерозе укључују различите патофизиолошким механизама, укључујући везивање вирусних или бактеријских антигена у Т-ћелијских рецептора, које потенцијално су способни да интерагује са ауто-антигена мијелина (Молекуларна мимикрија) или активацију Т ћелија поликлонског, То је узроковано везивањем на микробиолошке токсине (суперантигене) са уобичајеним бета-ланцима рецептора.

У раној фази развоја демијелинизације може се активирати лимфоцита дијапедезу путем чврстог споја ендотелијалних ћелија у продор у мозак у периваскуларних просторима. Као што је већ наведено, ендотелијалне ћелије може играти улогу у имуном одговору представљањем антиген у комплексу са рецепторима МХЦ И и класе ИИ на Т ћелије. Ендотеалиалние ћелије сржи могу да олакшају пенетрације Т-ћелија кроз крвно-мождану баријеру, изражавајући у повећању молекуле износи адхезионих, погрешно укључујући ИЦАМ-1 (интрацелуларни адхезиони молекул - интрацелуларног адхезиони молекул) и ВЦАМ (васкуларни ћелијски адхезиони молекули - васкуларних ћелијски адхезиони молекул) који везани са одговарајућим лигандима, односно ЛФА-1 (лимфоцитни функцију антиген - лимфоцита функционална антиген) и ВЛА-4 (веома касно активациони антиген - касно активациони антиген). Активирани лимфоцити такође изражавају одређену класу ензима познатих као матрикс металопротеиназе који катализују разградњу типа ИВ колагена у екстрацелуларног матрикса и олакшавају миграцију.

Бројни ко-рецептори и цитокини учествују у иницирању, одржавању и регулацији локалног имунолошког одговора. Три-молекуларни комплекс Т-ћелијског рецептора, антигена и МХЦ даје специфичност имунолошком одговору. Међутим, за активирање Т ћелија су потребни други сигнали посредовани путем рецептора. Један такав сигнал произлази из интеракције ко-рецептора Б7.1 на ћелије које представљају антиген са одговарајућим лигандом (ЦТИА-4) на лимфоцитима. У одсуству ове ко-рецепторске интеракције, Т ћелија не реагује на антиген који му је представљен. Блокирајући ову интеракцију са ЦТИА-4Иг, могуће је спријечити развој ЕАЕ-а и одбацивање графта. Стога, ово може бити један од потенцијалних приступа поступању са ПЦ-ом.

Друге сигнале посредоване цитокинима у локалној микроокружењу у ЦНС може одредити учешће појединих подтипова ефекторске ћелије у реакцији и интеракцију између њих. Пошто Т-хелпер ћелије (ЦД4 ⁺ -ћелија) диференцирају у Тх1 фенотипа у присуству гама-интерферона (инфу) и интерлеукин 12 (ИЛ-12) и, заузврат, може да произведе ИЛ-2 и гама-интерферона. Основна функција Тх1 ћелија састоји у спровођењу преосетљивост одложеног типа, што доводи до активације макрофага. Сматра се да Тх1-ћелије играју кључну улогу у патолошком процесу код мултипле склерозе. Т-помагачи (ЦД4 ⁺ -ћелија) имају Тх2 фенотип су укључени у стварање антитела од стране Б-ћелија и подтип Т ћелија производе ИЛ-4, -5, и -6 - 10. Идентификовано као ТХЗ фенотипа која производи трансформисати фактор раста бета (фактор трансформационог раста - ТГФП).

Познато је да инфу стимулише макрофага ослобађају фактор тумора некрозе бета (тумор нецросис фацтор-ТНФП или лимфотоксин) који индукује апоптозу олигодендроцита у култури. Штавише, интерферон гама активира и повећава микробицидну функцију макрофага и индукује експресију молекула МХЦ класе ИИ у различитим ћелијама унутар ЦНС, укључујући ендотелне ћелије, астроцити, микроглиа. Поред тога, активиране макрофаге изражавају молекуле МХЦ класе ИИ и Фц рецепторе и производе ИЛ-1 и ТНФа, који такође могу учествовати у патогенези мултипле склерозе.

Гамма-интерферон (тип ИИ интерферон) код мултипле склерозе

Имуностимулаторни ефекат ИНФ-а се сматра централним у патогенези мултипле склерозе. Уз погоршање мултипле склерозе, повећање активности ћелија које откривају ИНФО откривене су иу неостимулираној иу култури стимулисане са МБМ периферних мононуклеарних ћелија. Постоје извјештаји о повећању експресије ИНФ-а, који претходи почетку симптома ексацербације, као и повећаном нивоу ИНФ-а у активним фокусима мултипле склерозе. Штавише, ИНФО промовира експресију адхезивних молекула на ендотелне ћелије и повећава пролиферативни одзив ЦД4 + ћелија на митогену стимулацију кроз трансмембрански јонски канал. Ова појава може имати одређену корелацију са токовом болести, коју процењује динамика симптома и МРИ података.

Експериментални подаци показују да хронична прогресивна склероза напредује у производњи ИЛ-12, што заузврат може побољшати продукцију ИНФО-а стимулисаним ЦД4 ⁺ ћелијама. У клиничкој студији код пацијената са ремитацијом мултипле склерозе, примена ИНФО-а током првог месеца узроковала је погоршања, која су присиљавала да зауставе даље тестирање. Пацијенти су имали ИНФ-зависно повећање броја активираних моноцита (ХЛА-ДР2 +) у периферној крви.

Имуноокоррекција са мултиплом склерозом

Један од метода имунокорекције за мултиплу склерозу може бити употреба Т-супресора (ЦД8 ⁺ ћелија). Поред тога, показано је да велики број цитокина може смањити запаљенску демијелинацију. Најважнији од ових су ИНФР и ИНФ (интерферони типа И). Активни демијенијација фокуси помоћу посебног бојење и инфа ниже детектоване у макрофагима, лимфоцита, астроцита, ендотелијалне ћелије, и доминантан цитокин инфра у ћелијама ендотелијума непромењена беле материје. Инфра блокови неки прозапаљенски ефекте Старо, укључујући експресију класе ИИ МХЦ антигена у културама хуманих астроцита, као иу другим експерименталним моделима да индукује ХЛА-ДР израз на ћелијама. Додатно, инфра спречава развој ЕАЕ код лабораторијских животиња следеће системске или интратекално примењивање одговарајућих антигена и повећава функцију суппрессор ћелија ин витро.

Електрофизиологија демијелинације код мултипле склерозе

Бројне патофизиолошке промене отежавају извођење акционих потенцијала на демијелираним, али структурно нетакнутим аксонима. Ослобођен мијелинског плашта са високом отпорношћу и ниском проводношћу, аксон не може да носи довољно електричног пражњења да би изазвао деполаризацију мембране у подручју интервенције Ранвиер. Кршење брзе салатарне проводљивости из једног чвора на други доводи до смањења брзине и блока проводљивости. Клинички, ово је најбоље откривено у проучавању оптичких нерва и цхиасма. Истраживање визуелних потенцијалних потенцијала (ВЕП) подразумијева мерење затипиталног сигнала (П100) уз помоћ површинских ЕЕГ електрода као одговор на промјену визуелне стимулације. Повећање латенције П100 је резултат демијелелације и упале визуелних путева са акутним оптичким неуритисом. Латентиа П100 често остаје патолошки издужена чак и након нормализације вида. Може бити издвојен и у одсуству губитка вида у анамнези, што одражава субклиничку демијелинацију оптичког нерва. Други евокирани потенцијали слично процењују перформансе слушних и соматосензорних миелинираних аферентних тракта. Демијелинација такође узрокује друге клинички значајне неурофизиолошке промене. Временски распршеност акционих потенцијала као резултат различитих степена демијелинације доводи до разлика у брзини провођења између суседних аксона. Предлаже се да због тога, са периферним и централним лезијама миелина, осјетљивост вибрација је изгубљена раније од других модалитета.

Дестабилизација демијелиране аксонске мембране може проузроковати аутономно локално генерисање акционих потенцијала и, евентуално, патолошки ефаптични пренос са једне аксона на другу. Овај феномен може да утиче на развој "позитивних" симптома, укључујући парестезију, бол и пароксизмалне дискинезије. Ове промене често добро реагују на терапију блокаторима натријума, као што су карбамазепин или фенитоин. Реверзибилне температуре зависне промјене у функцији демијелираних аксона могу објаснити погоршање симптома мултипле склерозе с повећањем телесне температуре.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Молекуларна организација миелинираних аксона

Мембрана за аксона у области пресретања добро прилагођена за генерисање акционих потенцијала, док мембрану између пресретања релативно отпорни на деполаризација. Главна карактеристика мембране у области пресретања је да је густина натријумових канала 100 пута већа него у другим деловима аксона. У области пресецања постоје и спори калијумови канали који модулирају издужену деполаризацију која се јавља током високофреквентног пражњења. За аксона мембрана у региону граничи са пресретање, карактерише релативно високом густином брзих калијумових канала, активација која води до брзог хиперполаризатион на мембрану аксона. Овај механизам спречава поновну експлоатацију подручја пресретања. Због ниске густине натријум канала у Акон областима обухваћеним мијелина, Демијелинација резултата у чињеници да у овом тренутку моменат се губи без изазивања деполаризација импулсе у аксона, демијенијација недавно изложени.

Промене које се примећују у хронично демијелираним аксонима могу допринијети дјеломичној обнови проводљивости, што доводи до смањења симптома након погоршања. Континуирана (али не салататорна) проводљивост се може обновити повећањем густине натријумских канала у демијелираним подручјима аксона. Иако је извор ових додатних канала непознат, могу се производити у телу неурона или астроцита у близини кемелинизованог сегмента.

Показано је да је 4-аминопиридин (4-АП) , блокирајући брзе калијумове канале, способан да побољша проводљивост демијелираних влакана. Истовремено, 4-АП има минималан утицај на нетакнуте аксоне, јер миелин, који покрива брзе калијумове канале, чини их неприступачним за лечење. Клинички ефекат 4-АП потврђен је код испитивања код пацијената са мултиплом склерозом и мијастеничким синдромом Ламберт-Еатон. Пацијенти са мултиплом склерозом лека побољшане објективних мера визуелне функције, укључујући латенције ВЕП, контраст осетљивости, као и других неуролошких функција. Пожељна реакција на лек је чешће примећена код пацијената са термо-зависним симптомима, са дужим трајањем обољења и тежим неуролошким дефектом. Способност 4-АП смањити праг манифестовале у појаве одређених нуспојава, укључујући парестезија, вртоглавица, анксиозности и конфузије, иу високим концентрацијама у серуму - општи тоничко- клонусни напада. Тренутно се настављају клиничка испитивања овог лијека са мултиплом склерозом.