Крвни паратироидни хормон

Референтна концентрација (норма) паратироидног хормона код одраслих је 8-24 нг / л (РИА, Н-терминал ПТХ); интактна молекула ПТХ - 10-65 нг / л.

Паратироидни хормон - полипептид који се састоји од 84 аминокиселине остатака, формира и секретира паратироидне жлезде у облику високомолекуларног прохормона. Прогормон након изласка из ћелија пролонгира протеолизу са формирањем паратироидног хормона. Производња, лучење и хидролитичко цепање паратироидног хормона регулише концентрацију калцијума у крви. Смањење тога доводи до стимулације синтезе и отпуштања хормона, а спуштање изазива супротан ефекат. Паратироидни хормон повећава концентрацију калцијума и фосфата у крви. Паратироидни хормон дјелује на остеобластима, што доводи до повећања деминерализације коштаног ткива. Активни не само сам хормон, већ и његов амино-терминални пептид (1-34 аминокиселине). Формирана је хидролизом паратироидног хормона у хепатоцитима и бубрезима у већој количини, што је нижа концентрација калцијума у крви. У остеокластима се активирају ензими који уништавају средњи материјал костију, ау ћелијама проксималних тубулума бубрега инхибирана је реверзна реабсорбција фосфата. Интензивна апсорпција калцијума се повећава.

Калцијум је један од потребних елемената у животу сисара. Учествује у извођењу више важних екстрацелуларних и интрацелуларних функција.

Концентрација екстрацелуларног и интрацелуларног калцијума чврсто регулисана усмерени транспорт кроз ћелијску мембрану и интрацелуларне мембране органелама. Ово селективно превоз доводи до велике разлике у концентрацији екстрацелуларног и интрацелуларног калцијума (више од 1000 пута). Таква значајна разлика чини калцијум погодним интрацелуларним гласником. Тако, скелетни мишићи привремени пораст цитозолне концентрације калцијума доводи до његове интеракције са калцијум-везујући протеини - тропонин Ц и калмодулина, изазивајући контракције мишића. Побуда и контракција глатких мишића миоцардиоцитес и такође зависи калцијум. Осим тога, концентрација интрацелуларног калцијума регулише неколико других ћелијских процеса од активирајући протеин киназе и фосфорилација ензиме. Калцијум је укључен у акцију и друге ћелијске гласника - цикличног аденозин монофосфат (цАМП) и инозитол 1,4,5-трифосфат чиме посредује ћелијског одговора на различитим хормона, укључујући епинефрии, глукагон, вазонрессин холецистокинина.

Укупно, људско тело је око 27.000 ммол (око 1 кг) калцијум у облику хидроксиапатита у костима и само 70 ммол интрацелуларног и екстрацелуларне течности. Екстрацелуларни калцијум представио три облика: синдикалном (или повезаних са протеинима, углавном албумин) - око 45-50%, јонизовани (двовалентни катјона) - око 45%, а састоји се од калцијум-ањонских комплекса - око 5%. Дакле, укупна концентрација калцијума значајно утиче албумин крви (за одређивање укупног концентрације калцијума се увек препоручује да прилагоди брзину зависно од серумског албумина). Физиолошки ефекти калцијума су узроковани јонизованим калцијумом (Ца ++).

Концентрација јонизујућег калцијума у крви одржава у веома уском распону - 1,0-1,3 ммол / л регулисањем протока Ца ++ уи из скелета, и кроз епителу бубрежних тубула и утроби. Штавише, као што је приказано на слици, стабилна концентрација Ца ++ у екстрацелуларне течности може одржавати упркос значајној количини из хране, мобилизације кост калцијума и филтрира кроз бубреге (нпр од 10 грама Ца ++ у примарном реналне филтрата ресорбује назад у крв 9.8 г).

Калцијум хомеостаза врло сложен избалансиран и мулти-компонентни механизам чија је основна функционисање су калцијум рецептори на ћелијским мембранама признају минималне нивое флуктуације калцијума и покрену механизме ћелијске контроле (нпр смањење калцијума доводи до повећаног лучења паратиреоидног хормона и смањује излучивање калцитонин), и ефекторске органи и ткиво (кости, бубрези, црева), реагује на хормонима калтсиитропние одговарајућом променом у транспорту Ца ++.

Калцијум метаболизам у блиској корелацији са фосфор метаболизма (првенствено фосфата - -РО4), и њихове концентрације у крви се обрнуто. Овај однос је посебно релевантан за неорганска једињења калцијум фосфата, која представљају непосредну опасност за тијело због њихове нетопности у крви. Стога, производ укупних концентрација калцијума и укупног фосфата крви је подржан у веома строги опсег не прелази стопу 4 (изражен у ммол / л), јер је вредност овог индекса изнад 5 почиње активно таложење калцијум фосфата соли, узрокујући васкуларног оштећења (и брз развој атеросклерозе), калцификација меких ткива и блокада малих артерија.

Главни хормонски посредници хомеостазе калцијума су паратироидни хормон, витамин Д и калцитонин.

Паратироидни хормон, који производи секреторна ћелија паратироидних жлезда, игра централну улогу у хомеостази калцијума. Његове координисане акције на кости, бубрезима и цревима доводе до повећања транспорта калцијума на екстрацелуларну течност и повећања концентрације калцијума у крви.

Паратироидни хормон је 84-амино киселински протеин са масеном 9500 Да, кодиран геном који се налази на кратком краку 11. Хромозома. Формирана је као пре-про-паратироидни хормон 115-аминокиселине, који пада у ендоплазматски ретикулум, губи место 25 аминокиселина. Интермедијарни про граматон се транспортује до апарата Голги, где се из њега отцепи хексапептидни Н-терминални фрагмент и формира се коначни молекул хормона. Паратироидни хормон има изузетно кратак период полураспада у циркулационој крви (2-3 мин), због чега се одваја у Ц-терминал и Н-терминалне фрагменте. Само Н-терминални фрагмент (1-34 аминокиселински остаци) задржава физиолошку активност. Директни регулатор синтезе и секреције паратироидног хормона је концентрација Ца ++ у крви. Паратироидни хормон се везује за специфичне рецепторе циљних ћелија: бубрежне и ћелијске ћелије, фибробласте. Хондроците, судове миоцита, масне ћелије и плацентални трофобласти.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Ефекат паратироидног хормона на бубреге

Даљи Непхрон уређен као ПТХ рецептори и калцијума рецептора, омогућавајући ванћелијски Ца ++ да обезбеди не само директни (виа калцијума рецептора), али и индиректан (преко модулације нивоа ПТХ у крви) ефекта на реналне компонента хомеостазе калцијума. Интрацелуларни медијатор деловања паратироидних хормонских дела ц-АМП, што екскреција представља биохемијски маркер активности паратироидних жлезда. Ефекти паратироидног хормона укључују:

1. повећавају ресорпцију Ца ++ у дисталном цевчице (истовремено при вишка расподеле ПТХ Ца ++ излучивање у повећава урина услед повећања калцијума услед хиперкалцијемија филтрације);
2. повећање излучивања фосфата (дјелујући на проксималним и дисталним тубулама, паратироидни хормон инхибира пренос На-зависног фосфата);
3. повећан излучивање бикарбоната захваљујући инхибиције ресорпције у проксималном тубула, што доводи до уринарне алкализацији (и ако претераног лучења ПТХ - посебан облик цеваста ацидоза услед интензивног одустајања од цевастог алкалног ањон);
4. повећање клиренса слободне воде и, према томе, запремина урина;
5. повећање активности витамина Д-ла-хидроксилазе, синтезу активну форму витамина Д3, који катализује механизам апсорпције калцијума у цревима, што утиче калцијум метаболизма дигестивнуиу компоненту.

Сходно томе, са горе наведено у основном хиперпаратхироидисм услед прекомерног деловања ПТХ њени бубрежних ефекти манифестују као хиперкалциурија, хипопхоспхатемиа, хиперцхлораемиц ацидоза, полиуријом, полидипсија и повећане екскреције бубрежне цАМП фракције.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26]

Утицај паратироидног хормона на кост

Паратиреоидни хормон оказиает и анаболички и катаболицке ефекте на коштаног ткива, који може бити издвојен као раној фази акционог (Ца ++ мобилизацију из костију за брзо обнављање равнотежу са екстрацелуларне течности) и касни фазу током које је ензим стимулисана синтезу кости (као што су лизозомски ензими), промовише ресорпцију костију и ремоделовање. Примарни Апликација Тачка ПТХ кости су остеобласта, остеокласти јер очигледно има ПТХ рецепторе. Под дејством паратироидних хормонских остеобласта продукују бројне медијатора, међу којима посебно место заузимају про-инфламаторни цитокин интерлеукин-6 и остеокласта фактора диференцијације, поседује снажан стимулативан ефекат на диференцијацију и пролиферацију остеокласта. Остеобласти могу такође инхибирати функцију остеокласта стварањем остеопротегерина. Стога, ресорпција костију остеокластима посредно посредује преко остеобласта. То повећава ослобађање алкалне фосфатазе, и уринарна екскреција хидроксипролин - маркер уништавање матрице кости.

Јединствена два акција паратиреоидног хормона на кост је откривена у 30-их година КСКС века, када је било могуће да се утврди не само ресорптивни већ и његов анаболицки ефекат на коштано ткиво. Међутим, само 50 година касније, на основу експерименталних студија са рекомбинантним паратироидним хормоном је постало познато да продужено константан утицај вишка паратиреоидног хормона има остеорезорбтивное дејство и пулс испрекидано проток тога у крви стимулише боне ремоделинг [87]. До данас, синтетички ПТК (од Терипаратид) лек има само терапеутски ефекат против остеопорозе (и не само суспендује своје напредовање) од броја овлашћеног за употребу од стране америчке ФДА.

[27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37]

Ефекат паратироидног хормона на црева

Пратормон нема директног утјецаја на гастроинтестиналну апсорпцију калцијума. Ови ефекти су посредовани регулацијом синтезе активног (л, 25 (ОХ) 2Д3) витамина Д у бубрезима.

Други ефекти паратироидног хормона

У експериментима ин витро откривени су други ефекти паратироидног хормона, чија физиолошка улога још није у потпуности схваћена. Стога је разјашњена могућност промене тока крви у цревима, повећавајући липолизу у адипоцитима, повећавајући глуконеогенезу у јетри и бубрезима.

Витамин Д3, који је већ поменут, је други јак хуморални агенс у систему регулације хомеостазе калцијума. Његов снажан једносмерно дејство, изазива повећање апсорпције калцијума у цревима и повећање концентрације Ца ++ у крви, оправдава име тог другог фактора - хормон биосинтеза Д. Витамин Д је сложен мукотрпан поступак. У људској крви може истовремено бити око 30 метаболити, деривати или прекурсори најактивнији 1,25 (ОХ) 2-дихидрокилатед облик хормона. Први корак је синтеза хидроксилације на атому угљеника у 25-положају стирен прстена витамина Д који је или храњена храном (Ергоцалциферол) или произведена у кожи под утицајем ултраљубичастих зрака (холекалциферол). Други корак се понавља хидроксилацији на позицији 1а молекул специфичан ензим бубрежним проксималних тубула - витамина Д-ла-хидроксилазе. Међу бројним витамина Д деривате и изоформи, само три су изречена метаболичку активност - 24,25 (ОХ) 2Д3, л, 24,25 (ОХ) 3Д3 и ја, 25 (ОХ) 2Д3, али само потоње дела једносмерно и 100 пута јачи него друге варијанте витамина. Поступајући по специфичним рецепторима ентероциту језгра, витамин Дг стимулише синтезу транспортног протеина носи калцијума и фосфата транспорт кроз ћелијску мембрану у крв. Негативне концентрације феедбацк оф 1,25 (ОХ) 2 витамина Дг и Иа-хидроксилазу активности пружа ауторегулације не признаје вишак активног витамина Д4.

Постоји и умерени остеорхептивни ефекат витамина Д, који се манифестује искључиво у присуству паратироидног хормона. Витамин Дг такође показује ретардантни реверзибилни утицај на синтезу паратироидног хормона од стране паратироидних жлезда.

Калцитонин је трећа главна компонента хормоналне регулације метаболизма калцијума, али његов ефекат је много слабији од претходних два агенса. Калцитонин је 32 аминокиселински протеин који се излучује парфоликуларним Ц-ћелијама штитне жлезде као одговор на повећање концентрације екстрацелуларних Ца ++. Хипокалемијски ефекат се постиже инхибицијом активности остеокласта и повећањем излучивања калцијума у урину. До сада физиолошка улога калцитонина код људи није била у потпуности успостављена, јер је ефекат који има на метаболизам калцијума занемарљив и преплићу други механизми. Потпуно одсуство калцитонина после укупне тиреоидектомије није праћено физиолошким абнормалностима и не захтева замену терапије. Значајан вишак овог хормона, на пример, код пацијената са медуларним карциномом штитњака, не доводи до значајних повреда хомеостазе калцијума.

Регулисање секреције нормалног паратироидног хормона

Главни регулатор брзине секреције паратироидног хормона је екстрацелуларни калцијум. Чак и благи пад концентрације Ца ++ у крви изазива тренутни пораст секреције паратироидног хормона. Овај процес зависи од тежине и трајања хипокалцемије. Примарно краткорочно смањење концентрације Ца ++ доводи до ослобађања паратироидног хормона који се акумулира у секреторним гранулама у првих неколико секунди. После 15-30 минута трајања хипокалемије, истинска синтеза паратироидног хормона такође се повећава. Ако стимулус настави да делује, онда се током првих 3-12 сати (код пацова) примећује умјерен пораст концентрације матриксне РНК паратироидног хормона. Продужена хипокалцемија стимулише хипертрофију и пролиферацију паратироидних ћелија, које се могу открити за неколико дана или недеља.

Калцијум делује на паратироидне жлезде (и друге ефекторске органе) кроз специфичне рецепторе калцијума. По први пут је предложио постојање сличних структура Бровн-а 1991. Године, а касније је изолован, клониран рецептор, проучаване су његове функције и расподела. Ово је први од рецептора који се налази у особи која директно препознаје јон, а не органски молекул.

Хумани Ца ++ рецептор је кодиран геном на хромозому 3кл3-21 и састоји се од 1078 аминокиселина. Молекула рецептора протеина састоји се од великог Н-терминалног екстрацелуларног сегмента, централног (мембранског) језгра и кратког Ц-терминског интрацитоплазмичног репа.

Откриће рецептора омогућило је објашњење порекла фамилијарне хипокалциурне хиперкалцемије (пронађено је више од 30 различитих мутација рецепторског гена у носачима ове болести). Недавно су успостављени и активирање мутација Ца ++ рецептора који доводе до фамилијарног хипопаратироидизма.

Ца ++ - рецептор широко експримиран у организму, а не само на органе који учествују у метаболизму калцијума (паратироидне жлезде, бубрега, штитасте Ц-ћелија, костију), али иу другим органима (хипофизе, плацента, кератиноцита млечне жлезде, ћелије које секретирају гастрин).

Недавно је откривен још један мембрански калцијум рецептор који се налази на паратироидним ћелијама, плацентима, проксималним бубрежним тубулама, чија улога и даље захтева даље истраживање рецептора калцијума.

Међу осталим модулаторима лучења паратироидног хормона, треба поменути магнезијум. Ионизовани магнезијум има утицај на секрецију паратироидног хормона, сличан дејству калцијума, али много мање изражен. Висок ниво Мг ++ у крви (може доћи код отказа бубрега) доводи до потискивања секреције паратироидног хормона. Истовремено она изазива хипомагнесемиа не повећава излучивање паратиреоидног хормона као што би очекивати смањење његовог парадоксално да, очигледно због интрацелуларног инхибиције синтезе ПТХ уз недостатак магнезијума јона.

Витамин Д, као што је већ поменуто, такође директно утиче на синтезу паратироидног хормона путем механизама генетске транскрипције. Поред тога, 1,25- (ОХ) Д потискује секрецију паратироидног хормона са ниским серумским калцијумом и повећава интрацелуларну деградацију његовог молекула.

Остали хумани хормони имају одређени модуларни ефекат на синтезу и секрецију паратироидног хормона. Дакле, катехоламини, делујући углавном преко 6-адренергичних рецептора, повећавају секрецију паратироидног хормона. Ово је посебно изражено код хипокалцемије. Антагонисти 6-адренергичних рецептора обично смањују концентрацију паратироидног хормона у крви, али са хиперпаратироидизмом овај ефекат је минималан због промјене осјетљивости паратироидних ћелија.

Глукокортикоиди, естрогени и прогестерон стимулишу секрецију паратироидног хормона. Осим тога, естрогени могу модулисати осетљивост паратироидних ћелија у Ца ++, утјецати на стимулацију транскрипције гена паратироидног хормона и његову синтезу.

Лактацију паратироидног хормона регулише и ритам њеног отпуштања у крв. Дакле, поред стабилне тонске секреције, успостављено је пулсно пражњење, које заузима укупно 25% укупне запремине. Са акутном хипокалцемијом или хиперкалцемијом, прва реагује на пулзну компоненту секреције, а затим, након првих 30 минута, тонична секрета такође реагује.