Небарбитурни интравенозни хипнотици

Група такозваних не-барбитуратних анестетика комбинује хетерогене хемијске структуре и лекове који се разликују у бројним својствима (пропофол, етомидат, натријум оксибат, кетамин). Заједнички према свим овим лековима је њихова способност да изазову хипнозу и могућност интравенозне администрације.

[1], [2], [3], [4], [5]

Место терапије

Нон-барбитурни интравенозни хипнотици се углавном користе за индукцију, одржавање анестезије и за седацију, а неке и за премедикацију.

У модерној анестезиологији, само барбитурати представљају конкуренцију као индукцију анестезије у овој групи лекова. Због високе растворљивости у масти и мале величине ИВ молекула, хипнотици брзо продиру у БББ и узрокују почетак спавања у једном циклусу подлактног мозга. Изузетак је натријум оксибат, чија се активност развија полако. Индуцирање убрзања може бити именовање премедикације бензодиазепина, додавање субнарцотских доза барбитурата, као и глутаминска киселина. Код педиатрије могуће је препоручити натријум окси-бата или ректално као премедикацију. Може се користити и за царски рез.

Сви интравенски хипнотици могу се успешно користити за ко-индукцију анестезије.

Последњих година су обиљежени покушајима да даље смањимо вјероватноћу штетних ефеката у / у хипнотици. Један од начина је замена растварача са ЛС. Важан корак у превенцији контаминације са пропофолом је додавање антисептичних, етилендиаминететраацетата (ЕДТА) у концентрацији од 0,005%. Учесталост појаве опасних инфективних компликација уз употребу овог конзерванса значајно је смањена, што је послужило као основа за стварање новог дозног облика пропофола (још увек није регистровано у Русији). Бактериостатски ефекат конзерванса повезан је са стварањем келата са двовалентним калцијумом и магнезијумским јонима који су одговорни за стабилност и репликацију микробиолошке ћелије. Фармакокинетички профил пропофола се не мења. Поред тога, утврђено је да ЕДТА везује јоне цинка, жељеза и бакра и повећава њихову излучивање у урину, што ограничава могућност примјене слободних радикалних механизама и системске инфламаторне реакције.

Употреба масних емулзија као растварач за диазепам, пропофола и етомидатом дозвољено да умање вероватноћу иритирају дејство ових лекова на зидовима вена без мењања фармакокинетика и фармакодинамику. Ово укључује употребу у емулзији није само триглицериди дугих ланаца, али и триглицериди средњег ланца, који су активни састојак боље раствори, смањите "слободну фракцију", одговоран за иритацију вена.

Када се користи емулзија масти да би се растворио етомидат, реакције ексцитације и вероватноћа хемолизе пропиленгликола такође се мање примећују. Осим тога, смањује се вероватноћа промене липидног спектра крви изазваног примјеном триглицерида. Међутим, када користите све лекове који садрже липиде, морате стриктно поштовати правила асепса. Још увијек се покушавају створити витке растворе за пропофол (нпр. Циклодекстрини).

Други начин смањења учесталости нежељених реакција је изолација активног изомера из рацемске смеше. Слично барбитуратима и етомидату, молекул кетамина има асиметрични хирални центар, због чега је могуће постојање два оптичка изомера или енантиомера - С - (+) и Р - (-). Они се значајно разликују у њиховим фармаколошким својствима, што потврђује њихову интеракцију са специфичним рецепторима. Приказан је афинитет 5 - (+) - енантиомера у односу на НМДА и опиоидне рецепторе.

Ракемична смеша два изомера се најчешће користи у еквивалентним количинама. Недавно, један број земаља је постао доступан чисти С-енантиомер кетамина, који се одликује чињеницом да у еквивалентним количинама је овде више наглашено аналгезија је бржа метаболизам и елиминацију и нешто мања вероватноћа нежељених реакција менталних редукције. Клиренс чистог С - (+) кетамина је већи од рацемског клиренса.

Упркос двоструко нижим дозама (екнианестетичка сила), изомер С - (+) има сличне нежељене ефекте на циркулацију. Његову широку примену у великој мери отежавају високи трошкови.

У циљу седације, пропофол, који је доступан као 2% раствор, добро одговара. Његову употребу прати мање метаболичке (због мање количине липида) и оптерећења воде од традиционалног 1% раствора.

Механизам деловања и фармаколошки ефекти

Тачан механизам деловања ИВ хипнотике није потпуно јасан. Али већина података указује на то да утичу на различите дијелове централног нервног система. Основна хипотеза повезана са активацијом или инхибиторних (ГАБАА рецептора) или блокада активирања (катјон-селективни н-метил-б-аспартат (НМДА) подтип глутамат рецептора) ЦНС факторе.

Сви анестетици (удисање и инхалирање) такође се процењују способношћу да заштити мозак од хипоксије. На позадини акутног исхемијског можданог удара, пропофол показује церебропротецтиве ефекат упоредив са оним од халотана или тиопенталног натријума. Можда је заштита неурона услед стабилизације концентрација АТП и електролита. Међутим, добри неуропротективни подаци пропофол и етомидата нису потврђени од стране свих истраживача. Постоје докази о њиховој слабој анти-исхемијској заштити структура мозга. Неоспорно је да пропофол и етомидат, попут барбитурата, смањују МЦ и ПМО2. Али неуропротективна својства антагониста ових рецептора кетамина у клиници нису доказана. Осим тога, он (као и други антагонисти НМДА рецептора) могу показати неуротоксичне ефекте.

Фармакокинетика

Главна карактеристика фармакокинетике интравенских хипнотика је одсуство везе између количине убризганог лека, његове концентрације у крви и тежине терапеутског ефекта. У пракси се ово манифестује у значајној варијабилности (до 2-5 пута) индивидуалне потребе за лековима и слабој предвидивости ефекта, што ствара потешкоће у избору доза.

На фармакокинетику интравенозних хипнотика утичу бројни фактори.

• пХ. Већина интравенозних хипнотика су или слабе базе или слабе киселине. У крвној плазми и телесним ткивима постоје у јонизованим и нејонизованим облицима у односу који зависи од њихове пКа и пХ медијума. У нејонизованој форми, лекови се лакше везују за протеине у плазми и продиру кроз ткивне баријере, нарочито у мозак, што смањује њихову доступност за накнадни метаболизам. Промена пХ плазме има нејасан ефекат на кинетику лека. Стога, ацидоза повећава степен ионизације ЛС база и смањује њихов пенетрацију у ткиво мозга. Ионизација киселијих лекова у условима закисељења животне средине, напротив, опада, што доприноси њиховом већем продору у централни нервни систем.
• Везивање за протеине. Лекови који су слабе базе везују се за албумин, алфа-киселински гликопротеин и липопротеине, што ограничава приступ до места рецептора. Примери високог везивања за протеине у плазми показују пропофол и прегнанолоне (до 98%). Само пола или мање ових лекова се везују за плаземске албине, а остатак претежно са гликопротеином алфа-киселине. Када услови попут запаљенских болести, инфаркт миокарда, бубрежне инсуфицијенције, заједничке канцер, недавне операције, реуматоидни артритис, повећан садржај алфа-киселог гликопротеина везивања дрога и повећање може јавити. Повећање везане фракције лека доводи до смањења запремине њихове дистрибуције и истовремено до смањења клиренса, тако да Т1 / 2П може остати непромењен. Трудноћа и узимање оралних контрацептива, напротив, могу смањити садржај гликопротеина а1-киселина. Дилација протеина у плазми повећава слободну фракцију лека.
• Доза. Интравенски хипнотици у клинички прихватљивим дозама обично се елиминишу кинетиком првог реда (у зависности од концентрације лека). Међутим, поновљене дозе или продужена инфузија могу значајно промијенити фармакокинетику. Т1 / 2п је најмање погођен континуираном инфузијом етомидата и пропофола. Уколико једна администрација концентрације лека у крви и мозгу брзо смањују због редистрибуцију у ткивима и трајања дејства одређује стопи од прерасподеле Хипнотиц, која када се примени у високим или понављаних доза, концентрација лека у плазми су у клинички значајним нивоима чак и после прерасподеле. У овом случају, трајање деловања одређује стопа елиминације лека из тела, што захтева дуже време.
• Старост. Са старошћу, фармакокинетика лека постаје подложна различитим факторима, као што је повећана количина масног ткива, смањено везивање за протеине, смањен проток крви у јетри и активност ензима јетре. Код новорођенчади, очување лека је снижено, а Т1 / 2бета је издужена због смањеног цурења крви у јетри и неразвијености јетрених ензима. Ојачани ефекти могу бити због лошег развоја БББ и бољег пролаза лека у мозак. Низак ниво а2-киселог гликопротеина код новорођенчади и дојенчади такође води повећању ефеката анестетика, повећању обима дистрибуције и споријој елиминацији.
• Хепатски проток крви. Током хепатичног крвотока нормално је око 20 мл / кг / мин. Лек са малим клиренсом (испод 10 мл / кг / мин), као што је тиопентални натријум, диазепам, лоразепам, има тенденцију да буде мање зависан од промена тока крви јетре. Хипнотици са клиренсом који се приближавају хепатичком протоку крви, као што су пропофол и етомидат, осетљиви су на смањење крвотока у јетри. Велике абдоминалне операције могу довести до смањења крвотока у јетри и смањити очување лека, што продужава њихов Т1 / 2бета. Већина хипнотиса може узроковати доза-зависну хипотензију, која такође може помоћи у смањењу тока крви у јетри.
• Болести јетре могу измијенити фармакокинетику помоћу неколико механизама. Са болестима јетре, нивои протеина у плазми могу се спустити и повећати укупна телесна вода. Вирусни хепатитис и цироза утичу на перикентралне зоне јетрних лобула и смањују оксидативне процесе метаболизма лека. Хронични активни хепатитис и примарна жучна цироза утичу на перипорталну зону и имају релативно мали инхибиторни ефекат на метаболизам лека. Кинетика неких лекова, на пример пропофол, за коју је карактеристичан екстрахепатски метаболизам, мање зависи од обољења јетре. Хипербилирубинемија и хипоалбуминемија могу повећати осетљивост на многе интравенске анестетике, нарочито хипнотике са високим везивањем протеина. Билирубин се такмичи за везивање на албумин и доводи до повећања слободног дела лека. Хроничних алкохоличара може захтевати веће дозе анестетика, очигледно, везаним за стимулативан ефекат алкохола на микрозома оксидације систему цитохром П450 ензима укључених у метаболизам.
• Болести бубрега. Пошто су И / О анестетици обично растворљиви у мастима, њихово излучивање не зависи директно од функције бубрега. Међутим, њихови активни метаболити, који су обично растворљиви у води, могу бити веома осетљиви на оштећење бубрежне функције. Бубрежна инсуфицијенција није значајан проблем код већине лијекова који се користе за ИВ индукцију анестезије, јер су њихови метаболити обично неактивни и нетоксични.
• Гојазност. Пошто су интравенски анестетици обично високо липофилни, могу се акумулирати у масном ткиву у повећаном износу и стога имају већи волумен дистрибуције, смањени клиренс и дужи Т1 / 2 у фази елиминације. Због тога је дозирање лијека тачније произвести у израчунавању витке (кориговане) телесне тежине.
• Плацентална баријера. Лекови транзиција интензитет кроз плаценту одређује многи фактори: укупна површина плаценте мембране и његове дебљине, утероплацентал проток крви, гестације, тон материце, молекули величине дрога, њихова растворљивост у липидима, везујући протеин, степен јонизације, концентрационог градијента итд Ин. Цетерис парибус лако продиру у / анестетици прећи плаценту и може да има фармаколошка дејства на фетус и новорођенче.