Хронична миелогена леукемија код деце

Хроничне мијелоидне леукемије код деце (КСМЛ) - облик хроничног леукемије, која се карактерише повећаном и ванберзанском клонској пролиферације ћелија мијелоидне у коштаној сржи, што се манифестује формирање тумора, који се састоји у хроничној фази зрелих гранулоцита и њихових прекурсора.

Болест је повезана са формирањем тзв. Пхиладелпхиа хромосома-транслоцатион т (9; 22), са формирањем химерног БЦР / АБЛ гена.

Хронична миелоидна леукемија код детета описана је почетком КСИКС века. Прва међу другим онкогетолошким болестима. Средином КСКС века. ЦМЛ је прва онколошка болест која је дешифровала молекуларну базу патогенезе, а крајем КСКС века. - један од првих за које се развија тзв. Тачка (циљана) терапија, када лијек делује селективно на молекуларном мету у туморској ћелији која покреће неконтролисану репродукцију.

[1], [2]

Епидемиологија хроничне миелогене леукемије код деце

Хронична мијелогена леукемија је уобичајена у свим старосним групама, али је најчешћа код старијих и одраслих. Најчешће се дешава у доби од 50-60 година. Инциденција од 1 до 2 на 100 становника годишње, чешће мушкарци пате од жена. Код деце, инциденца ЦМЛ-а износи 0,1-0,5 на 100 деце за децу деце, 3-5% свих облика леукемије. Честа је код деце старијих од 10 година.

Инциденција хроничне миелогене леукемије је 0,12 на 100 000 деце годишње, тј. Хронична миелоична леукемија чини 3% свих леукемија код деце.

[3], [4], [5], [6],

Узроци хроничне миелогене леукемије код деце

Узрок хроничне миелогене леукемије код деце није познат. Једини описани фактор ризика за ЦМЛ је јонизујуће зрачење. На пример, повећање појаве ЦМЛ-а је примећено код људи који су преживјели атомско бомбардовање Хирошиме и Нагасака 1945. Године, као и код пацијената са спондилоартитисом који су примали рентгенску терапију.

[7], [8], [9], [10], [11]

Како се код дјеце развија хронична мијелогена леукемија?

Хронична миелогена леукемија код деце је прва онколошка болест у којој је доказан генетски слом, познат као хромозом Пхиладелпхиа. Аберација је добила име по месту откривања у Филаделфији, САД, где је 1960. Први пут виђао и описао Петер Новелл (Универзитет Пенсилваније) и Давид Хунгерфорд (центар Фок Цасе Цанцер Центер).

Као резултат ове транслокације придружени су дијелови хромозома 9 и 22. У исто време, део БЦР гена из хромозома 22 је повезан са тирозин-киназним (АБЛ) геном 9. Хромозома. Формиран је абнормални БЦР / АБЛ ген, чији је производ абнормална тирозин киназа - протеин са молекулском тежином од 210 кДа (означен као п210). Овај протеин активира сложену каскаду ензима који контролишу ћелијски циклус, чиме се убрзава дељење ћелија, инхибира процеси поправке (поправке) ДНК. То доводи до нестабилности генома ћелије, чинећи га подложним даљим мутацијама.

Симптоми хроничне миелогене леукемије код деце

Симптоми хроничне мијелогене леукемије код деце варирају у зависности од фазе болести у којој је пацијент. Хронична фаза је дуготрајно асимптоматска. Једина манифестација може бити повећање слезине. Дијагноза у овом периоду може се направити помоћу општег теста крви. Пацијенти са слабостима, замором, болом и осећањем тежине у левом хипохондријуму, посебно су погоршани после јела. Понекад постоји кратак дах, повезан са смањењем излива плућа, који је ограничен на велику слезину. Повећање јетре у хроничној фази ЦМЛ-а је секундарно повећању слезине и није примећено код свих пацијената.

Фаза убрзања (убрзање, прогресија болести) клинички се мало разликује од хроничне фазе. Слезина се брзо повећава. Бозофилија у крви може се клинички манифестовати као реакције повезане са ослобађањем хистамина (свраб, топлота, течна столица). Ова фаза карактерише периодични пораст телесне температуре, тенденција на заразне болести. На крају фазе може доћи до болова у костима и зглобовима.

Фазна експлозивна криза (терминал, експлозивна фаза) у клиничким манифестацијама је слична акутној леукемији. Развијени опојни синдром. Анемични синдром је повезан са неадекватном еритропоезом. Хеморрхагиц синдром изазван тромбоцитопеније, крварење се манифестује мицроцирцулатори (Петехијално-моттлед) тип - мултипле петехијама, екхимозе, крварења слузокоже. Хиперпластични синдром се манифестује као повећање тежине слезине и јетре, Бластиц инфилтрацијом у различитим органима и ткивима, лимфаденопатијом, бол у костима. Повећање јетре у поређењу са увећаном слезиношћу забележено је код ЦМЛ-а само у фази експлозије у бласт, у ранијим периодима волумен слезине увек превазилази јетру. Због тога повећање јетре може бити један од неповољних симптома болести.

Јувенилни тип хроничне миелогене леукемије

Обично појављује код деце 2-3 година и одликује комбинацијом анемије, хеморагични, интоксикације, пролиферативна синдрома. У анамнези, а често и приликом уласка у клинику, примећују се и екзематозни осип. У анализи доказног крви различите степене анемије (са тенденцијом ка мацроцитосис), тромбоцитопенија, повећана седиментација и леукоцитозу оштро помак до миелобластс (2 до 50% и више) уз присуство прелазних облика (промиелоцитес, миелоцитес, млади, стаб) изговарана моноцитоза. Леукоцитоза се обично креће од 25 до 80 к 10 / л. У коштаној сржи - повећана целуларност, потлачености мегакариоцита герм; проценат високе ћелија је мала и одговара оној у периферној крви, али сви они са знацима анаплазија. Типични лабораторијски знаци малољетничке форми су такође немају Пх'-хромозом у култури ћелија коштане сржи, висок ниво феталног хемоглобина (30-70%), која разликује овај облик одрасле типа леукемије код деце. Нека деца показују одсуство једног од седам пар хромозома.

Одрасли тип хроничне миелогене леукемије

Понекад се дијагностикује рутинским прегледима, тестовима крви код деце школског узраста, односно, болест се постепено развија. Одрасли тип хроничне мијелогене леукемије се јавља два пута често као тип малољетника. Процењује се да око 40% пацијената са хроничном миелогеном леукемијом у време дијагнозе нема никакве клиничке симптоме и имају хематолошку дијагнозу. Хепатоспленомегалија је примећена код 20% пацијената, а код 54% - само спленомегалија. Понекад хронична миелогена леукемија почиње са губитком телесне тежине, слабости, грознице, мрзлице. Постоје три фазе хроничне миелогене леукемије;

1. споро, хронично (траје око 3 године);
2. Убрзање (траје око 1-1,5 година), али уз одговарајући третман болест може бити враћена у хроничну фазу;
3. коначно (погоршање терминала, фаза брзог убрзања, која траје од 3-6 месеци и обично завршава смрћу).

У периоду од убрзања проширио клиничке и хематолошки слика болести обично се сматра малаксалост, умор, слабост, увећану стомак, бол у левом горњем квадранту, осетљивост кад куцну на костима. Слезина је обично веома велика. Хепатомегалија је мање изражена. Лимфаденопатија је обично минимална. Приликом анализе крви, умерене анемије, нормалног или повећаног броја тромбоцита и хиперлеукоцитозе (обично више од 100 к 10 ⁹ / Л). Преовладавају леукоцита конфигурација промиелоцитес, миелоцитес, али је, како миелобластс (око 5-10%), и метамиелоцитес, убод и сегментним форме, тј. Е. Не леукемије дехисценција. Повећане су многе облике еозинофилне и базофилне серије, лимфопеније и ЕСР. У коштаној сржи против бацкдроп повећане целуларности приметио благи пораст у експлозији ћелијама изражених метамиелотситарнаиа и мијеиоцитне реакцију. Када кариотипизирање у 95% пацијената показују мало додатни хромозом 22 у групи-тх пар - такозвану Филаделфија хромозом (Пх'-хромозома) - резултат уравнотеженог транслокацијским материјала између 9. И 22. Хромозома. Са овом транслокацијом, протоонкогени се транспортира, ген је тај који узрокује развој хроничне мијелогене леукемије. Пх'-хромосом се налази код 5% деце са акутном лимфобластом леукемијом и 2% са АМЛ.

Терминал погоршање хроничне мијелоидне леукемије протиче по типу акутног високе кризу хеморагијске синдромом и интоксикације: сиве и врба боје коже, генерализованом лимфаденопатијом, костију лезије, хипертермија, није увек повезан са инфекцијом.

[12], [13], [14]

Класификација хроничне миелогене леукемије

Према модерној класификацији, усвојен од стране Светске здравствене организације у 2001. Години, хроничне мијелоидне леукемије код деце је део групе хроничних мијелопролаиферативне болести (јед), који укључује и изузетно редак у детињству хроничне неутрофилним леукемије, хипереозинофилни синдром (хронична еозинофилиц леукемија), полицитхемија вера, есенцијална тромбоцитемија, хроничне идиопатска миелофиброзе и некласификовани ЦМПД. Овај клонова (туморских) болести код којих тумор субстрат садржи зрели диференциране функционално активне ћелије мијелоидне порекла. У овом случају, нема знакова дисплазије, недостатак крви (анемија, тромбоцитопенија, леукопенија). Главне манифестације болести углавном повезана са хиперпластичне синдромом (хепатоспленомегалија, тумор инфилтрација органима), повећаних количина разних (у зависности од варијанти ЦМПД) ћелија у крвне (еритроцити, тромбоцити, неутрофили, еозинофила).

Главна карактеристика свих КММП-а је хронична струја, чије се трајање у сваком конкретном случају не може одредити. У будућности, болест може напредовати, постоје симптоми дисфалације хематопоезе за један или више калемова. Дистурбед сазревање крвних зрнаца, нових мутација, новим незрелих тумор клонова, што доводи до постепеног преображаја Једињење у мијелодисплазног синдрома, а затим - у акутном леукемијом. Такође може бити и "бенигни" курс са заменом коштане сржи са везивним ткивом (миелофиброза) и миоелоидном метаплазијом слезине.

Механизми развоја хроничне миелогене леукемије код деце су добро проучени. У току ЦМЛ-а разликују се три фазе:

• хронична фаза;
• фаза убрзања;
• експлозија кризе.

Хронична фаза има све карактеристике КММП-а. Гранулоцитопоиесис и хиперплазија у коштаној сржи мегакариоцитопоиесис манифестује променама у укупном анализу крви као леукоцитозом с померања лево, затим тромбоцитозом. У клиничкој слици током овог периода, повећање у слезини је најкарактеристичније.

Критеријуми за прелазак у фази убрзања су:

• појављивање у општој анализи ћелија крвне експресије> 10%, али <30%;
• количина експлозија и промиелоцита у општој анализи крви> 20%;
• број базофила у општој анализи крви> 20%;
• смањење броја тромбоцита мање од 100.000 / мм3, који нису повезани са терапијом;
• повећање величине слезине за 50% током 4 недеље;
• додатне хромозомске аберације (као што је 2. Пхиладелпхиа хромосом, нестанак И хромозома, тризомија 8, изохромосом 17 итд.).

Критеријуми за прелазак у фазу бластне кризе су:

• број експлозивних ћелија у укупном тесту крви и / или у коштаној сржи прелази 30%;
• бластична инфилтрација органа и ткива изван коштане сржи, јетре, слезине или лимфних чворова.

[15], [16], [17], [18]

Дијагноза хроничне миелогене леукемије код деце

У већини случајева, може се сумњати на хроничну миелогену левкемију код деце на основу општег теста крви. Анамнеза и клиничке манифестације, по правилу, су мало специфичности. Највећу пажњу током испитивања треба дати процени величине слезине и јетре. Промене у општој анализи крви у ЦМЛ-у се разликују током различитих периода тока болести.

У биокемијском тесту крви се одређује активност лактат дехидрогеназе, нивоа уричне киселине, електролита. Ови показатељи су неопходни за процјену интензитета процеса дезинтеграције ћелија - саставни дио било ког тумачког процеса. Процењују се индекси резидуалних нивоа азота - уреје и креатинина, као и активност ензима јетре (АЛАТ, АСАТ, гама-ГТП, АПФ), садржај директног и индиректног билирубина.

Да би се утврдила коначна дијагноза хроничне миелогене леукемије код деце, неопходно је спровести студије коштане сржи - биопсија пункције и трепанобиопсија. Материјал прикупљен на пунктури подвргнут је цитолошким и генетским истраживањима.

У миелограму (цитолошка анализа коштане сржи) у хроничној фази откривена је хиперплазија гранулоцита и мегакариоцитних клица хемопоезе. У фази убрзања примећује се повећање садржаја незрелих облика, појављивање експлозија, чији број не прелази 30%. Слика коштане сржи у фази бластне кризе подсећа на акутну леукемију.

Генетски преглед коштане сржи треба да садржи кариотинг (стандардна цитогенетска студија), у којој се прави морфолошка процена хромозома у језгри метафазе. Тако да је могуће не само потврдити дијагнозу, откривајући Филаделфија хромозом 1 (9; 22), већ и додатне аберације да поменути критеријум прелаз са хроничној фази болести у фази убрзања.

Даље, спроводе молекулску генетичка истраживања хибридизацијом ин ситу (ФИСХ) и мултиплекса полимераза ланчаном реакцијом могу детектовати не само химерни ген БЦР / АБЛ, што потврђује дијагнозу ЦМЛ, већ и да утврди разним сплајсују (молекуларна феатурес БЦР / АБЛ гена - специфичне тачке где се десила фузија хромозома 9 и 22).

Поред пробне биопсије за дијагнозу ЦМЛ-а неопходно је проводити трепанобиопсију коштане срже уз накнадни хистолошки преглед биопсијског узорка. Ово нам омогућава да проценимо целуларност коштане сржи и степен фиброзе, да идентификујемо могуће знаке дисплазије, што може бити рани знаци трансформације.

Дефиниција главног комплекса гена ткивне подударности антигена (ХЛА-куца) у пацијента и његове чланове породице (рођаци и родитеља) је спроведено међу основним дијагностичким мера ради утврдјивања потенцијалне донатор хематопоетске матичне ћелије.

Међу неопходним студијама за ЦМЛ спадају ултразвучни преглед органа абдоминалне шупљине и ретроперитонеалног простора, електрокардиографија, рендгенски рендген.

[19]

Диференцијална дијагностика

Диференцијална дијагноза ЦМЛ-а врши се са неутрофилним леукемоидним реакцијама, које се често налазе код пацијената са тешким бактеријским инфекцијама. За разлику од ЦМЛ-а, акутна фаза упале никада не повећава ниво базофила, мање изражену леукоцитозу. Поред тога, код пацијената са леукемоидним реакцијама, увећање слезине је неуобичајено. Препоручена одређивање алкалне фосфатазе у неутрофила (леукемоид откривена током реакције) за диференцијалну дијагнозу болести и мијелопролиферативним леукемоид неутрофила реаговања у најтежим случајевима контроверзна.

Коначни закључак о присуству или одсуству пацијента са ЦМЛ-ом може се направити на основу генетских истраживања, одређивања присуства хромозома Пхиладелпхиа и БЦР / АБЛ гена.

Диференцијална дијагноза ЦМЛ-а са другим ЦМП-у врши се код одраслих. У вези са касуистичком реткостима других КММП-а у дечијој популацији, ЦМЛ се разликује само код малолетне миеломоноцитне леукемије (ЈММЛ). Ово је прилично ретка болест (учесталост 1.3 на 1.000.000 деце годишње, или 2-3% деце-леукемија). Појављује се код деце од 0 до 14 година (у 75% случајева - до 3 године). Као и код ЦМЛ-а, долази до неконтролисане пролиферације гранулоцитних клица, развија хепатоспленомегалија.

У домаћем литератури до недавно сматрао као опцију ИУММЛ ЦМЛ. Међутим ИУММЛ фундаментално разликује другачији малигни ток, нестабилност на терапију ЦМЛ и изузетно лошом прогнозом. СЗО Класификација у 2001. Години издвојено у посебну групу ИУММЛ мијелопролиферативни / мијелодиспластичних болести, за које уз неконтролисаном пролиферацијом за мијелоидне ћелије порекла одликује знацима дисплазија - недостатака диференцијације коштане сржи. За разлику са ЦМЛ ИУММЛ оффлине Филаделфија хромозом (или БЦР / АБЛ гена). За ИУММЛ моноцитосис назначен периферне крви (више 1х109 / л). Број експлозија у сржи ИУММЛ коштане најмање 20%. Потврдити дијагнозу ИУММЛ такође потребне 2 или више следећих критеријума: виши степен фетални хемоглобин, присуство незрелих гранулоцита у периферној леукоцитозом крви преко 10к10 ⁹ / Л, детекцију хромозомских аберација (најчешће - моносомије 7), преосетљивост на мијелоидне претходнике дејству фактори стимулације колонија ( ГМ-ЦСФ) ин витро.

[20], [21], [22], [23], [24], [25]

Лечење хроничне миелогене леукемије код деце

Принципи исхране и режима, организација бриге за пацијенте су иста као код акутне леукемије. Спленектомија није индикована. У случајевима експлозивних криза, третман се врши према програмима акутне миелоичне леукемије. Малолетна варијанта је много отпорнија на терапију, а схема њеног лечења није разрађена. Прописати третман према шемама ВАМП-а, ЦАМП-а и других.

Први покушаји лечења хроничне миелогене леукемије код дјеце направљени су у КСИКС вијеку. Једини лек је био арсен, са којим је могуће краћи тумор на кратко време, смањити величину слезине и смањити леукоцитозу. У КСКС веку. Главни лекови за лечење ЦМЛ-а постали су хидроксиуреа, цитарабин, миелозан, интерферон. Уз њихову помоћ, могуће је добити не само хематолошку (одсуство клиничких симптома и знакова болести у општој анализи крви и коштане сржи), већ и цитогенетичку (одсуство мутације БЦР / АБЛ) ремисије. Међутим, ремисије су биле краткотрајне, а нестанак мутираног гена забележен је у малом проценту случајева. Главни циљ такве терапије био је пребацивање из убрзане фазе у хроничну фазу, повећање трајања хроничне фазе, спречавање прогресије болести.

Увођење методе алогене трансплантације хематопоетских матичних ћелија (ТСЦЦ) омогућило је постизање значајног успеха у лечењу ЦМЛ-а. Показано је да проводјење ТСЦС од ХЛА-компатибилног сродног донора (брата или сестре) на почетку хроничне фазе болести омогућава постизање лијека код 87% дјеце. Резултати су донекле погоршава са ХСЦТ фром ан повезани и (или) ХЛА-некомпатибилан донатора током фазе лечења убрзане или бласт кризе као иу каснијим периодима од време постављања дијагнозе и на позадини конзервативном терапијом.

СЦТ метода омогућава не само заменити хематопоетског система захваћеног контролне субстатион холиу пацијента здраво, али и да изврши превенције рецидива болести, користећи активирање антитуморском имунитету, на основу имунолошке феномена "графт-версус-леукемије". Треба напоменути, међутим, да би употреба ове методе требало да буде сразмерна ризику од компликација саме процедуре ТСЦЦ, често доводећи до смрти.

Нове могућности у лечењу ЦМЛ-а појавиле су се након уводјења на почетку КСКСИ века. У клиничкој пракси инхибитора БЦР / АБЛ-тирозин киназе, од којих је прва (и до сада само у Русији) иматиниб (гливец). За разлику од препарата за конзервативни третман који су одабрани емпиријски, у овом случају се користи молекуларни механизам деловања, усмерен на кључну везу у патогенези болести, патолошку БЦР / АБЛ тирозин киназу. Овај ензим је препознат као супстрат химерног БЦР / АБЛ гена, покреће процесе неконтролисане дељености ћелија и квара у систему поправке ДНК. Овај приступ у лечењу канцера назива се тачка (циљана) терапија.

Лечење хроничне мијелогене леукемије код деце са иматинибом омогућава већини пацијената да постигну упорни пуни хематолошки и цитогенетички одговор. Медјутим, током времена, неки пацијенти развијају отпорност на лек, што доводи до брзог прогресије болести. За превазилажење отпорности на иматиниб, други инхибитори тирозин киназе (дасатиниб / нилотиниб, итд.), Који су тренутно у фази клиничког испитивања, могу се користити у блиској будућности. Такође развијају лекове са другим молекулским метама у патогенези ЦМЛ-а, што ће омогућити да ЦМЛ терапија буде вишесмерна у будућности. У 2005. Години објављени су први охрабрујући подаци о вакцинацији са специјалном вакцином на БЦР / АБЛ.

Док је код неких одраслих пацијената одлучено да се напусти ТСЦЦ у корист лијечења инхибиторима тирозин киназе, ово питање није коначно ријешено за дјецу због ограниченог трајања иматиниба. Разјаснити улога Хцт и инхибиторе тирозин киназе, као и друге конвенционалне лекове за лечење ЦМЛ (интерферон, хидроксиуреа итд) код деце дозвољава текући студију мулти-центар.

Лечење болесника у хроничној фази и фаза убрзања се углавном разликује у дозама употребљених лекова. Криза Фаза експлозије где образац болест подсећа на акутне леукемије, хемотерапијом висока доза је изведена помоћу шему лечења за акутну лимфобластном леукемију и акутну нонлимпхобластиц леукемије (зависно од смера цлоне високе ћелија). Светско искуство показује да у фази убрзања или бластне кризе након прелиминарног конзервативног третмана не постоји алтернатива за ТСЦЦ. Упркос чињеници да током ових периода курса болести ТСЦЦ даје знатно мањи ефекат у поређењу са резултатима његове примене на хроничну фазу ЦМЛ-а.

Прогноза хроничне мијелогене леукемије код детета

Прогноза болести зависи од многих фактора, укључујући доба манифестације, величину слезине, број експлозија, тромбоцита, еозинофила и базофила у периферној крви. Поред тога, тренутно важан фактор у прогнози се сматра текућом терапијом. У објављеним студијама, просечан животни век након потврђивања дијагнозе ЦМЛ-а варира од 42 до 117 мјесеци. Треба напоменути да ове студије нису узимале у обзир употребу инхибитора тирозин киназе за лијечење ЦМЛ-а у клиничкој пракси само у посљедњих неколико година, од које се очекује драматично повећање очекиваног трајања живота код пацијената са ЦМЛ-ом.

Прогноза за малолетнички тип је неповољна - пацијенти умиру у првој години лечења. У одраслом типу, трајање болести је неколико година. Неки пацијенти живе 10 и више година. После успешне трансплантације коштане сржи и укупне терапије зрачења у оба облика хроничне мијелогене леукемије могуће је опоравак.

Испитивање диспанзера и препоруке

Хронична мијелогозна леукемија код деце је хронична болест, тако да би све пацијенте требало да надгледају животе од стране хематолога. Испитивања пацијената који примају терапију иматинибом се спроводе једном недељно током првих 3 месеца лечења, у наредном периоду - 1 пут у 2 недеље. Када је неопходан клинички преглед за процјену величине слезине, идентификујте симптоме ЦМЛ-а и нежељене ефекте иматиниба. Додијелити општи тест крви, уз одређивање нивоа ретикулоцита и формуле леукоцита, и биохемијски тест крви са процјеном активности лактат дехидрогеназе.

Молекуларно генетско испитивање леукоцита периферне крви са одређивањем количине химерног БЦР / АБб гена врши се месечно. Пункција коштане сржи са морфолошким и цитогенетским испитивањем за рану дијагнозу транзиције хроничне фазе у убрзавајућу фазу се прописује 1 пут за 3 месеца. Сваких шест месеци потребна је трепанобиопсија коштане сржи за одређивање степена мијелофиброзе. Посматрање у трећој години терапије се даље спроводи у зависности од клиничко-хематолошког и молекуларно-генетичког ефекта лечења.

Након ТСЦС, пацијенти се обично посматрају у специјализованом трансплантационом центру према специјално развијеним шемама, у зависности од коришћене методе ТСЦТ. Поред процедура дијагностике и лијечења неопходних за праћење стања ремисије за основну болест, процијенити конзистенцију трансплантата, инфективног статуса, активност имунолошке реакције "графта против домаћина".

[26], [27], [28],