Превентивно лечење главобоље

Профилактички лекови против главобоље

Такозвани антисеротонински лекови су први лекови који се користе за спречавање мигренских напада. И даље се користе. Метисергид је дериват ергот који има сложени ефекат на серотонергијске и друге системе неуротрансмитера. Остали антисеротонински лекови, као што су ципрохептадин, писотифен и лизурид, такође су способни да спрече мигрене. Ефикасан превентивни алат за мигрену је трициклични антидепресивни амитриптилин. А овај ефекат лека не зависи од његовог антидепресивног ефекта. Заједничка карактеристика свих ових лекова је могућност блокирања 5-ХТ _2А рецептора.

Познато је да метисергид може блокирати смањење васкуларних и не-васкуларних глатких мишића дјеловањем на 5-ХТ рецепторе. Међутим, мало је вероватно да је блокада ових рецептора објашњава терапеутско дејство антисеротонин агенсе као друге антагонисте 5-ХТ рецепторе, нпр мианзерин, Кетансерин и ИЦИ 169,369 немају профилактички ефекат у мигрене. Предлаже се да вазоконстриктивни ефекат метисергида и његовог активног метаболита, метилергометрина, објашњава његову терапијску активност. Инхибиција неурогичне упале са дуготрајним уносом метисергида може такође објаснити његову способност да спречи мигрене напада.

Фозард анд Калкман (1994) предложио да активација 5-ХТ _2Б - и могуће 5-ХТ _2Ц рецептор може одиграти кључну у покретање напада мигрене. Ова хипотеза је на основу података о способности метахлорофенилпиперазина агонист ових рецептора изазивају мигрене нападе код контролних субјеката и пацијената са мигреном, као и чињеницу да је опсег доза механизмима превенције противомигренозних корелацији са њиховом способношћу да блокирају 5-ХТ _2Б рецепторе. Ова повезаност је пронађен у вези са тим класичним антагонистима 5-ХТ _2Б рецептор као метисергид, пизотифен, Орг ГЦ 94, ципрохептадин, мианзерин и средства које нормално не припадају овој групи, нпр, амитриптилин, хлорпромазин, пропранолол. Додатни аргумент је био да кетансерин и пиндолол, нон-противомигренознои активност су слаби антагонисти 5-ХТ _2Б рецептора. Надаље, мРНК 5-ХТ _2Ц рецептор се може наћи у свим испитиваним крвним судовима, а активација ових рецептора индукује ендотелијум зависана вазодилатацију, углавном због висвобозхенииа азот оксида. То, заузврат, може активирати и сензибилитет тригеминоваскулиарние неурона и покренути процес неурогенских упале повезане са мигреном.

ГАБА-ергицка средства

Валпроиц киселина има вишеструке ефекте на посредовани и неуротрансмитери посредованих ћелијским процесима, дакле, може имати терапеутски ефекат у различитим клиничким ситуацијама. Јачање преноса ГАБАергичних, вероватно најпознатији њених ефеката. Валпроична киселина повећава садржај ГАБА у мозгу, стимулишући синтезу ГАМКфермент - и глутамат декарбоксилаза инхибицију активности ензима изводе ГАБА метаболизам. Поред тога, валпроична киселина модулише неколико других неуротрансмитера системе, укључујући употребу као ексцитаторна и инхибиторног неуротрансмитера амино серотоннн, допамин, енкепхалинс, иако је познато да ли су ови ефекти су последица директног дејства валпроичну киселине или посредована повећаним преноса ГАБАергичних. У терапеутским концентрацијама валпроичну киселине инхибира дугорочни понављају пражњења изазвана деполаризатион мишеви мождане и кичмене неурони (МцЛеан, МацДоналд, 1986). Овај ефекат је очигледно због успоравања опоравка зависан од системског напона натријумових канала након њиховог инактивације.

Ефикасност валпројске киселине као антимиграина може се објаснити ефектом на различите нивое каскаде мигрене. На пример, валпроична киселина амплификације изазвао трансмиссион ГАБА-ергичним може потиснути патолошке процесе у кортексу, вероватно у основи мигрене ауре. Ми смо такође показују да валпроична киселина смањује плазма протеинске екстравазације модел неурогене запаљења можданих овојница у глодара. Овај ефекат је блокирана антагонистом ГАБА _А рецептора помоћу бикуцулин али симулиране лекови који делују на ГАБА рецептора комплекс, укључујући мускимол, бензодиазепини, золпидем, и неуростероид алопрегнанолон. На нивоу каудалног тригеминалног једра где је пожељно раскинути менингеални Центрипетални доводи показала да валпроична киселина смањује неуронске слојеве активацију И и ИИ након интрацистерналну введнииа капсаицина. Овај ефекат изгледа да буде посредована ГАБАА рецепторима јер симулира буталбиталом и алопрегнанолон и блокирани антагонист ГАБА рецептора бикуцулин.

Структурно, габапентин је ГАБА ковалентно повезан са липофилним циклохексановим прстеном. За разлику од ГАБА, габапентин лако продире у крвно-мозгу баријеру. Иако габапентин је дизајниран као централно глумачки агонист ГАБА рецепторе, не везује за ГАБА рецепторе и имитира акције ГАБА, када су храњене ионтопхоретицалли на неуронима у основној култури. Очигледно, габапентин дјелује тако што побољшава ослобађање ГАБА на рачун непознатих механизама. Његови молекуларни циљеви могу бити блиски или идентични региону који личи на протеин транспортера Л-амино киселине. Габапентин нема трајно дејство на продужено поновљено испуштање неурона и нема значајан ефекат на функционисање калцијумских канала. Лек не утиче на рецепторе неуротрансмитера или места везивања јонских канала. Од габапентина, очигледно повећава синаптицхескти ниво ГАБА, његов ефекат је вероватно посредована ГАБАА рецепторима, и стога могу да подсећају деловање валпроичну киселине у главобоље.

Употреба карбамазепина и фенитоина за спречавање мигрене заснована је не на нејасаној претпоставци о повезаности између мигрене и епилепсије. Карбамазепин је иминостилбене са структуром која подсећа на трицикличне антидепресиве и фенитоин. Механизам његове акције није у потпуности схваћен. Карбамазепин се показао ефикасним у неколико различитих експерименталних модела епилепсије. Фенитоин инхибира ширење епилептичке активности индуковане електричним шоком, смањујући узбуђеност мембрана. Његова способност да смањи потенциацијски потенцијал у стелатном чворишту и кичмену мождину пацова може указати на могуће додатне механизме у лечењу неуралгије.

Нестероидни антиинфламаторни лекови

НСАИД имају анти-инфламаторно, аналгетик и антипиретичко дејство, у широкој употреби за ублажавање главобоља, исти за његову превенцију. Ови лекови инхибирају циклооксигеназе, који претвара арахидонске киселине у простагландина и тромбоксана, али имају минимални ефекат на липоксигеназе, који обезбеђује производе леикотриентов. Већина модерних НСАИД инхибирају циклооксигеназу 1 и тип 2. Верује се да инхибиција циклооксигеназе типа 2 посредује, барем делимично, антипиретик, аналгетик и антиинфламаторне ефекте НСАИДс, док инхибиција циклооксигеназе типа 1 - изазива нежељене споредне ефекте (поготово гастрични улкус) који су повезани са смањеном производњом простагландина и тромбоксана. Док аспирин, индометацин и ибупрофен имају већи афинитет за циклооксигеназе типа 1 него циклооксигеназе типа 2, диклофенак, напроксен и инхибирају оба изоформе ензима са истим интензитетом. Лекови, углавном блокирају тип циклооксигеназе 2, се тренутно не користе за лечење главобоље. Мелокицам и други лекови са, као што је приказано ин витро, посебан селективност за ЦОКС-2, се користе за лечење остеоартритиса.

Би НСАИД спадају салицилну киселину, укључујући аспирин, који иреверзибилно ацетилатес ЦОКС и неколико других класа органских киселина, укључујући деривате пропионске киселине (нпр, ибупрофен, напроксен, кетопрофен, флурбипрофен), деривати сирћетне киселине (нпр индометацин и диклофенак) и енолиновие киселине (нпр пироксикам), - сви се такмиче са арахидонске киселине за ЦОКС активних места. Иако ацетаминопхен поседује слабу анти-инфламаторно дејство и ефикасније као аналгетик и антипиретска агента. Јер се не карактерише, неке нежељене ефекте НСАИДс као што је оштећење гастро-интестиналног тракта или блокаде агрегације тромбоцита.

НСАИД се обично класификују као благи аналгетици, али при процени аналгетичке активности важно је размотрити врсту и интензитет болова. На пример, у неким облицима постоперативног бола, НСАИДс имају предност над опиоидима. Поред тога, они су нарочито ефикасни у ситуацијама када запаљење изазива сензибилизацију рецептора болова који у нормалним условима почињу да реагују на механичке и хемијске стимулусе. Ова сензибилизација се, очигледно, објашњава смањењем прага ексцитације полимодалног ноцицептора лоцираног на Ц-влакнима. Поред тога, одређена вредност може имати повећање ексцитабилности централних неурона у кичмену мождину. Иако тачан механизам дејства НСАИД није познато у централну структуру, ове формулације су способна да инхибирају синтезу простагландина у неуронима мозга успоравањем ротацију норепинефрина и серотонина као инхибирање ослобађање серотонина као одговор на болне стимулусе. Такође је показано да икетролак ацетилсалицилне киселине инхибира каудално језгро тригеминалног нерва код мачака.

Брадикинин је пуштен из плазма кининоген и цитокини попут фактор туморске некрозе, интерлеукин-1, интерлеукин-8 су посебно важни у развоју бола повезаног са запаљењем. Ове супстанце доприносе ослобађање простагландина а вероватно и других супстанци које изазивају хипералгезију. Неуропептидес попут супстанце П и ЦГРП могу да буду укључени у патогенези бола. Показало се да индометацин и блока ацетилсалицилна киселина неурогену менингеалне инфламацију после тригеминуса ганглијских стимулације или давањем супстанце П. Овај ефекат кочења се забележено у року од 5 минута након стимулације тригеминалног ганглиона, што елиминише значајну улогу индуцибилне ЦОКС-2 у механизму деловања НСАИЛ у овом моделу.

Опиоиди

Опијати смањују одговор на болне стимулусе делују на различитим деловима ЦНС, укључујући у периакуедуцтал сивом ростралне вентралном срж одвојене, Субстантиа нигра, постериор рог кичмене мождине. Бројни подкласи главних категорија опиоидних рецептора посредују ефектима ендогених лиганда. Идентификоване су три различите породице ендогених пептида: енкефалини, ендорфини, идинорфини. Сваки од ових пептида је дериват одвојеног прекурсора и има другачију дистрибуцију у мозгу.

Иако морфијум има релативно селективан ефекат на рецепторе му, он је у стању да интерагује са другим врстама рецептора, посебно у великим дозама. Већина опиоида који се користе у клиничкој пракси, укључујући меперидин, релативно селективно дјелују на му рецепторима, што одражава њихову близину морфину. Кодине има веома низак афинитет за опиоидне рецепторе, а његов аналгетски ефекат је повезан са његовом трансформацијом у морфијум. Пропокифен такође се претежно везује за му рецепторе, иако мање селективно од морфина, узрокујући аналгетички ефекат и друге централне ефекте сличне опиоидима попут морфина. Иако су развијени високо селективни агонисти рецептора му, антагонисти су кориснији у идентификацији ових рецептора. Користећи антагонисте, истраживачи су открили да морфијум изазива аналгезију било на нивоу кичме (му2) или на супраспиналном нивоу (му2). Код системске примене морфијум делује углавном на супраспиналне му2 рецепторе. У исто време, респираторна депресија, констипација повезана са слабљењем мотилитета гастроинтестиналног тракта, објашњена је углавном његовом деловању на му2 рецепторима.

У кичменој мождини, и вероватно у једру тригеминалног живца посредовани опиоидних ефеката Добош активације рецептора налази пресинаптички на примарном аферентних влакана, као постсинаптичким хиперполаризатион пројекције неурона. Морпхине блокови ефекти егзогено примењеног супстанце П услед кочења на постсинаптичким интеркаларни неурона и пројекције неурона спиноталамичког тракта, слање нонитсептивнуиу информације у Повлатне центара у мозгу. Надаље, периферни рецептори модулирају стање ексцитабилност малих аферентна завршеци иннерватинг упаљено ткиво и смање хипералгезију.

У околоводопроводном сиве материје опиоидних агониста индиректно активира миастенијом начине и Рострално пројекције на предњем делу мозга, као и да модулације тока аферентна да зауставе структуре.

Трициклични антидепресиви

Већ дуги низ година антидепресива који се користе у лечењу бола, на основу тога што су у стању да смање коморбидним депресије. Међутим, чињеница да амитриптилин - могла само антидепресив, чији способност да спрече нападе мигрене докаже доказ да антимигренско ефекат није повезан са антидепресива. У почетку се мислило да трициклични антидепресиви имају терапеутски ефекат повећањем концентрације серотонина и норепинефрина у синаптичке пукотине, узрокујући адаптивне промене пост-синаптичких рецептора, укључујући бета-адреноцептора и 5-ХТ ₂ рецепторе. Имипрамин и селективан инхибитор ресорпције флуоксетин, серотонин функцију на исти начин као амитриптилин, али дај само минималан мигрене профилактички ефекат.

Претпоставља да на амитриптилин ефекта може објаснити блокаду 5-ХТ _2А рецептор, међутим, истраживања су показала да антисеротониновим лекови акциони није повезан са блокадом овог типа рецептора. Блокада васкуларних 5-ХТ _2Б рецептора такође је сматрана могућим механизмом деловања. Су интересантна података који амитриптилине слаби инфламаторни хипералгезија код пацова помоћу механизма нису повезани са инхибицијом поновног преузимања моноамина може, блокирањем рецептора НМДА. Значај ове одређени механизам дејства подржава податак да остали трициклични антидепресиви попут десипрамином, и Ципрохептадине и карбамазепин, до одређене концентрације смањује активацију рецептора НМДА-посредованих повећати нивоа интрацелуларног Ца ²⁺ у неуронским културама.

Антагонисти калцијумских канала

Антагонисти калцијумских канала (блокаторе калцијумових канала), такође познати као инхибитори или блокатора спорог канал улази Ца ²⁺ - хетерогена група лекова, укључујући неколико класа лекова који блокирају различите типове Ца ²⁺ канала. Разлог за примену антагониста калцијумских канала као агенси спречавају напада мигрене је њихова способност да спрече спазам церебралних крвних судова и да заштите нервне ћелије од хипоксије, која се верује да су се десили током напада мигрене. Ипак, сада се верује да ови феномени не играју значајну улогу у мигренама. Нимодипине је ефикаснија од флунаризин, спречава калцијума индукован грч церебралних и временским артеријама код људи. Међутим, ово је у супротности са подацима који флунаризин је најефикаснији међу антагонисте калцијум канала средства за превенцију напада мигрене, док ефикасност нимодипина у најбољем минимална. Ово указује на то да је ефекат флунаризина повезан са његовим директним дејством на централни нервни систем.

Блокада калцијумских канала није једини механизам дејства флунаризина, који такође удружује са централним хистаминергичким, допаминаминским и серотонергичним рецепторима. Предложено је да антагонисти калцијумских канала спрече мигрене нападе инхибирањем депресије кортикалне ширења (ЦРД), што је могући узрок напада мигрене. Међутим, само високе дозе флунаризина биле су у могућности да повећају праг ЦРП-а, ау другим студијама ови подаци нису могли бити репродуковани. Интравентрикуларна примена антагониста калцијумских канала на мишеве изазвала је аналгезију, али је ефикасност нимодипина у овом моделу била већа од ефикасности уфлунаризина.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Бета-блокатори

Способност бета-блокатора спречила мигрене напади су случајно открили су научници који су пријавили пад у тежини мигрене код пацијената са ангином који су пропранолол. Бројна клиничка испитивања потврдила су ефикасност пропранолола и других блокатора бета, укључујући надолол, метопролол, тимолол. Насупрот томе, бројни други лекови, укључујући ацетабутолол, окспренолол, алпренолол и пиндолол, показали су се неефикасним код мигренских главобоља. У том погледу, препоручује се да само лекови који су лишени унутрашње симпатомиметичке активности имају анти-мигренску акцију.

Неки бета-блокатори комуницирају са 5-ХТ _1А рецепторима у мозгу и код животиња и људи. Стимулација ових рецептора на серотонергичким неуронима језгра шава инхибира њихов пражњење. Инхибиторни ефекат агониста рецептора 5-ХТ1 _{| А} може бити блокиран пропранололом. Ипак, бета-блокатори се снажно разликују у степену афинитета за рецепторе 5-ХТ _1А. На пример, пиндолол - лек у коме је ова особина посебно изражена, нема антимиграину активност. Насупрот томе, велики број бета-адреноблокера са антимигреном активношћу, укључујући пропранолол и тимолол, имају само умерени афинитет за рецепторе 5-ХТ _1А. Сходно томе, не постоји корелација између афинитета за ову врсту рецепторске и антимиграинске активности. Поред тога, атенолол не интерагује са свим подтипови 5-ХТ рецептора, али као што је приказано два независна клиничким испитивањима да је ефикасно средство за противомигренозним. Према томе, антимигренски ефекат неких бета-адреноблоцкера се не може објаснити само њиховом способношћу блокирања 5-ХТ рецептора.

Према неким извештајима, противомигренозни ефекат бета-блокатора може бити због њиховог утицаја на централни систем Катехоламинергичка. Током студија потенцијалну негативно одступање (ЦЦВ) - повезана са догађајима спорог негативног церебралног потенцијала, откривеног преко површинских електрода у потрази за једноставним психомоторне реакције са стимуланс упозорења - показује да унелецхенних мигрене пацијената у поређењу са здравим и оне који пате од тензионе главобоље тај потенцијал значајно повећана, а његова изумирање ослабљена. Али током лечења бета-блокатори резултата у нормализацији ККО. То указује да је способност ових лекова за спречавање напада мигрене може објаснити ефекат на централни нервни систем. Требало би, међутим, имати на уму да, иако Атенолол слабо продире крвно-мождану баријеру, сасвим је ефективна противомигренозним средства. Тако, механизам дејства бета блокатора у мигрене остаје нејасно.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Антагонисти рецептора допамина

Фенотиазини, нпр хлорпромазин, прохлорперазин или имају три прстенасту структуру где два бензенова прстена повезан би сумпорних и азотних атома, и атом азота одступи страни угљеников ланац. Стално експресивној групи хетероцикличних антипсихотика су супстанцијално супституисани бензамиди, укључујући метоклопрамид, који се широко примењује код гастроинтестиналних обољења. Фенотиазини и бензамиди су антагонисти допаминских рецептора са широким спектром фармаколошке активности. Такође имају блокирајуће ефекте различите јачине на серотонин и хистаминске рецепторе, адрено- и холинергичке рецепторе.

Фенотиазини анд бензамиди блокирају мучнине и повраћања изазван Апоморфински и сигурна ергот алкалоиде, чије садејство са централном допамин рецепторе цхеморецептор окидање зону продужену мождину. Антиеметички ефекат већине антипсихотика се јавља у малим дозама. Ефекат лекова или других фактора који изазивају повраћање услед дејства на ЧВОРОВИМА ганглије или локално на гастроинтестиналном тракту, није блокиран антипсихотицима, иако високо пиперазини и бутирофенони понекад изрезана мучнина узрокована вестибуларног стимулацијом.

Иако механизам дејства фенотиазина код мигрене није познат, препоручује се да хлорпромазин може утицати на серотонергијски пренос. Друго могуће објашњење је да због антипсихотичног ефекта постоји равнодушност према болу, што доводи до његовог слабљења.

[16], [17], [18], [19], [20], [21], [22]

Друге супстанце

Литијум. Најлакши од алкалних метала има заједничке особине натријум и калијумове јоне. Иако се у ткивима животиња налазе трагови литијума, његова физиолошка улога и даље није позната. Тренутно се користе као терапеутски агенс две литијумске соли, литијум карбонат и литијум цитрат. У терапијској концентрацији, литијумови јони (Ли ⁺ ) немају значајан психотропни ефекат на здраве особе, што их разликује од других психотропних средстава. Литијске соли су уведене у психијатрију 1949. Године за лечење маније. Иако прецизан механизам њихове акције није познат, многи аспекти целуларне акције су проучавани. Важна карактеристика Ли ⁺, која га разликује од натријумових и калијумових јона, је мали градијент у расподели у односу на биолошке мембране. Иако литијум може заменити натријум у процесу стварања акционог потенцијала у нервној ћелији, он се не може сматрати адекватним супстратом за На ⁺ пумпу и стога не може подржати мембрански потенцијал. Остаје нејасно да ли постоји интеракција између Ли ⁺ и транспорта других моновалентних или двовалентних катјона нервним ћелијама.

Литијум може да поремети нервни пренос, утичући на неуротрансмитере, рецепторе, други систем медијатора. На пример, верује се да антидепресивна, антиманска и профилактичка антимиграинска дејства литијума повезују са својим дејством на серотонергијски пренос. Такође је показано да литијум може утицати на концентрацију пептида у различитим регионима мозга пацова. Тако, уз продужена примена литијума је појачан са супстанцом П налик имунореактивност у стриатуму, нуцлеус аццумбенс и фронтални кортекс, али не у хипоталамусу хипокампуса или пртљажнику. Такође је утврђено да литијум блокира ширење изоловане артерије прашине око очију изазване супстанцом П и вазоактивним интрастиналним пептидом, али не и ЦГРП.

Фенелзин. Први инхибитори моноаминог оксидазе (МАО) који су коришћени да индукују депресију били су деривати хидразина, супстанца са израженом хепатотоксичном функцијом. Фенелзин је аналог хидразина фенетиламина, подлоге МАО. Хидразин једињења - иреверзибилни МАО инхибитори који делују на одређени део молекула: нападну и инактивира флавин простетичку групу након оксидационог МАО производ да формирају активне интермедијери. МАО инхибитори су коришћени за спречавање мигрене, засновани на претпоставци да су способни да повећају ниво ендогеног серотонина. Међутим, опен-лабел студи фенелзин показала повезаност између свог профилактички ефекат у мигрене и повећаним нивоима 5-ХТ тромбоцита. Изгледа да модулација моноаминергичког преноса у централни нервни систем боље објашњава терапеутски ефекат фенелзина код мигрене. Као и остали антидепресиви, инхибитори МАО узрокују постепено смањење осетљивости 5-ХТ ₂ рецептора и бета-адренорецептора у мозгу.

Глукокортикоиди

Они су у стању да спрече или сузбију запаљење као одговор на различите факторе, укључујући зрачење, механичку, хемијску, инфективну и имунолошку. Сузбијање упале, бар делом због инхибиције активности фосфолипазе А2, што доводи до смањења синтезе простагландина и леукотриена и противомигренозни може објаснити ефекат ових лекова. Различити механизми су укључени у сузбијање запаљења глукокортикоидима. Сада је познато да глукокортикоиди инхибирају производњу фактора који су кључни у стварању инфламаторног одговора. Ово смањује ослобађање хемотаксичког фактора и вазоактивних смањена секреција липолитичко и протеолитиских ензима, атенуирани екстравазације леукоцита. Глукокортикоиди такође инхибирају продукцију интерлеукина (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6) и алфа фактор некрозе тумора (ТНФа).

Показано је да дексаметазон селективно инхибира експресију циклооксигеназе-2. Стога, овај ензим може бити додатна мета за глукокортикоиде. Осим тога, дексаметазон и други глукокортикоиди имају антиеметски ефекат, иако механизам овог ефекта није познат.