Бензодиазепини

Термин "бензодиазепини" одражава хемијску припадност лековима са структуром 5-арил-1,4-бензодиазепина, која се појавила као резултат комбинације бензенског прстена у седмочланом диазепинском прстену. У медицини, разни бензодиазепини су пронашли широку примену. Добро проучаване и најчешће коришћене за потребе анестезиологије у свим земљама су три лекова: мидазолам, диазепам и лоразепам.

[1], [2], [3], [4], [5],

Бензодиазепини: место у терапији

У клиничкој анестезију и бензодиазепина интензивне неге се користе за смирење, изазивања анестезије, одржавања га ради седације при обављању интервенције у регионалној и локалној анестезији, током разних дијагностичких поступака (нпр ендоскопије, ендоваскуларна операција), седацију у ИЦУ.

Као компонента премедикације бензодиазепина, барбитурати и антипсихотици су практично елиминисани због мање нежељених ефеката. У ту сврху лекови се дају орално. Мидазолам разликује могућност његовог циља или именовања ректално (предност код деце); Осим тога, не само да је његова таблета, већ и ињекциони раствор, могу бити примењени интерно. Анксиолитички и седативни ефекти су најизраженији и брже се јављају уз употребу мидазолама. Код лоразепама развој ефеката долази спорије. Треба имати на уму да је 10 мг диазепама еквивалентан 1 до 2 мг лоразепама или 3-5 мг мидазолама.

Утврђено је да широка употреба бензодиазепина пружа седацију уз очување свести током регионалне и локалне анестезије. Истовремено, њихова пожељна својства су анксиолиза, амнезија и повећање конвулзивног прага за локалне анестетике. Бензодиазепини треба давати титрацијом док се не постигне адекватна седација или дизартрија. Ово се постиже увођењем учитане дозе праћене поновљеним болусним ињекцијама или континуалном инфузијом. Увек не постоји кореспонденција између нивоа седације и амнезије (видљивост будности и недостатка сјећања на њега), изазвани свим бензодиазепинима. Али, трајање амнезије је нарочито непредвидљиво када се користи лоразепам.

Уопштено, међу осталим седативним-хипнотичним лековима, бензодиазепини пружају најбољи степен седације и амнезију.

У ИЦУ, бензодиазепини се користе за добијање седације са очуваном свесношћу, као и за дубоку седацију, да би синхронизовали респиратор пацијента са респиратором у ИЦУ. Поред тога, бензодиазепини се користе за спречавање и хапшење конвулзивних и делириозних стања.

Брзи развој ефекта, одсуство венских компликација чине мидазолам пожељније за друге бензодиазепине за индукцију опште анестезије. Међутим, због брзине почетка сна, мидазолам је инфериорнији од хипнотика из других група, на примјер тиопентални натриј и пропофол. На брзину деловања бензодиазепина утиче употребљена доза, брзина примјене, квалитет премедикације, старост и укупан физички статус и комбинација са другим лековима. Типично, доза индукције се смањује за 20% или више код пацијената старијих од 55 година и код пацијената са високим ризиком за компликације (АСА ИИИ степен (Америчка асоцијација анестезиолога) и горе). Рационална комбинација два или више анестетика (ко-индукција) постиже смањење количине сваког примењеног лијека. У случају краткорочних интервенција, администрација индукционих доза бензодиазепина није у потпуности оправдана. Ово продужава време буђења.

Бензодиазепини у многим случајевима могу заштитити мозак од хипоксије и користе се у критичним условима. Највећа ефикасност у овом случају показује мидазолам, иако је инфериорна од барбитурата.

Бензодиазенинових антагонист Флумазенил рецептори користе у анестезији пракси у терапеутске сврхе - да отклони ефекте агониста бензодиазепин рецептор након хируршких и дијагностичких процедура. Истовремено активно уклања спавање, седацију и депресију дисања, умјесто амнезије. Лијек треба давати ив у методи титрације док се не добије жељени ефекат. Важно је напоменути да су веће дозе потребне за јаче бензодиазепине. Поред тога, због вероватноће поновног настанка бензодиазепина са дугим дејством, могу се захтевати поновљене дозе или примена инфузије флумазенила. Употреба флумазенила за неутрализацију ефеката ДБ не даје основ за дозволу пацијентима да возе возило.

Још једна примена флумазенила је дијагностичка. Уводи се за диференцијалну дијагнозу могућег тровања бензодиазепином. У овом случају, уколико се не дође до смањења степена седације, највероватнији су други узроци депресије ЦНС-а.

Уз продужену седацију са бензодиазепинима, флумазенил се може користити за стварање "дијагностичког прозора".

[6], [7], [8], [9]

Механизам деловања и фармаколошки ефекти

Бензодиазепини имају многе карактеристике које су пожељне за анестезиологе. Левел ЦНС, оне имају различите фармаколошке ефекте од којих су од фундаменталног значаја седативи, анксиолитик (смањење анксиозност), хипнотичко антиконвулзив, мишићни релаксант и амнесиц (антерограде амнезија).

Све њихове фармаколошких ефеката бензодиазепина изложба олакшавање акцију ГАБА - главни инхибиторни неуротрансмитер у централном нервном систему, балансирање ефекат активирањем неуротрансмитера. Откриће у седамдесетим годинама бензодиазепин рецептора у великој мери објашњава механизам деловања бензодиазепина на централни нервни систем. Један од два ГАБА рецептор - пентаметрицхески комплекс ГАБАА рецептор је велики макромолекул и садржи протеина подјединицу (алфа, бета и гама) који обухватају различита места везивања лиганда за ГАБА, бензодиазепини, барбитурати, алкохол. Пронађено је неколико различитих подјединица истог типа (шест различитих а, четири бета и три гама) са различитом способношћу формирања хлоридног канала. Структура рецептори у различитим областима ЦНС могу бити различити (нпр алфа 1, бета и гамма2 или алфа3, бета1 и гамма2), која одређује различите фармаколошке особине. За афинитет према ДБ, рецептор треба да има и2 подјединицу. Постоји дефинитивна структурна кореспонденција између ГАБАА рецептора и никотинског ацетилхолинског рецептора.

Везивањем за специфичне местима комплекса ГАБАА рецептор налази на мембрани неурона еффецтор субсинаптиц, бензодиазепини побољша комуникацију са ГАБА рецептора, што повећава отварање канала за хлора јона. Повећана пенетрација хлоридних јона у ћелију доводи до хиперполаризације постсинаптичке мембране и стабилности неурона до ексцитације. За разлику од барбитурата, који повећавају трајање отварања јонских канала, бензодиазепини повећавају учесталост њиховог отварања.

Ефекат бензодиазепина у великој мери зависи од коришћене дозе лека. Редослед појављивања централних ефеката је следећи: антиконвулзивни ефекат, анксиолитик, благо седација, смањена концентрација пажње, интелектуална инхибиција, амнезија, дубока седација, релаксација, спавање. Претпоставља се да је бензодиазепин рецептор везивања за 20% обезбеђује анксиолиза, 30-50% за снимање рецептор праћен седација и губитка свести за подстицај потребно> 60% рецептора. Можда је разлика у ефектима бензодиазепина на ЦНС везана за ефекат на различите подтипове рецептора и / или различите количине окупираних рецептора.

Није искључено да су анксиолитици, антиконвулзантска и мишићни релаксант ефеката реализује преко рецептора ГАБАА и хипнотички акцију посредована променама калцијум јонског протока кроз волтаже зависном канала. Спавање је близу физиолошког карактера са карактеристичним ЕЕГ-фазама.

Највећа густина бензодиазепине рецептора представљеног у кортексу, хипоталамус, мали мозак, хипокампус, мирисног сијалице, Субстантиа нигра и нижег туберцулум; у стриатуму, доњем дијелу мождина и кичменој врпци пронађено је мање густине. Степен модулације ГАБА рецептора је ограничен (такозвани "ограничавајући ефекат" бензодиазепина за ЦНС депресију), који одређује прилично високу сигурност ДБ апликације. Превладавајућа локализација ГАБА рецептора у централном нервном систему одређује минималне ефекте лијекова ван граница (минимални ефекти циркулације).

На рецептор бензодиазепина делује 3 врсте лиганда: агонисти, антагонисти и инверзни агонисти. Акција агониста (нпр. Диазепам) је описана горе. Агонисти и антагонисти везују исте (или преклапајуће) регионе рецептора, формирајући различите реверзибилне везе са њим. Антагонисти (нпр. Флумазенил) заузимају рецептор, али немају унутрашњу активност и стога блокирају деловање и агониста и инверзних агониста. Инверзни агонисти (нпр. Бета-карболини) смањују инхибиторни ефекат ГАБА, што доводи до анксиозности и напада. Постоје и ендогени агонисти са својствима бензодиазепином.

Бензодиазепини варирају у ефикасности за сваки фармаколошког дејства, зависно од афинитета, је стереоспецифичности и интензитета везивања за рецептор. Снага лиганда одређује његовим афинитетом за бензодиазепине рецептор и трајања дејства - стопом уклањања лека из рецептора на основу својих хипнотички бензодиазепина у следећем редоследу, лоразепам> мидазоламом> Флунитразепам> диазепама.

Већина бензодиазепина, за разлику од свих других седативно-хипнотичких лекова, имају специфични антагонист рецептора, флумазенил. Спада у групу имидобензодиазепина. Са структурном сличношћу са основним бензодиазепинама, фенил група флумазенила замењена је карбонилном групом.

Као конкурентски антагонист, флумазенил не помера агонист из рецептора, већ заузима рецептор када је агонист одвојен од њега. Пошто везивање лиганда на рецептор траје неколико секунди, рецептор се динамички везује за агониста или антагониста. Тај рецептор заузима тај лиганд, који има већи афинитет за рецептор и чија је концентрација већа. Афинитет флумазенила на рецептор бензодиазепина је изузетно висок и превазилази број агониста, нарочито диазепама. Концентрација лека у зони рецептора одређује се употребом дозе и брзином којом се елиминише.

Ефекти на церебрални проток крви

Степен смањења МЦ, метаболичке ПМОа и смањење интракранијалног притиска зависи од дозе бензодиазепина и инфериорнији од оног за барбитурате. Упркос малом порасту ПаЦО2, бензодиазепини у индукцијским дозама узрокују смањење МЦ, али однос МЦ и ПМО2 се не мења.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]

Електроенцефалографска слика

Електроенцефалографска слика бензодиазепинске анестезије карактерише појава ритмичке бета активности. Толеранција ефеката бензодиазепина на ЕЕГ није примећена. За разлику од барбитурата и пропофола, мидазолам не изазива изоелектрични ЕЕГ.

Када се уведе ДБ, амплитуда кортикалне ССВП се смањује, латентност раног потенцијала је скраћена, а латентна латенција се продужава. Мидазолам такође смањује амплитуду средине латентних СВП у мозгу. Остали критеријуми за дубину бензодиазепинске анестезије укључују регистрацију БИС и ААИ ™ АРКС индекса (побољшана верзија СВП третмана).

У ретким случајевима бензодиазепини изазивају мучнину и повраћање. Антиметички ефекат који су им приписали неки аутори је мали и вероватније је због ефекта седације.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Утицај на кардиоваскуларни систем

Са изолованом употребом бензодиазепина имају умерен ефекат на кардиоваскуларни систем. Код здравих субјеката и код пацијената са срчаним обољењима, доминантне промјене у хемодинамици су благи пад БП-а због смањења ОПСС-а. Срчана фреквенција, срчани притисак и вентрикуларни притисак пуњења варирају у мањој мери.

Осим тога, након достизања равнотеже концентрације лека у плазми, не долази до даљег смањења крвног притиска. Претпоставља се да је такав релативно благи ефекат на хемодинамику повезан са очувањем заштитних рефлексних механизама, мада се барорефлек мења. Ефекат на крвни притисак зависи од дозе лека и најизраженији је код мидазолама. Али чак и код великих доза и код кардиосургичара, хипотензија није прекомерна. Смањење пре- и накнадног оптерећења код пацијената са конгестивном срчаном инсуфицијенцијом бензодиазепин може чак повећати ЦБ.

Ситуација се мења комбинацијом бензодиазепина са опиоидима. У овом случају, смањење крвног притиска је значајније него за сваки лек, због израженог адитивног ефекта. Није искључено да је таква синергија узрокована смањењем тона симпатичног нервног система. У пацијената са хиповолемијом примећује се значајније потискивање хемодинамике.

Бензодиазепини имају мала аналгетичка својства и не спречавају реакције на трауматске манипулације, посебно интубацију трахеје. Најприкладнији у овим фазама је додатна употреба опиоида.

Утицај на респираторни систем

Бензодиазепини имају централни ефекат на респирацију и, као и већина интравенских анестетика, повећавају гранични ниво угљен-диоксида ради стимулације респираторног центра. Резултат је смањење респираторног волумена (ДО) и минута волумена респирације (МОД). Стопа развоја респираторне депресије и степен њеног изражавања је већа код мидазолама. Поред тога, бржа примена лека доводи до бржег развоја респираторне депресије. Депресија дисања је израженија и траје дуже код пацијената са ХОБП. Лоразепам, у мањој мери него мидазолам и диазепам, смањује дисање, али у комбинацији са опиоидима, сви бензодиазепини врше синергијски инхибиторни ефекат на респираторни систем. Бензодиазепини сузбијају прогностичку рефлексну и рефлексну активност горњег респираторног тракта. Као и други хипнотици, бензодиазепини могу изазвати респираторни застој. Вероватноћа апнеје зависи од употребе бензодиазепина и комбинације са другим лековима (опиоидима). Осим тога, фреквенција и јачина респираторне депресије повећава се код болесника са оштећењима и код сенилних пацијената. Постоје докази о малом синергијском дејству на респирацију мидазолама и локалних анестетика који се примењују субарахноидно.

Ефекат на гастроинтестинални тракт

Бензодиазепини не негативно утичу на гастроинтестинални тракт, укљ. Када се примењује орално и са ректалном администрацијом (мидазолам). Они не индукују индукцију јетрених ензима.

Постоје докази о смањењу ноћног лучења желудачног сока и смањењу покретљивости црева на позадини диазепама и мидазолама, али ови манифестације су вероватно са продуженим лековима. У ретким случајевима, када узимате бензодиазепин у унутрашњост, може се примијетити мучнина, повраћање, хиццоугх, суха уста.

[28], [29], [30], [31], [32]

Ефекат на ендокрине реакције

Постоје докази да бензодиазепини смањују ниво катехоламина (кортизола). Ова особина није иста за све бензодиазепине. Верује се да повећана способност алпразолам супримира секрецију адренокортикотропни хормон (АЦТХ) и кортизол доприноси његовој обележено ефикасност у лечењу депресивних синдрома.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43]

Утицај на неуромишићни пренос

Бензодиазепини немају директног ефекта на неуромишићни пренос. Њихов миорелакинг ефекат се изводи на нивоу интеркаларних неурона кичмене мождине, а не на периферији. Међутим, озбиљност миорелакације изазване бензодиазепином није довољна за обављање хируршких интервенција. Бензодиазепини не одређују начин примене релаксаната, иако у одређеној мјери могу потакнути њихову акцију. У експериментима на животињама, високе дозе бензодиазепина су супресирале импулсе у неуромускуларном споју.

[44], [45], [46], [47], [48], [49]

Остали ефекти

Бензодиазепини повећавају примарни конвулзивни праг (важан када се користе локални анестетици) и могу у одређеној мери заштитити мозак од хипоксије.

Толеранција

Дуготрајна примјена бензодиазепина узрокује смањење њихове ефикасности. Механизам за развој толеранције није у потпуности разумео, али се претпоставља да је продужено излагање бензодиазепинама узрок смањења везивања за ГАБАА рецептор. Ово објашњава потребу за вишим дозама бензодиазепина за анестезирајуће пацијенте који их узимају дуго.

Изражена толеранција на бензодиазепине типична је за зависнике од дроге. Може се очекивати да се појави код пацијената са опекотинама, који често подлежу анестезији. Генерално, толеранција на бензодиазепине је мање вероватна него на барбитурате.

Фармакокинетика

У складу са трајањем елиминације из организма, бензодиазепини се деле на 3 групе. За лекове са дугом Т1 / 2 (> 24 сата) обухватају хлордиазепоксид, диазепам, медазепам, нитразепам, феназепам, Флуразепам, алпразолам. Просечна дужина елиминације (Т1 / 2 (3 од 5 до 24 сати) су оксазепам, лоразепам, Флунитразепам. Најкраћи Т1 / 2 (<5 сати) имају мидазолам триазолам и темазепам.

Бензодиазепини се могу давати орално, ректално, ИМ или ИВ.

Сви бензодиазепини су растворљива у машини. Када се администрирају таблети, они су добро и потпуно апсорбовани, углавном у дуоденуму. Њихова биорасположивост је 70-90%. Мидазолам у облику ињекције добро се апсорбује из дигестивног тракта када се прогностици, што је важно у дечијој пракси. Мидазолам се брзо апсорбује и ректално примењује и достиже максималну концентрацију у плазми у року од 30 минута. Његова биорасположивост у овом правцу примене је 50%.

Осим као лоразепам, и мидазолама бензодиазепине апсорптивности мишићног ткива и неуједначена и непотпуна због потребе да се користи растварач повезану са развојем локалних реакција на / м.

У пракси анестезиологије и интензивне неге, преферирана је интравенска примена бензодиазепина. Диазепам и лоразепам у води су нерастворљиви. Пропилен гликол се користи као растварач, који је одговоран за локалне реакције када се лек примењује. Имидазолски прстен мидазолама даје стабилност у раствору, брзу метаболизам, највећу растворљивост масти и растворљивост у води при ниској пХ вредности. Мидазолам је посебно припремљен у киселом пуфру са пХ од 3,5, отварање имидазолног прстена зависи од пХ: при пХ <4 је прстен отворен и ЛС је растворљив у води, при пХ> 4 (физиолошке вриједности), прстен је затворен и лијек постаје растворљив у масти. Растворљивост у води мидазолама не захтева употребу органског растварача, што узрокује бол када се ињектира ИВ и спречава апсорпцију на ИМ ињекцији. У системској циркулацији, бензодиазепини, са изузетком флумазенила, снажно су повезани са плазма протеином (80-99%). Молекули бензодиазепина су релативно мали и имају високу растворљивост масти при физиолошком пХ. Ово објашњава прилично висок волумен дистрибуције и њихов брз учинак на централни нервни систем. Максималне концентрације лекова (Стацх) у системској циркулацији се постижу за 1-2 сата. Због веће растворљивости у масти са ИВ применом, мидазолам и диазепам имају бржи почетак деловања од лоразепама. Али брзина успостављања равнотеже концентрације мидазолама у ефекторском региону мозга је знатно инфериорна у односу на тиопентални натриј и пропофол. Почетак и трајање појединачне болус дозе бензодиазепина зависе од њихове растворљивости код масти.

Слично као почетак деловања, трајање ефекта је такође повезано са растворљивостм масти и концентрацијом лијека у плазми. Везивање бензодиазепина на протеине у плазми паралелно са њиховом растворљивошћу у масти, тј. Раствор у високој масти повећава везивање за протеине. Висок степен везивања за протеине ограничава ефикасност хемодијализе приликом превеликог дављења диазепама.

Дуготрајан Т1 / 2 у фази елиминације диазепама је због великог обима дистрибуције и споре екстракције у јетри. Краћи у поређењу са диазепамом Т1 / 2 бета лоразепамом због њене мањег растворљивости масти и мањи волумен дистрибуције. Упркос високој растворљивости масти и великој количини дистрибуције, мидазолам од тада има најкраће Т1 / 2 бета она се екстрахује са јетром више од других бензодиазепина.

Т1 / 2 бензодиазепин код деце (осим дојенчади) је нешто краћи. Код старијих пацијената и пацијената са поремећеном функцијом јетре (укључујући загушење), Т1 / 2 може знатно повећати. Посебно значајно повећање Т1 / 2 (до чак 6 пута чак и за мидазолам) при високој равнотежној концентрацији бензодиазепина, створеног континуираном инфузијом за седацију. Обим дистрибуције се повећава код пацијената са гојазношћу.

На почетку ИР, концентрација бензодиазепина у плазми се смањује, а након завршетка - повећава се. Такве промене су везане за прерасподјелу састава течности из апарата на ткиво, промјену у дијелу фракције која није везана за протеине. Као резултат, Т1 / 2 бензодиазепин након процедуре, ИР се продужава.

Елиминација бензодиазепина у великој мери зависи од брзине биотрансформације, која се јавља у јетри. Бензодиазепини се метаболише два велика путевима: Тхе микрозомалног оксидације (Н-Деалкиловање, алифатични хидроксилација или) или везивање (коњугације) да формирају водорастворне глукурониди. Доминација једног од Биотрансформација путева је клинички значајан јер оксидациони процеси могу да варирају услед егзогених фактора (нпр, старост, болести јетре, ефекат других лекова) и коњугација ових фактора мање зависи.

Због присуства имидазолног прстена, мидазолам оксидише брже од других и има значајније хепатичко зрачење у поређењу са диазепамом. Старост се смањује, а пушење повећава хепатични клиренс диазепама. За мидазолам, ови фактори нису значајни, али се његово повећање повећава са злоупотребом алкохола. Утицај функције оксидативних ензима (нпр., Циметидин) смањује клиренс диазепама, али не утиче на конверзију лоразепама. Јетирни клиренс мидазолама је 5 пута већи од лоразепама и 10 пута већи од диазепама. Јетрални клиренс мидазолама инхибира фентанил; његов метаболизам је такође повезан са учешћем изоензима цитокрома П450. Треба имати на уму да многи фактори утичу на активност ензима, укључујући. Хипоксију, медијаторе запаљења, па елиминација мидазолама код пацијената у ИЦУ постаје слабо предвидљива. Такође постоје подаци о генетичким расним карактеристикама метаболизма бензодиазепина, нарочито смањењу хепатичног клиренса диазепама код азијара.

Метаболити бензодиазепина имају различиту фармаколошку активност и могу узроковати дуготрајан ефекат уз продужену употребу. Лоразепам формира пет метаболита, од којих се само главни примењује на глукуронид, није метаболички активан и брзо се излучује у урину. Диазепам има три активна метаболита: десметилдиазепам, оказепам и темазепам. Десметилдиазепам се метаболизира знатно дуже од оксазепама и темазепама и само је мало инфериорнији у односу на моћ диазепама. Његов Т1 / 2 је 80-100 сати, тако да одређује укупно трајање диазепама. Када се ординира 90% диазепама излучује преко бубрега као глукоронида до 10% - у столици а само око 2% се излучује урином непромењеном. Флунитразепам се оксидира у три активна метаболита, а главни је деметилфлунитразепам. Главни метаболит мидазолама алфа-хидроксиметил-имидазолама (алфа-хидроксимидазолам) има 20-30% активност прекурсора. Брзо је коњугован и 60-80% излучује се у урину у року од 24 сата. Два друга метаболита су пронађена у малим количинама. Код пацијената са нормалном функцијом бубрега и јетре, важност метаболита мидазолама је мала.

Будући да промена концентрације бензодиазепина у крви не одговара кинетици првог реда, инфузиони метод њихове администрације треба водити контекстно осетљивим Т1 / 2. Из слике је јасно да је кумулација диазепама таква да се након кратке инфузије Т1 / 2 мултипликује. Време прекида ефекта може бити приближно предвиђено само уз инфузију мидазолама.

Недавно су недавно проучаване могућности клиничког коришћења два агониста бензодиазепинских рецептора - РО 48-6791 и РО 48-8684, који имају велики волумен дистрибуције и клиренса у поређењу са мидазоламом. Дакле, опоравак после анестезије се дешава брже (приближно 2 пута). Појава таквих лекова доноси бензодиазепине ближе пропофолу брзином развоја и прекидом деловања. У даљој будућности - стварање бензодиазепина, које се брзо метаболишу естеразама крви.

Специфични антагонист рецептора бензодиазепина флумазенил се може растворити у мастима и води, што му омогућава да се ослобађа као водени раствор. Можда релативно ниска асоцијација са протеинима у плазми промовише брзи почетак флумазенила. Флумазенил има најкраћи Т1 / 2 и највећи клиренс. Ова функција објашњава могућност Фармакокинетика реседатсии на релативно високој дози агониста примењује са великим Т1 / 2- Т1 / 2 више варијабле код деце преко 1 године (20 до 75 мин), али генерално краће него код одраслих.

Флумазенил се скоро потпуно метаболизује у јетри. Детаљи метаболизма нису довољно проучени. Сматра се да метаболити флумазенил (Н-десметилфлумазенил, Н-десметифлумазениловаиа флумазениловаиа киселина и киселина) да формирају одговарајуће глукурониди које се излучују у урину. Такође постоје подаци о коначном метаболизму флумазенила на фармаколошки неутралну карбонску киселину. Укупни клиренс флумазенила се приближава брзини хепатичног крвотока. Његов метаболизам и елиминација су успорени код пацијената са поремећеном функцијом јетре. Агонисти и антагонисти рецептора бензодиазепина не утичу на фармакокинетику једни других.

Зависност од бензодиазепина и синдрома повлачења

Бензодиазепини, чак иу терапеутским дозама, могу узроковати зависност, што је доказано појавом физичких и психолошких симптома након смањења дозе или одузимања лијека. Симптоми зависности могу бити формирани након 6 месеци или више од обично прописаних слабих бензодиазепина. Озбиљност зависности и симптома повлачења знатно је инфериорна од осталих психотропних лекова (нпр. Опиоиди и барбитурати).

Симптоми повлачења се обично манифестују раздражљивост, несаница, тремор, губитак апетита, знојење, конфузија. Трајање синдрома повлачења одговара трајању Т1 / 2 лека. Обично се симптоми повлачења јављају у року од 1-2 дана за краткотрајно дејство и за 2-5 дана (понекад и до неколико недеља) за лекове са дугим дејством. Код пацијената са епилепсијом, нагло повлачење бензодиазепина може довести до напада.

[56], [57], [58], [59]

Фармаколошки ефекти флумазенила

Флумазенил има слабе фармаколошке ефекте на централни нервни систем. То не утиче на ЕЕГ и метаболизам у мозгу. Поступак елиминације ефеката бензодиазепина преокреће редослед њиховог појаве. Хипнотички и седативни ефекат бензодиазепина након интравенске примене брзо се елиминише (у року од 1-2 мин).

Флумазенил не изазива депресију дисајних путева, не утиче на циркулацију крви чак иу високим дозама и код пацијената са исхемијском болести срца. Изузетно је важно да не узрокује хипердиннамику (као што је налоксон) и не повећава ниво катехоламина. Његов утицај на бензодиазепине рецепторе селективно, тако да не елиминише аналгезија и респираторна депресија изазвана опијатима, не мења МАЦ испарљивих анестетика не утиче на ефекте барбитурата и етанола.

Контраиндикације за употребу бензодиазепина

Контраиндикације за употребу бензодиазепина су индивидуална нетолеранција или преосјетљивост на компоненте у дозном облику, нарочито на пропилен гликол. У анестезиологији, већина контраиндикација је релативна. То су миастенија гравис, тешка хепатично-ренална инсуфицијенција, тромесечје трудноће, дојење, глауком затвореног угла.

Контраиндикације до одредишта бензадиазенинових рецептор антагониста је Флумазенил преосетљивости. Иако нема јасних доказа о појави реакција повлачење када се примењују, Флумазенил не треба да се користи у ситуацијама у којима се користе бензодиазепини у потенцијално опасне по живот стања (на пример, епилепсија, интракранијалне хипертензије, трауматске повреде мозга). Опрез треба користити у случајевима мешовитог предозирања када бензодиазепини "поклопац" токсични ефекти других агенаса (нпр циклични антидепресива).

Фактор који значајно ограничава употребу флумазенила је његова висока цена. Доступност лека може повећати учесталост употребе бензодиазепина, иако то не утиче на њихову безбедност.

[50], [51], [52], [53], [54], [55]

Толеранција и нежељени ефекти

Генерално, бензодиазепини су релативно сигурни лекови, на пример, у поређењу са барбитуратима. Мидазолам се најбоље толерише.

Спектар и јачина нежељених дејстава бензодиазепина зависи од сврхе, трајања употребе и начина примене. Са сталним пријемом, поспаност и умор су типични. Када се користе бензодиазепини за седацију, индукцију или одржавање анестезије, могу изазвати депресију дисања, обележену и продужену постоперативну амнезију, седацију. Ови преостали ефекти могу бити елиминисани флумазенилом. Депресија дисања се елиминише помоћу респираторне подршке и / или администрације флумазенила. Депресија циркулације ретко захтева посебне мере.

Значајни нежељени ефекти диазепама и лоразепама су венска иритација и одложени тромбофлебитис, који је повезан са лошом растворљивошћу у води и употребом растварача. Из истог разлога, бензодиазепини нерастворљиви у води не би требало уводити у артерију. Озбиљност локалног надражујућег ефекта бензодиазепина уређује се у следећем редоследу:

Диазепам> лоразепам> флунитразепам> мидазолам. Да би се смањила озбиљност овог нежељеног дејства, може бити довољно разређивање лека, уношење лека у велике вене или смањење брзине примене лека. Увођење диазепама као мастне емулзије у формулацију такође смањује иритативно деловање. Случајна интраартеријална примјена (посебно, флунитразепам) може довести до некрозе.

Важна предност употребе бензодиазепина (нарочито мидазолама) је ниска вероватноћа алергијских реакција.

У ретким случајевима, уз употребу бензодиазепина, могуће су парадоксалне реакције (узбуђење, прекомерна активност, агресивност, конвулзивна будност, халуцинације, несаница).

Бензодиазепини не врше ембриотоксичне, тератогене или мутагене ефекте. Сви остали токсични ефекти су повезани са превеликим дозирањем.

Безбедност флумазенила превазилази болест агониста. То добро подноси све старосне групе пацијената, нема локално надражујуће дејство. Код дозирања 10 пута веће од оних које се препоручују за клиничку употребу, то не узрокује агонистички ефекат. Флумазенил не изазива токсичне реакције код животиња, иако утицај на људски фетус није утврђен.

Интеракција

Бензодиазепини комуницирају са различитим групама лекова, који се користе и за операцију и за лечење основних и придружених болести.

Повољне комбинације

Заједничка употреба бензодиазепина и других лекова за анестезију је корисна у многим погледима, њихова синергија вам омогућава да смањите количину сваког лека појединачно, и тиме смањите њихове нежељене ефекте. Поред тога, могућа је значајна уштеда скупих лијекова без погоршања квалитета анестезије.

Често употреба диазепама за премедикацију не даје жељени ефекат. Због тога се препоручује комбиновање са другим лековима. Квалитет премедикације на много начина одређује број ињектираних индукционих агенаса, а тиме и вероватноћу развоја нежељених ефеката.

Бензодиазепини смањују потребу за опиоидима, барбитуратима, пропофолом. Они неутралишу негативне ефекте кетамина (психомиметичке), гама-хидроксибутирне киселине (ГХБ) и етомидата (миоклоније). Све ово служи као основа за коришћење рационалних комбинација ових лекова за провођење. У фази одржавања анестезије, такве комбинације обезбеђују већу стабилност анестезије и такође смањују време буђења. Мидазолам смањује МАК волатилне анестетике (нарочито халотан за 30%).

[60], [61]

Комбинације које захтевају посебну пажњу

Седативно-хипнотиц ефекат бензодиазепина је појачано комбиноване употребе лекова који изазивају централног нервног система депресија (остале хипнотици, седативи, антиконвулзанти лекови, антипсихотици, антидепресиви). Наркотични аналгетици и алкохол, поред тога, повећавају депресију дисања и циркулацију крви (израженије смањење ОПСС-а и крвног притиска).

Елиминисање већине бензодиазепина и њихових активних метаболита прошире неке инхибиторе ензима јетре (еритромицин, циметидин, омепразол, верапамил, дилтиазем, итраконазол, кетоконазол, флуконазол). Стога циметидин не мења мидазолам метаболизам и друге припреме наведених група (нпр, ранитидин, нитрендипин) обухватају циклоспорин или не инхибирају активност цитохром П450 изоензима. Валпроат натријум замењује мидазолам из везе са плазма протеином и на тај начин може побољшати његове ефекте. Аналгетици, психостимуланти и рифампицин могу смањити активност диазепама, убрзавајући његов метаболизам. Скополамин повећава седацију и изазива халуцинације када се комбинује са лоразепамом.

[62], [63], [64], [65]

Нежељене комбинације

Диазепам се не сме мешати у шприцу са другим лековима (чини талог). Из истог разлога, мидазолам је некомпатибилан са алкалним растворима.

Ограничења

Упркос широкој маргини сигурности бензодиазепина, морају се предузети одређене мере предострожности у вези са следећим факторима:

• старост. Сензитивност старијих пацијената на бензодиазепине, као и код већине других лекова, је већа него код младих пацијената. Ово се објашњава већом осјетљивошћу рецептора ЦНС-а, промјенама везаним за узраст у фармакокинетици бензодиазепина (промјена у везивању на протеине, смањен проток крви у хепатици, метаболизам и излучивање). Дозе бензодиазепина за премедикацију и анестезију треба стога знатно смањити. Старостне промене имају мање ефекта на глукуронизацију него на оксидативном путу метаболизма бензодиазепина. Због тога је код старијих особа пожељно користити мидазолам и лоразепам који су изложени у јетри за глукуронизацију, а не диазепам, који се метаболишу оксидацијом. Када прописује премедикацију, важно је узети у обзир да мидазолам код старијих може брзо узроковати депресију дисања;
• трајање интервенције. Варирањем трајања дејства бензодиазепина укључује диференциран приступ свом избору у кратким интервенцијама (одлучити за мидазолам, посебно када дијагностичке процедуре), а свакако дуге операције (било бензодиазепини), укључујући: са предложеном проширеном вештачком вентилацијом (ИВЛ);
• истовремене болести респираторног система. Респираторна депресија код прописивања бензодиазепина код пацијената са ЦОПД је израженија у степену и трајању, посебно када се комбинује са опиоидима. Опрез се даје на постављање бензодиазепина у склопу премедикације код пацијената са синдромом ноћне апнеје;
• истовремена обољења јетре. Због чињенице да су бензодиазепини готово потпуно биотрансформишу у јетри, изражена ензимских система дисфункција микросомске и смањења протока крви хепатичне (нпр цироза) успорава метаболизам лека (оксидацију, али не глукуронидацијом). Поред тога, проценат слободне фракције бензодиазепина у плазми повећава волумен дистрибуције лека. Т1 / 2 диазепам може повећати 5 пута. Седативни ефекат бензодиазепина се повећава и продужава. Такође треба напоменути да уколико један болус примена бензодиазепина није праћен значајним променама у фармакокинетику када поновљена управе или континуирана инфузија фармакокинетички ове промене могу се манифестују клинички. Пацијенти који злоупотребљавају алкохол и дроге, могу да развију отпорност на бензодиазепине и појаву парадоксалне реакције узбуђења. Напротив, код људи који су опојни, ефекат лека је највероватније повећан;
• болести бубрега праћене хиперпротеинуријом повећавају слободну фракцију бензодиазепина и тиме могу побољшати њихов ефекат. Ово је основа за титирање дозе лијека до жељеног ефекта. Код реналне инсуфицијенције, продужена употреба бензодиазепина генерално доводи до кумулације лека и њихових активних метаболита. Због тога, с повећањем трајања седације, укупна администрирана доза треба смањити и режим дозирања треба изменити. Код Т1 / 2, волумен дистрибуције и ренални клиренс мидазолама, бубрежна инсуфицијенција није погођена;
• анестезија при порођају, утицај на фетус. Мидазолам и флунитразепам пенетрирају плаценту, а у малим количинама налазе се у мајчино млеко. Стога, њихова употреба у првом тромесечју трудноће и употреба у високим дозама током рада и током дојења није препоручљива;
• интракранијална патологија. Респираторна депресија под дејством бензодиазепина са развојем хиперкапније доводи до проширења церебралних крвних судова и повећање узетих ИЦП, која није погодна да дозволи пацијената са интракранијалних масивне лезије болесника;
• анестезија на амбулантној основи.

Када се користи бензодиазепини за анестезију у клиници, треба пажљиво процијенити критеријуме за сигурно пражњење и пацијентима треба савјетовати да не возе возило.

[66], [67], [68],