Кс-везани хипер-ИгМ синдром тип 1 (ХИГМ1)

Синдром хипер-ИгМ типа 1 са Кс-везаним (НИГМ1) је најчешћи облик болести: ова варијанта чини око 70% случајева хипер-ИгМ синдрома.

Пре више од 10 година, откривен је ген чија мутација доводи до развоја ХИГМ1 облика болести. 1993. Године су објављени резултати пет независних истраживачких група показала је да мутације у гену ЦД40 лиганд (ЦД40Л) је молекуларни дефект основи облика к-линкед за хипер-ИгМ синдром. Ген који кодира протеин ГП39 (ЦД154) - ЦД40Л, локализована на дугој руци хромозома Кс (Кск26-27). Лиганд ЦД40 је изражен на површини активираних Т лимфоцита.

До данас је откривено више од 100 јединствених мутација гена ЦД40Л. Мутације се јављају читав ген. У неким мутација може изразити мале количине ЦД40Л, који изазива блажи клинички фенотип болести. Широк спектар заразних манифестација код пацијената са КСХИГМ-ом је због комбиноване имунодефицијенције. Недостатак је директна последица интеракције антитела повреда рецептор пару ЦД40-ЦД40Л, што доводи до прекида сигнала преко ЦД40 Б-лимфоцита и ИгГ синтезу. Целл дефект, према којима се због брокен анти-инфективно отпор интрацелуларних патогена и опортунистичких инфекција развије и омета сазревање Т лимфоцита изазваног кршењем интеракције Т лимфоцита антигеном (АПЋ). Вероватни нивои ИгМ код пацијената повећава се са годинама, нарочито у случајевима касније доби супституционе терапије, што одражава већи степен хроничног антигене стимулације него директна последица молекуларног дефекта.

Симптоми Кс-везаног хипер-ИгМ синдрома типа 1 (НИГМ1)

Прве клиничке манифестације ХИГМ1 могу се приписати инфекцијама различитих локација.

Као и код других дефектних производа антитела, на клиничку слику ХИГМИ доминирају поновљене бактеријске инфекције. Укључивање различитих одељења бронхо-пулмонарног система, ЕНТ органа се примећује са највећом учесталошћу. Поновљена пнеумонија карактерише тенденција на продужени проток, неадекватан одговор на стандардну антибиотску терапију.

Поред тога, инфективни спектар садржи Токопласма гондии П. Царинии, Цриптоспоридиа, Мицобацтериас, тј. Опортунистичке инфекције карактеристичне за ћелијске дефекте. Такође су примећене вирусне и гљивичне инфекције. Приближно једна трећина болесника са хипер-ИгМ дијагностикованим имунодефицијенцијом стави се када пацијент развије пнеумоцистис пнеумонију на годину дана.

Карактеристична за КСХИГМ синдром је укључивање гастроинтестиналног тракта у инфективни процес, са улцеративним лезијама у различитим одељењима. Дијареја која се развија код 50% пацијената може бити и акутна и хронична, а често је узрокована криптоспоридиозом. Ова инфекција је такође повезана са високом учесталошћу склерозног холангитиса - озбиљне и често фаталне компликације синдрома везане за гинекологију Кс-а. Висока инциденца тумора јетре и билијарног тракта такође је карактеристична за пацијенте са КСХИГМ. Обично, ЦД40 није изражен билијарним епителом, а израз се јавља када се јавља инфламација, инфекција. Недостатак везивања ЦД40 ћелија билијарног епитела са ЦД40 лигандом доводи до њихове неконтролисане пролиферације. Оштећење јетре у овој групи пацијената може се идентификовати као једна од најтежих компликација које одређују курс и прогнозу болести.

Међу инфекцијама централног нервног система код пацијената са хипер-ИгМ синдромом, примећен је менингоенцефалитис због ентеровируса и токсоплазме.

Најчешћа не-заразна манифестација болести је неутропенија. Неиторопенииа са текуће стоматитис јавља у 50% случајева Кс-линкед хипер-ИгМ синдром, код неких пацијената током неутропеније, озбиљан, са честим рецидиви, док друге - испрекидано у природи, Генесис неутропенија ат КСХ1ГМ није јасан, аутоантитела на неутрофили није дефинисана постоји јасна корелација између мутације у једној ЦД40 лиганда гена и развоја неутропенија. Неутропенија се такође налази код пацијената инфицираних са Б19 парвовирусном инфекцијом. Б-лимфоцити, тимуса епителне ћелије и вероватно други (микрооколине коштане сржи ћелија) луче фактор стимулације колоније гранулоцита у одговору на стимулацију рецептора ЦД40, међутим, то није објашњава одсуство неутропенија у остатку пацијената са дефициенци ЦД40 лиганда.

Аутоимунски поремећаји су карактеристична манифестација хипер-ИгМ синдрома. Међу аутоимунским компликацијама, фреквенција неспецифичног улцеративног колитиса, склерозни холангитис је висока. Развијена је и имунска цитопенија, серонегативни артритис, нефритис,

За Кс-везани облик гипер-ИгМ синдрома, лимфаденопатија је карактеристична, у неким случајевима значајна, хепатоспленомегалија. Лимфни чворови ЦД40Л-дефицитарни пацијената карактерише прекидом са структуром, хипоплазијом или одсуства герминалним центара, због неефикасног интеракције ЦД40-ЦД40Л у ексграфолликулиарних зонама, а самим тим, поремећај регрутовања ћелија од прогениторних терминалних центара.

Дијагноза Кс-повезаног хипер-ИгМ синдрома типа 1 (НИГМ1)

Имунолошки, пацијенти са мутацијама ЦД40Л карактеришу оштро смањење серумских ИгГ, ИгА, ИгЕ на нормалним или високим нивоима ИгМ.

Број циркулише Б-лимфоците и главне субпопулације лимфоцита нормално, иако становништво ИгДСД27 + мемори Б лимфоцитима код ових болесника је знатно смањена. У већини случајева, пролиферативна реакција на анти-ЦД3 антитела и ПХА није поломљена, позитивне тестове кожу са бактеријских и гљивичних антигена. Функција ЦД40 рецептор Б-лимфоцита у облику Кс-повезане хипер-ИгМ очуване што показује способност ин витро ИгГ и ИгЕ производних лимфоцита када њихова инкубација са анти-ЦД40 антитела или растворљивог ЦД40Л, у присуству цитокина. Код пацијената са Кс-линкед форме је одсутно или драстично смањити (ретко) израз ЦД40Л активира ЦД4 + лимфоците, што је дијагностички критеријум за Кс-линкед виду хипер-ИгМ,

Лечење Кс-повезаног хипер-ИгМ синдрома типа 1 (НИГМ1)

Ако је старост пацијента мањи од 8 година, у одсуству озбиљних заразних манифестација, а такође иу присуству оптималног донатора, трансплантација матичних ћелија костне сржи је терапија избора. Конзервативна терапија КСХИГМ се састоји у профилактичкој замени интравенским препаратима имуноглобулина (ДИГИ) у дозама од 400-600 мг / кг месечно.

Ниво пре-трансфузије ИгГ код пацијената треба одржавати у концентрацији од 500 мг / дЛ. Контрола инфекција постиже се одржавањем нормалног нивоа серумског ИгГ-а, терапије антибиотиком. Мала деца су нарочито подложна пневмокинозној инфекцији и пнеумонији, те стога требају добити профилаксу са триметоприм / сулфаметоксазолом (бисептолом). Пацијентима са неутропенијом прописани су гранулни препарати за цитотоксични колоније-стимулативни фактор (гранитоцит, неуроген). Са развојем тешке аутоимуне компликација терапије укључује кортикостероиде, имуносупресивне лекове, интравенски имуноглобулин ин би високо- (1-5 г / кг) моду. Да би се спречио развој лезије јетре и билијарног тракта, потребно је пажљиво праћење њиховог стања, укључујући и редовни ултразвук, ако је потребно, биопсију јетре. Пошто је развој хроничног холангитиса код ових пацијената повезан са криптоспоридиозом, неопходно је искључити могуће изворе заразе, тј. Користите кувану или филтрирану воду.

Прогноза Кс-повезаног хипер-ИгМ синдрома типа 1 (НИГМ1)

Дугорочна прогноза КСХИГМ остаје неповољна. Мултицентрична европска студија показала је да само 20% пацијената преживи до 25 година живота. Узроци смрти су инфекције у раном узрасту, обољења јетре и тумора процеса, у том смислу, оптимални третман ових пацијената коштане сржи од ХЛА идентичног брата, идентични или неповезан давалац пупчане врпце се делимично компатибилни. Иако су први извештаји о коштане сржи у ових болесника су веома охрабрујући, резултати недавне студије код пацијената са КСХИМ, пресађене у европским центрима, показује само стопу преживљавања 68%.