Неуробластом ретроперитонеума.

Неуробластоми су недиференцирана жаришта рака која се развијају из герминалних нервних ћелија симпатичког НС. Неуробластом ретроперитонеума се сматра најчешћим екстракранијалним карциномом у педијатријској пракси и јавља се у 14% укупне педијатријске онкопатолошке популације. Проблем је урођен и често је праћен разним развојним аномалијама. Болест се обично открива у периоду од 2 до пет година, ређе - до адолесценције. Лечење је претежно хируршко.[1]

Епидемиологија

Ретроперитонеални неуробластом је искључиво педијатријски рак. Познато је само неколико случајева у којима је тумор дијагностикован код пацијената старијих од 13-14 година. Патологија се јавља у око 14% свих педијатријских карцинома.

Познато је да се неуробластом јавља код осморо деце од милион млађих од 15 година. Истовремено, сваки други пацијент је дете млађе од две године. Нажалост, када се појаве симптоми болести, 70% пацијената већ има метастазе. Више од 90% пацијената са дијагнозом неуробластома су деца млађа од шест година.

Најчешћа локализација туморског процеса:

• око 70% случајева - ретроперитонеални простор, са лезијама церебралних слојева надбубрежних жлезда и ганглија симпатичког НС;
• око 20% задњег медијастинума;
• много ређе - глава и врат, пресацрал регион.

Метастазе се јављају претежно у регионалне или удаљене лимфне чворове, коштану срж, кости и јетру, кожу, много ређе - у централни нервни систем и респираторне органе.

Узроци ретроперитонеалног неуробластома

Примарни узроци формирања ретроперитонеалног неуробластома до данас постављају многа питања. Познато је да тумор почиње на позадини малигне дегенерације незрелих ћелија симпатичког НС. Лекари верују да се кварови у нормалном развоју заметних нервних ћелија дешавају и пре него што беба дође на свет. Патологија може започети свој развој од тренутка промене хромозома и / или мутације гена.

Научници су открили разне генетске абнормалности у туморским ћелијама. Ове абнормалности су различите, што указује на то да је немогуће изоловати било коју специфичну промену у генском материјалу која би се видела код свих болесних беба. Претпоставља се да се формирање неуробластома јавља као резултат низа генских и епигенетских трансформација. Такође треба узети у обзир да код већине пацијената тумор нема никакве везе са наследним патологијама.

Само у неким случајевима болест погађа неколико генерација, манифестујући се као неуробластом или сличне врсте малигних неоплазми. Статистике наводе да таквих случајева нема више од 1-2%. Код једног дела пацијената формирање тумора је последица предиспонирајућих синдрома. Конкретно, можемо говорити о Хирсцхпрунговој болести, Ундине синдрому (конгенитални централни хиповентилациони синдром).

Међутим, код већине беба развој рака је и даље повезан са спонтаним мутацијама или другим геномским поремећајима који утичу на наследни материјал соматских ћелија. Веза са пушењем у трудноћи, узимањем одређених лекова и другим спољним утицајима се не посматра у свим случајевима, тако да је ово питање још у фази истраживања.

Фактори ризика

Ризици од болести су једнаки код приближно све деце. Научници не дају прецизне информације о томе, јер се ретроперитонеални неуробластом још увек активно проучава. Претпоставља се да одређене хроничне заразне болести као што су вирус хумане имунодефицијенције, Епстеин-Барр вирус и маларија могу бити фактори ризика. Ови фактори су посебно заступљени у земљама са ниским и средњим приходима.

Ипак, у великој већини случајева, неуробластом се развија спонтано, без очигледног узрока. Код неких пацијената постоји повезаност са генетским абнормалностима.

Постоји теорија негативног утицаја читаве групе фактора одједном, који се условно називају "родитељским". Ова група укључује:

• излагање мајке јонизујућем зрачењу током трудноће;
• Конзумирање хране оптерећене пестицидима од стране труднице;
• пушење (укључујући наргиле);
• зависност од дрога, прекомерна употреба алкохолних пића и диуретика током трудноће.

Други фактори ризика такође доприносе могућем развоју ретроперитонеалног неуробластома:

• превремено рођење, прерано рођење бебе;
• коришћење потпомогнутих репродуктивних технологија.

Последњи од наведених фактора тренутно нема научну потврду и спада у категорију „теоријских претпоставки”.

Патогенеза

Патогенетски механизам ретроперитонеалног неуробластома није добро схваћен. Постоје информације да неоплазма потиче од заметних нервних ћелија које нису имале времена да сазре до тренутка када се беба роди. Присуство таквих незрелих ћелија код ране деце није увек фактор у настанку неуробластома. Присуство ових структура код одојчади од новорођенчета до три месеца старости је прихватљиво. Након овог времена, неуробласти "сазревају" и настављају да функционишу нормално, али ако се развије патологија, настављају да се деле, доприносећи формирању неуробластома.

Главна полазна тачка за болест су ћелијске мутације, које се јављају под утицајем одређених провокативних фактора: њихове тачне карактеристике још нису познате. Научници кажу да постоји корелација између ризика од туморигенезе, дефеката раста и урођеног имунодефицијенције. У око 1,5% случајева ретроперитонеални неуробластом је наследан, преноси се аутозомно доминантно. Наследну патологију карактерише претежно рани почетак (врхунска слика се бележи у периоду од 6-8 месеци) и формирање неколико малигних елемената одједном.

Ако говоримо о патогномоничној генетској абнормалности, за ретроперитонеални неуробластом је то губитак дела кратког крака првог хромозома. Код сваког трећег пацијента примећује се повећање броја копија ДНК и експресија Н-миц-онкогена у малигним структурама. У овој ситуацији, прогноза болести се сматра посебно неповољном, што је повезано са брзим ширењем фокуса и његовом отпорношћу на текућу хемотерапију.

Микроскопски преглед открива сферичне мале структуре са тамно обојеним језгром. Туморско ткиво обилује калцификацијама и подручјима крварења.[2]

Симптоми ретроперитонеалног неуробластома

Већина новорођенчади са ретроперитонеалним неуробластомом је дуго времена потпуно асимптоматска. Тумор се открива случајно током превентивног лекарског прегледа, или током рендгенског или ултразвучног прегледа који се налаже за друге индикације. Најчешће, симптоматологија постаје позната само у фази брзог раста тумора или метастаза.

Клиничка слика болести је разнолика и зависи од величине туморског фокуса и присуства метастаза. Понекад се неоплазма може чак и палпирати. Многа деца визуелно примећују јако надувен стомак или необичан оток на стомаку. Могу бити такви неспецифични знаци као што су бол и осећај тежине у стомаку, чести затвор праћен дијарејом. Са компресијом уринарних органа могућа је уринарна стаза, а са локализацијом патолошког фокуса ближе кичми, могуће је његово клијање у кичмени канал. Као резултат тога, беба има неуролошке симптоме у виду болова, парезе и делимичне парализе.

Нешто ређе као резултат хормонске неравнотеже на позадини брзог раста тумора код беба повећава крвни притисак, често смета дијареју.

Ширење метастаза на коштани систем (дуге цевасте кости удова, лобање и очне кости) праћено је болом у костима. Старија деца почињу да шепају када ходају, а мала деца одбијају да стоје или ходају. Озбиљно оштећење коштане сржи јавља се развојем анемије, тромбоцитопеније, леукопеније. Имунитет детета је озбиљно нарушен и често долази до крварења.

Неуробластом ретроперитонеума код деце

У ретроперитонеалној зони постоје и неки органи и развијена васкуларна мрежа. Конкретно, ово укључује надбубрежне жлезде и бубреге, уретере и панкреас, дебело црево и дванаестопалачно црево, шупљу вену и абдоминални део аорте, крвне и лимфне судове. Са развојем неуробластома, ризици за појединца су максимални, поготово што се овај тумор јавља претежно код одојчади и мале деце.

У већини случајева, неоплазма се открива код беба пре него што напуне две године, а понекад се проблем може открити и на ултразвуку фетуса.

Чешће развој ретроперитонеалног неуробластома почиње у надбубрежној жлезди. Туморски процес брзо напредује, шири метастазе, а код одојчади се често исто тако брзо повлачи. У неким случајевима се примећује спонтано "сазревање" ћелија неуробластома, што доводи до његове трансформације у ганглионеурома.

Први алармантни знак педијатријске патологије је изражено повећање абдомена, што узрокује бол и нелагодност у стомаку. Палпаторном палпацијом могуће је палпирати неоплазму - густу, која се тешко избацује.

Како се патолошки процес шири, јавља се диспнеја и кашаљ, гутање постаје отежано, а грудни кош се изобличује. Ако је захваћен ликвор, јављају се парестезије доњих екстремитета, општа слабост, делимична парализа, поремећена функција црева и уринарног система. На позадини компресије васкуларне мреже, појављује се едем. Ако се тумор прошири на јетру, орган се увећава, а када је кожа погођена, на њима се појављују пегави црвенкасто-плави жаришта.

Много веће шансе за повољан исход имају болесна деца до годину дана. Прогноза је знатно лошија ако дете развије ретроперитонеални тумор.

Знаци на које родитељи треба да пазе:

• повећан замор бебе, неразумна слабост, бледа кожа, појава тамних кругова у близини очију;
• Стабилна грозница без знакова инфекције, повећано знојење;
• Повећани лимфни чворови (интраабдоминални, ингвинални);
• стабилно надимање стомака;
• смењивање констипације и дијареје, бол у стомаку попут колике;
• лош апетит, повремена мучнина, недовољна тежина;
• бол у костима.

Ови симптоми не указују увек на присуство ретроперитонеалног неуробластома код бебе. Често су такве манифестације последица других, релативно мање опасних болести. Међутим, ако се открију горе наведени знаци, ипак је боље да се консултујете са лекаром и сазнате тачан узрок болести. Ово ће омогућити благовремено лечење и побољшати исход патологије.

Фазе

Топографско постављање је у складу са ИНСС критеријумима:

1. Неуробластом локализован, до 50 мм у најраширенијем подручју. Лимфни систем није погођен. Нема метастаза.
2. Појединачни неуробластом, најмање 50 мм и не више од 100 мм у најраширенијем подручју. Лимфни систем није погођен. Нема удаљених метастаза.
3. Усамљени неуробластом, неоплазија од 50 мм или више од 100 мм. Регионални лимфни чворови могу садржати метастазе. Нема удаљених метастаза.
4. Има подкатегорије А, Б и С.

• Стадијум ИВ-А карактерише присуство неоплазије, појединачног ретроперитонеалног неуробластома мањег од 50 мм или већег од 100 мм, са одсуством или присуством метастаза у регионалним лимфним чворовима и без удаљених метастаза (не може се идентификовати лимфна лезија).
• Стадијум ИВ-Б указује на присуство вишеструких синхроних тумора синхроног раста, са одсуством или присуством метастаза у регионалним лимфним чворовима, са одсуством или присуством удаљених метастаза (не може се утврдити).
• Стадијум ИВ-С је карактеристичан за рану новорођенчад и указује на спонтано самоизлечење неуробластома, његову инволуцију, укључујући и након што је тумор достигао довољно велику величину и метастазирао.

Компликације и посљедице

Неуробластом ретроперитонеума увек се одвија другачије. Варијанте његовог тока зависе од многих фактора, али посебно неповољне последице се примећују у случају неблаговременог, одложеног откривања неоплазме. Нажалост, често се дешава да се болест открије када се већ проширила на оближње структуре и лимфни систем, па чак и на удаљене органе. Али постоје и познате варијанте са позитивним биоклиничким током: на пример, код новорођенчади, неуробластом је склон спонтаном сазревању до бенигне формације (диференцијације) и спонтаног нестанка.

Код деце старије од годину и по, неуробластоми имају тенденцију да брзо напредују и несметано се шире кроз тело – путем крви и лимфног система. Метастазе се могу открити:

• 90% времена у коштаној сржи;
• 60% у костима;
• 20% у удаљеним лимфним чворовима;
• 17% у јетри;
• Мање често у мозгу, кожи и плућима.

Неки неуробластоми сазревају делимично, са формирањем више и мање малигних структура. Такве неоплазме се називају ганглионеуробластоми. Њихово повећање је релативно споро, за разлику од чисто малигних тумора. Потпуно зрео тумор назива се ганглионеурома.

Ако говоримо о спонтаној регресији, често се јавља код одојчади раног узраста. Истовремено, ретроперитонеални неуробластом се често открива само у фази метастазе у јетру. У почетку се таква метастатска жаришта брзо повећавају и чак почињу да притискају оближње органе, а број ћерки жаришта је права опасност. Међутим, након неког времена, ови фокуси спонтано колабирају (понекад под утицајем ниских доза хемотерапије).

Спонтана инволуција се углавном примећује код беба стадијума 4С, али се може јавити и код старије деце са локализованим неуробластомом И-ИИИ стадијума.[3]

Дијагностика ретроперитонеалног неуробластома

Онцомаркери ретроперитонеалног неуробластома су метаболити катехоламина (ванилиминдал и хомованилна киселина) у плазми и уринарној течности (оптимална техника) и енолаза специфична за неуроне. Нивои ЛДХ и феритина се такође истражују као дефинитивни параметар ризика, иако њихова елевација и тромбоцитопенија не одражавају специфичност болести.

Да би се проценило стање медуларних структура, врши се медуларна пункција и накнадне морфолошке и имунохистохемијске анализе или полимеразно-ланчана реакција у реалном времену. Пункција се врши у задњим и предњим гребенима крила илијачне кости.

Обавезним се сматрају:

• хистолошки преглед;
• молекуларна генетска дијагноза;
• као и инструменталне технике снимања.

Инструментална дијагностика је прописана за испитивање примарног фокуса тумора и оближњих лимфних чворова. У ту сврху се прописују ултразвук, компјутерска томографија и магнетна резонанца (ако је могуће, са три пројекције, без и са убризгавањем контраста).

Иницијална дијагноза мора нужно започети контрастном МРИ. Ако се сумња на метастазе у јетри, врши се циљани ултразвук.

Мета-јод-бензил-гванидин се сматра специфичним сцинтиграфским онкомаркером. Ако постоје знаци метастаза, врши се сцинтиграфија технецијума.

Друге помоћне дијагностичке процедуре укључују:

• ехокардиограм;
• Ултразвук бубрега;
• колоноскопија.

Диференцијална дијагноза

Диференцијална дијагноза треба да се врши првенствено са другим ембрионалним неоплазмама карактеристичним за рано детињство, укључујући:

• са примитивним рабдомиосаркомом;
• Евингов сарком;
• лимфобластни лимфом;
• акутна леукемија (са метастатским лезијама у коштаној сржи);
• понекад са нефробластомом и онкопатологијом централног нервног система.

Третман ретроперитонеалног неуробластома

Тактика лечења се одређује у зависности од старости пацијента, карактеристика одређеног неуробластома и стадијума патологије. Захваљујући информацијама о овим факторима, могуће је проценити ризике и развити режим лечења.

Сматра се да су главне терапијске тактике:

• Тактике надзора.
• Оперативни третман.
• Хемотерапија.
• Масивна хемотерапија са заштитом матичних ћелија.
• Третман зрачењем.
• Имунотерапија.

Тактика посматрања се користи само код новорођенчади са ниским ризиком: регресија неоплазме је описана у изолованим, иако ретким случајевима.

Ако нема контраиндикација, врши се операција, која у многим случајевима гарантује потпуно уклањање канцерогених структура. Ако постоје метастазе, овај приступ је много компликованији и захтева употребу додатних метода.

Хемотерапија се сматра главним начином за уклањање неуробластома, посебно код пацијената са високим средњим ризиком. Хемотерапија уништава малигне ћелије и блокира њихову поделу и раст. Поред тога, хемотерапија се даје након операције како би се уклониле резидуалне честице тумора и спречио поновни раст неуробластома.

Масивна хемотерапија са трансплантацијом матичних ћелија је индикована за метастатске лезије. Матичне ћелије се узимају од пацијента и чувају за даљу трансплантацију. Након третмана високим дозама хемопревентивних лекова, пацијенту се трансплантирају матичне ћелије, на тај начин заштићене од масивне хемотерапије.

Терапија зрачењем се даје као подршка и додатак другим терапијама.

Имунотерапија - лечење моноклонским антителима - подразумева употребу посебних протеина који се везују за малигне ћелије. Као резултат, туморске структуре се препознају и уништавају.

Лекови

Лекови за хемотерапију који се користе као део хемотерапије укључују:

• Карбоплатин је аналог платине који успорава и блокира раст малигних тумора. Може се користити код пацијената са нетолеранцијом на Цисплатин. Заузврат, лечење карбоплатином може да изазове тешке алергијске реакције и стања преосетљивости. Међу осталим нежељеним ефектима: мучнина, крварење, бубрежни поремећаји, оштећење слуха, код жена - квар месечног циклуса. Дозирање и учесталост употребе одређује лекар појединачно.
• Циклофосфамид се користи и као део хемотерапије и за припрему пацијената за трансплантацију хематопоетских матичних ћелија. Лечење циклофосфамидом често негативно утиче на функцију уринарног система. Да би се избегле компликације, узимање лека треба комбиновати са употребом великих количина течности, као и употребом превентивног лека Месна. Поред тога, током лечења су потребни редовни тестови урина. Други највероватнији нежељени ефекти: бојење плоча за нокте, губитак косе, осећај печења током мокрења. Лек се узима стриктно истовремено на празан стомак, без жвакања и дробљења капсула. Дозирање је индивидуално.
• Доксорубицин је антитуморски лек за комплексну терапију ретроперитонеалног неуробластома. Има озбиљне ризике за срчану активност, па лечење треба редовно да прати кардиолог. Код већ постојећих срчаних поремећаја, доксорубицин се не прописује! Међу осталим нежељеним ефектима: промена боје урина, појава чирева у устима, губитак косе. Дозирање се одређује строго појединачно.
• Етопозид - користи се као део комплексне хемотерапије. Режим и доза зависе од карактеристика неуробластома, старости бебе и начина примене који је изабрао лекар који присуствује. Највероватнији споредни симптоми: нижи крвни притисак, оштећена функција јетре, губитак косе. Током лечења етопозидом, не треба конзумирати грејпфрут и напитке од грејпфрута.
• Топотекан је антитуморско средство за комплексну терапију, током које пацијент треба редовно да прати крвне параметре за процену функције бубрега и јетре и прати концентрацију лека у крви. У зависности од ове концентрације, лекар може прилагодити дозу. Могућа нежељена дејства: дијареја, повећан ризик од инфекције, анемија, јак осећај умора, погоршање функције јетре. У већини случајева, Топотекан се узима једном дневно у исто време. Дозу одређује лекар који присуствује.
• Цисплатин је хемотерапеутски агенс, аналог платине. У току лечења обавезно је редовно проверавати крвну слику, функцију бубрега и јетре, пратити унос великих количина течности, контролисати диурезу, као и микроелементарни састав крви. Међу дугорочним последицама примене Цисплатина: оштећење слуха до његовог губитка, инхибиција сексуалног развоја, поремећаји бубрега, формирање периферне неуропатије или секундарног карцинома. Уз Цисплатин се прописују и антиеметици, као и препарати магнезијума, калијума, калцијума, фосфора. Дозе и трајање примене одређују се појединачно.
• Винкристин је уобичајени антитуморски лек који може изазвати оштећење ткива, како контактом тако и интравенским давањем. Могући нежељени ефекти укључују бол у стомаку и вилици, констипацију, бол и слабост мишића, парезе и парестезије шака и стопала, као и бол у костима и зглобовима. Даљински ефекти укључују периферну неуропатију. Лечење Винкристином се не може комбиновати са употребом грејпфрута и сокова од њега. Поред тога, лекар може прописати лаксатив, који треба узимати током целог периода хемотерапије.

Хируршко лечење

Хируршка интервенција је прописана не само за уклањање неуробластома, већ и за потврду хистолошке дијагнозе и добијање биоматеријала методом шок замрзавања за накнадну биомолекуларну студију. Поред тога, током операције лекар одређује стадијум патологије, на основу његове преваленције: узима се у обзир експанзија изван средње линије, лезија лимфног система итд. О потпуној ресекцији ретроперитонеалног неуробластома размишља се само када су ризици од хируршких компликација сведени на минимум. За хирурга је важно да избегава технике сакаћења, укључујући ресекцију мишића, нефректомију, уклањање сегмената дебелог црева, што може изазвати синдром кратког црева.

Обимне интервенције са сложеним техникама су прикладне само у случајевима животно опасних стања, као што су пацијенти са компримованим нервним стаблима, блокираним дисајним путевима или великим судовима. Потребу за таквим интервенцијама разматра медицински консулијум.

Ако ретроперитонеални неуробластом компримира цереброспиналне структуре, пожељна је хемотерапија.

Операција је успешнија након претходне хемотерапије, јер су ризици од руптуре капсуле значајно смањени. Оптимално је извршити 4-6 хемотерапеутских блокова. У већини случајева нема потребе за радикалном потпуном ексцизијом неоплазме: дозвољено је резидуално туморско ткиво у одређеним количинама.

После курса зрачне терапије, операција може бити компликована појавом фиброзе у пределу патолошког фокуса, који је изазван зрачењем. У исто време, успешна ресекција помаже да се смањи озрачено поље или да се потпуно избегне излагање зрачењу. На основу тога, било коју операцију треба обавити пре третмана зрачењем.[4]

Превенција

До данас не постоји посебна превенција. Специјалисти настављају да активно истражују патологију и траже начине ране дијагнозе.

Истовремено, лекари препоручују да жене предузму мере пре трудноће како би осигурале нормалан развој фетуса и спречиле превремени порођај. Будућу мајку треба претходно прегледати и, ако је потребно, лечити.

Између осталих препорука:

• Трудница треба да се пријави у антенаталну клинику што је раније могуће - а посебно ако има историју превремених порођаја, спонтаних побачаја или абортуса.
• Нежељено је дозволити мали термин између трудноћа: препоручени интервал је најмање шест месеци.
• Будућа мајка треба да једе добру и разноврсну исхрану, пије довољно воде, избегава емоционално преоптерећење. Депресија, стрес, неурозе и др. негативно доприносе здрављу и жене и фетуса.
• Важно је редовно ултразвучно праћење развоја фетуса током трудноће.
• Са високим ризиком од превременог порођаја, жена је нужно хоспитализована у болници, где се спроводе превентивне мере у циљу очувања трудноће.

Ако су будући родитељи здрави, а сама трудноћа је без патолошких абнормалности, развој ретроперитонеалног неуробластома код детета постаје мало вероватан.

Прогноза

Исход ретроперитонеалног неуробластома зависи од многих фактора, као што су:

• Што је беба млађа у време откривања неуробластома, то је боља и повољнија прогноза;
• Специфичне карактеристике неоплазме, као што су хистолошке карактеристике, промене у генима и стопе ћелијске деобе и раста, су важне;
• Повољан исход је упитан ако дође до ширења ћелија рака у лимфни систем или друге органе;
• тешко доступни и неоперабилни неуробластоми имају лошу прогнозу;
• важан је позитиван одговор места тумора на терапију;
• Позитиван исход подразумева одсуство и метастаза и рецидива болести.[5]

Степен опстанка

Све у свему, процењује се да је стопа преживљавања пацијената приближно 1:2 (49% до 54%).

Опстанак деце према стадијуму је следећи:

• И стадијум је до 99-100%.
• ИИ фаза - до 94%.
• ИИИ стадијум - 57 до 67% (у просеку око 60%).
• ИВ стадијум - око 15% (деца са стадијумом ИВ С млађа од 1 године преживљавају у скоро 75% случајева).

Ретроперитонеални неуробластом који се налази код новорођенчади млађе од једне године има много веће шансе за повољан исход. Тумори пронађени у старијој доби иу каснијим фазама развоја имају лошију прогнозу. Вероватноћа формирања рецидива је од 5 до 50%, у зависности од категорије ризика пацијента. Пет година након што је болест излечена, ризик од рецидива тумора се драматично смањује.