Паркинсонова болест: узроци и патогенеза

Узроци Паркинсонове болести

Развој паркинсонизма такође може бити повезан са излагањем одређеним токсинама, као што су манган, угљенмоноксид и МТПФ.

Манган . Паркинсонијски синдром код експерименталних животиња и рудара може се десити под утицајем високе концентрације мангана. Патоморфолошка основа мангана паркинсонизма је губитак неурона бледе сфере и црне супстанце, вероватно као резултат директног токсичног дејства метала.

Угљенмоноксид (угљенмоноксид). Паркинсонизам може изазвати изложеност високој концентрацији угљен-моноксида. Ова варијанта токсичног паркинсонизма обично не реагује на препарате леводопе, што омогућава да се то разликује од Паркинсонове болести. У срцу синдрома лежи смрт стратумских неурона и бледа сфера.

МПТП. Неколико наркомана који су убризгали интравенски интравенозно меперидин са додатком МПТФ-а развили су Паркинсонов синдром. Касније је репродукована у лабораторијским животињама увођењем једног МПТП. Сматра се да се МПТП трансформише помоћу МАО типа Б у активни метаболит, МПФ +, који се акумулира у допаминским завршецима помоћу транспортног система допаминског високог афинитета. У допаминским неуронима, МПФ + се складишти, а повезује се са неуромеланином. Полако се ослобађа, он инхибира комплекс И митохондрија транспортног ланца електрона, доприносећи прекомерном стварању слободних радикала, токсичних за неуроне. Иако је МПФ + способан да инхибира комплекс И у другим ћелијама, они се пуштају брже од допаминских неурона.

ПЕТ у неколико асимптоматских појединаца који су убризгали МПТФ открили су смањење броја допаминаминских завршетка. Неколико од ових особа је накнадно развило Паркинсонове симптоме. Ово поново потврђује претпоставку да губитак неурона у вези са узрастом може допринети развоју болести.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Патогенеза Паркинсонове болести

Патоморфолошка основа Паркинсонове болести је смањење броја неурона који производе допамине црне супстанце и, у мањој мери, вентралне гуме. Пре него што ови неурони умру, у њима се формирају еозинофилне цитоплазме, назване Леви тела. Губитак више од 80% пигмента допаминергичних неурона Субстантиа нигра доводи до значајног смањења броја пресинаптичким допаминергичких терминала и у складу с тим зонама поновног преузимања допамина и смањују тирозин Хидрокиласе активност, и смањење допамина у љусци. У мањој мери лишен допаминергичног инервације репу језгра, нуцлеус аццумбенс, фронталном кортексу, који се добија углавном од инервација вентрални тегментал. Ниво допамина метаболита као што гомованилнаиа дигидроксифенилатсетат киселина или сведени у мањем обиму од нивоа допамина, што указује добит од повећања склоп на активности допамина и допаминергичних преостале завршетака. Постмортем студије су показале да се број допамина Д1- и Д2 рецептора код нелечених пацијената са Паркинсоновом болешћу повећава. Међутим, пацијенти подвргнути третману, такве промене није детектован било дужег дроге стимулација ових рецептора, било због секундарне промене пост-синаптичких Стратиалне неурона.

Услед мање допамина своди Б2 рецептор посредоване инхибиције стриатуму, што доводи до гиперакгивности индиректно путем. У исто време, стимулација стриатума посредованог Д1 рецепторима је ослабљена, што доводи до смањења активности директног пута. Према овом моделу, код пацијената са Паркинсоновом болешћу имају проблема са обављању послове везане за спровођење узастопних покрета, - директан пут због функције смањења и прекомерном кочења повезани покрети, што доводи до олигокинезии и брадикинезија, - услед појачане активности индиректног путање.

Код Паркинсонове болести, број норадренергичних неурона на плавој тачки се смањује, а затим норадренергични завршеци у предњим дијеловима мозга. Животиње са експерименталним паркинсонизмом показале су повећану циркулацију ацетилхолина у мозгу, али ове промјене нису потврђене у студији пацијената са Паркинсонизмом. Код пацијената са Паркинсоновом болешћу антагонисти мускаринских холинергичких рецептора (холинолитика) смањују тежину симптома, посебно тремор.

У нетретираним лабораторијским животињама са експериментални Паркинсонове смањио број ГАБА рецепторе у спољашњем сегмента глобус палидуса и његовог повећања у унутрашњем сегмента глобус палидуса и знатна нигра. Ови подаци одговарају на претпоставке о хипертактичности индиректних путева и хипоактивности директног пута у Паркинсоновој болести. Агонисти ГАБА-рецептора могу имати благотворно дејство на Паркинсоново болест, слабећи стрес изазван повећањем симптома. Истраживање мозга код пацијената са Паркинсоновом болешћу упозорило је на смањење концентрације серотонина, али нема доказа о смањењу броја неурона у језгри шупље. Код пацијената са Паркинсоновом болести, који пате од депресије, серотонергијски маркери у цереброспиналној течности су нижи у серотонергичким маркерима него код пацијената без депресије. Због тога се антидепресиви који утичу на серотонергијски систем често користе за лечење афективних поремећаја код Паркинсонове болести.

У стриатуму је пронађена висока концентрација енкефалина и динорфина. Први је углавном концентрисан у ГАБА-ерикалне пројекционе неуроне индиректног пута, други - у ГАБА-ерикуларним неуронима директног пута. Иако глобус паллидус и субстантиа нигра открио високу концентрацију опиоиднихи рецептора канабиноида, готово никакав студије делотворности опиоида и масу канабиноида у паркинсонизма.

Иако глутамата, супстанцу П, неуротензина, соматостатин, холецистокинин могу да буду укључени у патогенези Паркинсонове болести, тренутно не постоји начин да селективно утичу такве системе. Са теоријске тачке гледишта, инхибиција глугаматергичног преноса у кортикостриалном или субталамопалидарном путу може бити ефикасна код Паркинсонове болести. Међутим, у овом тренутку, у току су клиничке студије за тестирање ове хипотезе.

Селективна осетљивост. Смрт допаминергичних неурона код Паркинсонове болести може се повезати са неколико фактора. Прво, с временским смањењем броја допаминаминских ћелија. Оба постмортемска патоморфолошка истраживања и позитронска емисиона томографија показују да природно смањење допаминергичких неурона и њихова завршетка се јавља код особе са узрастом. Овај феномен, у комбинацији са ефектима генетских и екстерних фактора, може објаснити повећање инциденце Паркинсонове болести уз доба. Могуће је да неки људи имају мање допаминских неурона од рођења. Сходно томе, може се претпоставити да чак и као резултат нормалног старења, број неурона пада испод граничне вриједности, што узрокује развој симптома. Други имају генетске факторе који убрзавају смрт неурона везаних за узраст. То је приметио да пацијенти који је у својим млађим годинама, искусни ефекте неких токсина или инфективних агенаса који смањују број допаминергјских неурона са годинама може повећати симптоме, вероватно као последица "наметање" старости од смрти неурона процеса.

Само мали проценат пацијената са Паркинсонове болести има породичну карактер, са генетски дефект може бити наслеђена у аутозомном доминантног обрасца, или преносити митохондрије геном од мајке. У неколико породица са аутосомалним доминантним типом наслеђивања паркинсонизма откривена је мутација у алфа-синуклеинском гену. Након тога, откривено је да је алфа-синуклеин главна компонента Левијевих тела. У том смислу, то значи да абнормална акумулација и агрегација алфа-синуклеин може бити кључни фактор који доводи до умирања ћелија кроз стимулацију механизама програмиране ћелијске самоубиства (апоптоза). Тако акумулација алфа-синуклеин може бити повезана са генетски утврђеним промјене у својој структури, пост-транслациону патолошке промене његове усаглашености или поремећај системи функционишу спречавању нагомилавања протеина у ћелији и обезбеђивања њихове метаболичку разградњу. Значајан део пацијената са Паркинсоновом болешћу открила митохондрија дисфункцију, која може допринети повећаном стварању слободних радикала, који су нуспродукт неефикасног метаболизма енергије. У Субстантиа нигра обично имају високу концентрацију антиоксиданата материја ( "чишћење" слободних радикала) као што су глутатион и каталаза, али је њихов садржај у мозгу се знатно смањује код Паркинсонове болести. Могуће је да неравнотежа у формирању и неутрализацији слободних радикала игра важну улогу у патогенези ове болести.

Ексогени фактори. Пандемија грипа која је избила након Првог светског рата била је праћена ретким случајевима Енкономо енцефалитиса. Ови пацијенти су развили акутни Паркинсонов синдром, који је често био праћен додатним манифестацијама, као што су оцулогичне кризе. Код других пацијената, сличне манифестације развијале су се мјесеци или године након акутне фазе болести. Ат хистолошка проучавања мозга код болесника са Паркинсоновом постентсефалитицхеского откривена неурофибриларне у Субстантиа нигра, и Левијева тела нису специфични за Паркинсонову болест. Верује се да је узрочник болести вирус који може продрети у неуроне црне супстанце и довести до њиховог уништења, што је одмах изазивало Паркинсонов синдром или одложено. Овај вирус је узрок значајног броја случајева паркинсонизма од тридесетих година прошлог вијека. Касније су описани случајеви паркинсонизма узроковани енцефалитисом друге етиологије.