Зелбораф

Лек Зелбораф је мали молекул интерне употребе, а поред тога је инхибитор киназе.

Индикације Зелбораф

Лек је назначен за елиминацију метастатских или неоперабилних облика меланома, док мутација типа БРАФ В600 треба пронаћи у својим ћелијама.

Образац за издавање

Произведен је у таблете са запремином од 240 мг. Једна блистер плоча садржи 8 таблета. Пакет садржи 7 таквих пликова.

Фармакодинамика

Вемурафениб је инхибитор ниске молекулске масе интерне употребе. Она потискује активни облик ензима БРАФ-киназе. Јавља у мутацијама БРАФ гена изазивају различите конститутивне активације типа активности БРАФ протеина, што доводи до прекомерног раста сигнализације уз умножавања ћелија може доћи упркос чињеници да не постоји заједничка узрочници које изазивају раст. Као потентни селективни инхибитор онкогена типа БРАФ, вемурафениб супстанца успорава сигнализацију дуж пута повезаног са МАПК. Међу почетним материјалима БРАФ-а, највише се истражује метил етил кетон.

Фосфорилација ове супстанце под утицајем БРАФ-а ствара активни облик пМЕЦ-а, а даље фосфорилише киназни тип ЕРК-а, који је изведен ванцелуларном киназом. ПЕРК који је настао као резултат овог процеса прелази у језгро, укључујући транскрипцијске патогене који стимулишу репродукцију ћелија и њихов опстанак. Предклинички тестови ин витро показали су да је супстанца вемурафениба снажан инхибитор фосфорилације, као и активација МЕК облика заједно са ЕРК. Ово дозвољава леку да успори множење туморских ћелија, које због мутације БРАФ В600 експримирају протеине.

Фармакокинетика

Фармакокинетика супстанца Вемурафениб одредити коришћењем некомпартментного анализа - испитана је И и ИИИ акционог фаза (20 пацијената који су користили лек у дози од 960 мг два пута дневно током 15 дана, и 204 пацијената који узимају лек 22 дана и достигла равнотежа ... Стање за овај период). Средња вршна концентрација и АУЦо-хх су 60 μг / мл, респективно, и 600 μг / мл, респективно.

Када се вемурафениб користи у дозама од 960 мг 2 р / дан. (2 таблете са запремином од 240 мг) максимална концентрација у крвној плазми достиже око 4 сата. У случају вишеструке употребе лека у овој дози, постоји акумулација супстанце коју карактерише примјетна индивидуална варијабилност. Испитивање фазе ИИ показало је да је просечна концентрација после 4 сата након употребе лекова порасла са 3,6 μг / мл (1 дан) до 49 μг / мл (дан 15). Дакле, опсег је био 5,4-118 μг / мл.

Храна која садржи велику количину масти повећава релативну биорасположивост појединачне дозе супстанце (960 мг). Разлика између максималне концентрације и АУЦ за пун стомак и пост је била 2,6 и 4,7, респективно. Максимална концентрација је повећана са 4 на 8 сати, када је појединачна доза лекова конзумирана храном.

На равнотежног стања (што се дешава на 15. Дан око 80% пацијената) Вемурафениб средњем нивоу у крвној плазми остаје стабилна (ниво концентрације користити јутарње дозирање и после 2-4 х) - се види у односу на просек, стопе која - 1.13. Забележена индивидуална варијабилност такође је забележена у односу на садржај лекова у крвној плазми у равнотежном стању, без обзира на смањење дозе.

Стопа апсорпције после употребе дроге код пацијената са метастатским облицима меланома је 0,19 х-1 (појединачна варијација је 101%).

Волумен дистрибуције активне супстанце код пацијената са метастатским облицима меланома је 91 литара (индивидуална варијабилност је 64,8%). Лек се добро везује за протеине плазме ин витро (више од 99%).

95% (просечна) доза лека се излучује из тела 18 дана. Око 94% се излучује заједно са фецесом, а чак мање од 1% лека се излучује у урину. Пошто је ЦИП3А4 примарни ензим који је одговоран за процес размене активних супстанци ин витро, производи пацова коњугације (глукуронидација заједно са гликозилацијом) такође су примећени код пацијената. Међутим, у плазми у крви лек остао у великој мери непромењен (95%). Иако метаболички процеси не доприносе стварању потребне количине продукта разградње у плазми, важност метаболизма за процес излучивања не може се искључити.

Коефицијент пречишћавања вемурафениба код особа са метастатичком формом меланома је 29,3 л / дан. (индивидуална варијабилност је 31,9%). Индекси индивидуалног полувремена вемурафениба су 56,9 сати (разлика између 5-95% је 29,8-119,5 х).

Дозирање и администрација

Препоручљиво је користити 960 мг (4 таблете са запремином од 240 мг) 2 р / дан, тако да дневна доза износи 1920 мг. Коришћење лека је потребно ујутру и вечери - интервал између дозирања треба бити око 12 х. Свака доза може се користити на празном стомаку или уз храну. Потпуно прогутајте таблету без дробљења или жвакања. Оперите водом.

Коришћење Зелборафа треба наставити док се не појаве симптоми прогресије болести или неприхватљивог токсичног ефекта лека.

Када прескакање следећи пријем је дозвољено да искористим ову дозу мало касније, да подржи режим (2 п. / Д), али је јаз између нових и пропуштених доза треба да буде најмање 4 сата. Не узимајте 2 дозе одједном. Такође, није препоручљиво смањити дозу лека на мање од 480 мг 2 р / дан.

[2]

Користите Зелбораф током трудноће

Ако узмете у обзир механизам дјеловања дроге, може доћи до оштећења ембриона. Али није било тестирања за труднице. У процесу претклиничког испитивања код пацова, нису пронађени знаци тератогености Зелборафа.

Због тога се Зелбораф препоручује да се узима само када је од његове употребе ризици за фетус мањи од користи за жену. Мушкарци и жене у репродуктивном добу треба да користе поуздану контрацепцију током цијелог терапијског третмана, као и најмање шест мјесеци након његовог прекида.

Контраиндикације

Међу главним контраиндикацијама:

• индивидуална нетолеранција вемурафениба, као и други елементи лекова у анамнези;
• тешки облик хепатичне или бубрежне инсуфицијенције;
• недостатак исправне замене воде електролита (укључујући магнезијум), који се не може исправити;
• СуикТ;
• пре почетка употребе дрога, КТ интервал је> 500 мс;
• употреба лекова, која проузрокује издужење вредности интервала КТ;
• период лактације;
• деца са адолесцентима млађим од 18 година (сигурност и ефикасност лека нису потврђени).

Последице Зелбораф

Најчешће, нежељена дејства су што су: тешка замор, осип по кожи, артралгија и фотоосетљивост, дијареја, алопеција, мучнина, свраб коже са брадавицама. Често су постојали случајеви карциномом сквамозних ћелија, који су обично елиминисани захваћањем.

Тумори (бенигни или малигни или неспецифицирани типови), укључујући полипе са цистама: најчешће је себороични облик кератозе; често настају нови меланоми примарног типа и базалних ћелија; Сквамозни карцином се повремено појављује, а не на кожи.

Метаболизам: најчешћи губитак тежине и апетит.

Органи Народне скупштине: у суштини - проблеми са перцепцијом укуса, главобоље и полинеуропатијом; Такође су честа и вртоглавица и Беллова парализа.

Визуелни органи: углавном увеитис; Повремено - блокада ретиналних вена.

Васкуларни систем: повремено се примећује васкулитис.

Респираторни систем: Кашаљ се често примећује.

Органи варења: врло чести симптоми су повраћање или запртје.

Поткожно ткиво и кожу: углавном посматрани и бубуљичаст макуло-бубуљичаст ерупција, актинске кератозе форма, сува кожа, хиперкератоза, опекотине од сунца, еритем, ручно нога синдром; Такође, прилично честе манифестације су фоликулитис, пилар кератоза, а поред паникулитиса (укључујући еритем нодозу); у неким случајевима - Лиеллов синдром и малигни ексудативни еритем.

Мишићно-скелетни систем: најчешће су болне осјећаји у удовима, зглобовима, мишићима, леђима, а поред тога мишићно-скелетни бол и артритис.

Алергија: такве реакције нетолеранције као што су еритем, анафилактички шок, генерализовани осип, смањење крвног притиска могу се посматрати. Ако постоји озбиљна реакција нетолеранције, Зербораф треба прекинути.

Друго: честе манифестације су грозница, периферна грчева, као и астенични поремећај.

[1]

Прекомерна доза

Знаци предозирања су свраб и осип на кожи, као и повећан умор.

У том случају, неопходно је одустати од коришћења лека и, уместо тога, пружити подстицајни третман. У случају нежељених ефеката, врши се одговарајућа симптоматска терапија. Треба напоменути да не постоји специфичан антидот за овај лек.

Интеракције са другим лековима

Према ин виво тестирања за интеракцију са другим лековима (код пацијената са метастатским меланом) открила да Вемурафениб - умерена ЦИП1А2 инхибитора који делују категорије, као индуктори ЦИП3А4 категорије.

Комбиновањем активног састојка са Зелборафа агенти имају терапеутску кратки интервал и метаболишу са ЦИП1А2 и ЦИП3А4, њихови показатељи концентрације може да варира, није препоручљиво да их комбинују. Ако то није могуће, онда је потребно унапред обезбедити смањење дозе препарата, што је супстрат ЦИП1А2.

Комбинација са Вемурафениб изазива 2,6 пута индикатор АУЦ кофеин (ова врста ЦИП1А2 подлоге), али мидазолам АУЦ (ова врста ЦИП3А4 супстрата) са таквим једињењем напротив се спушта за 39 посто. У комбинацији са декстрометорфан (ЦИП2Д6 овај тип подлоге), као и његов производа разградње (дектрорфан), његова АУЦ је повећан за приближно ефекта 47% на фармакокинетику декстрометорфана. Треба напоменути да није у могућности да буде посредује супресијом ЦИП2Д6.

Као резултат тога, у комбинацији са прихватном Вемурафениб може повећати АУЦ С-варфарин (ЦИП2Ц9 овај тип подлоге) за 18%, али опрез треба да комбинује са варфарином додатно праћење индикатора ИНР.

Информације добијене према студији ин витро, открила да Вемурафениб - а ЦИП3А4 врсте подлоге, тако да је у комбинацији са јаким индуктора или инхибитора ЦИП3А4 може да промени врсту концентрације. Снажни инхибитори типа ЦИП3А4 (као кетоконазол са итраконазол, и кларитромицин, иефазадон и атазанавир и додатним саквинавир, ритонавира, нелифнавир и индинавир, и са њима, телитромицина и вориконазол), као индуктори типа ЦИП3А4 (као што фенитоин карбамазепин, рифампин рифабутина и рифапентин са фенобарбитоном) треба да буде пажљиво користити истовремено са Вемурафениб.

[3], [4]

Услови складиштења

Држите лек на месту које је затворено од сунчеве светлости, да бисте приступили деци, као и влагом. Температурни услови - не више од 30 ° С.

Рок трајања

Зелбораф се може користити 2 године од дана производње лијека.