Ривастигмине

Ривастигмин ублажава дефиците у когнитивним функцијама због поремећеног холинергичког преноса код деменције услед Алцхајмерове или Паркинсонове болести.

Индикације ривастигмин

Симптоматско лечење благе до умерене деменције услед Алцхајмерове болести.

Симптоматско лечење благе до умерене деменције код пацијената са идиопатском Паркинсоновом болешћу.

Образац за издавање

• 1 капсула садржи 2,4 мг ривастигмин хидротартрата, што је еквивалентно 1,5 мг ривастигмина, или ривастигмин хидротартрата 4,8 мг, што је еквивалентно 3 мг ривастигмина;
• помоћне супстанце: микрокристална целулоза, хипромелоза, безводни колоидни силицијум диоксид, магнезијум стеарат;
• Оклоп капсуле: желатин, натријум лаурил сулфат, жути гвожђе оксид (Е 172), црвени оксид гвожђа (Е 172) (капсуле од 3 мг), титанијум диоксид (Е 171).

Дозни облик. Тврде капсуле.

Основна физичко-хемијска својства:

• тврде капсуле 1,5 мг: тврде желатинске капсуле са непрозирним телом и поклопцем жуте боје; садржај капсуле - прах скоро беле до благо жуте боје;
• тврде капсуле 3 мг: тврде желатинске капсуле са непрозирним телом и поклопцем наранџасте боје; садржај капсуле - прах скоро беле до благо жуте боје.

Фармакодинамика

Ривастигмин је инхибитор ацетил- и бутирилхолинестеразе карбаматног типа; сматра се да промовише холинергичку трансмисију успоравањем деградације ацетилхолина који се ослобађа из холинергичких неурона са неометаном функцијом.

Ривастигмин ступа у интеракцију са циљним ензимима да би формирао ковалентни комплекс који привремено инактивира ензиме. Код здравих младих мушкараца, орална доза од 3 мг смањује активност ацетилхолинестеразе (АЦхЕ) у цереброспиналној течности (ЦСФ) за приближно 40% током првих 1,5 сати. Активност ензима се враћа на почетне вредности приближно 9 х након што се постигне максимални инхибиторни ефекат. Код пацијената са Алцхајмеровом болешћу, супресија активности АЦхЕ од стране ривастигмина у цереброспиналној текочини зависила је од дозе, до највише проучаване дозе, 6 мг два пута дневно. Супресија активности бутирилхолинестеразе у ЦСФ 14 пацијената са Алцхајмеровом болешћу лечених ривастигмином била је слична супресији активности АЦхЕ.

Фармакокинетика

Апсорпција: Ривастигмин се брзо и потпуно апсорбује. Максимална концентрација ( Цмак ) у плазми се постиже за приближно 1 сат. Као последица интеракције лека са циљним ензимом, може се очекивати око 1,5 пута већа биорасположивост него са повећањем дозе. Апсолутна биорасположивост након примене дозе

3 мг - приближно 36% ± 13%. Примена ривастигмина храном успорава апсорпцију ( тмак ) за 90 минута, смањује Цмак и повећава АУЦ за приближно 30%.

Дистрибуција: везивање ривастигмина за протеине је око 40%. Лако пролази кроз крвно-мождану баријеру; привидни волумен дистрибуције је 1,8 - 2,7 Л/кг.

Метаболизам – Ривастигмин се брзо и у великој мери претвара (полуживот у плазми око 1 сат), углавном хидролизом, у декарбамиловани производ посредован холинестеразом. Ин витро, овај метаболит благо инхибира ацетилхолинестеразу (< 10%).

На основу ин витро студија, не очекује се фармакокинетичка интеракција са лековима који се метаболишу помоћу следећих изоензима цитокрома: ЦИП1А2, ЦИП2Д6, ЦИП3А4/5, ЦИП2Е1, ЦИП2Ц9, ЦИП2Ц8, ЦИП2Ц19 или ЦИП2Б6. На основу података ин витро експеримената и студија на животињама, главни изоензими цитокрома П450 су минимално укључени у метаболизам ривастигмина. Укупни клиренс ривастигмина из плазме након интравенске примене у дози од 0,2 мг био је приближно 130 Л/сат и смањио се на 70 Л/сат након дозе од 2,7 мг интравенозно.

Елиминација: Ривастигмин се не налази непромењен у урину; главни пут излучивања је излучивање путем бубрега у облику метаболита. Након примене л4Ц-ривастигмина, излучивање путем бубрега је било брзо и скоро потпуно (> 90%) у року од 24 х.

Мање од 1% примењене дозе се излучује фецесом. Код пацијената са Алцхајмеровом болешћу није откривена акумулација ривастигмина или његовог декарбамилованог метаболита.

Фармакокинетичка анализа је показала да је примена никотина повећала орални клиренс ривастигмина за 23% код пацијената са Алцхајмеровом болешћу након примене ривастигмина у капсулама у дозама до 12 мг/дан.

Старији одрасли – Док је биорасположивост ривастигмина код старијих особа већа него код младих здравих добровољаца, студије код пацијената са Алцхајмеровом болешћу старости од 50 до 92 године нису показале промену у биорасположивости са годинама.

Пацијенти са дисфункцијом јетре. Код пацијената са благом до умереном дисфункцијом јетре Цмак ривастигмина је био око 60% већи, а АУЦ - више него двоструко већи него код здравих субјеката.

Пацијенти са оштећеном функцијом бубрега: код пацијената са умереним оштећењем бубрега Цмак и АУЦ ривастигмина били су више него двоструко већи него код здравих особа. Међутим, нису нађене промене у Цмак и АУЦ ривастигмина код пацијената са тешким оштећењем бубрега.

Дозирање и администрација

Лечење треба да започне и надгледа лекар са искуством у дијагностици и лечењу Алцхајмерове деменције или деменције услед Паркинсонове болести. Дијагнозу треба поставити у складу са тренутним смерницама. Терапију ривастигмином треба започети само када су неговатељи доступни да редовно прате унос пацијената.

Ривастигмин се узима 2 пута дневно, ујутро и увече, заједно са храном. Капсуле треба прогутати целе.

Почетна доза је 1,5 мг 2 пута дневно.

Титрација дозе: почетна доза је 1,5 мг два пута дневно. Ако се ова доза добро подноси, након најмање две недеље лечења, може се повећати на 3 мг два пута дневно. Накнадно повећање дозе на 4,5 мг, а затим на 6 мг два пута дневно треба да буде засновано на доброј толеранцији тренутне дозе и дозвољено је не пре две недеље лечења овом дозом.

Ако се нежељене реакције (нпр. мучнина, повраћање, бол у стомаку или смањени апетит), губитак тежине или погоршање екстрапирамидних симптома (нпр. тремор) јаве код пацијената са деменцијом због Паркинсонове болести, можете покушати да прескочите једну или више доза. Ако нежељене реакције не нестану, дневну дозу треба привремено смањити на претходну дозу која се добро подноси или третман треба обуставити.

Доза одржавања: ефективна доза је 3-6 мг 2 пута дневно.

Да би се постигао максимални терапеутски ефекат, пацијенти треба да користе највећу дозу коју добро толеришу. Препоручена максимална доза је 6 мг 2 пута дневно.

Лечење одржавања се може наставити све док је од користи за пацијента. Сходно томе, клиничку корист ривастигмина треба редовно процењивати, посебно код пацијената који примају дозу мању од 3 мг два пута дневно. Ако се тежина симптома деменције не смањи након 3 месеца лечења, лечење треба прекинути. Поред тога, треба размотрити прекид лечења ако се знаци терапијског ефекта више не примећују.

Индивидуални одговор на ривастигмин се не може предвидети. Међутим, најбољи ефекат лечења примећен је код пацијената са Паркинсоновом болешћу са умерено тешком деменцијом и код пацијената са Паркинсоновом болешћу са визуелним халуцинацијама.

Нису спроведена клиничка испитивања која трају дуже од 6 месеци да би се проучавао терапијски ефекат.

Наставак терапије.

Ако је лечење прекинуто дуже од три дана, треба га наставити са дозе од 1,5 мг два пута дневно. Дозу затим треба титрирати као што је горе описано.

Дисфункција бубрега и јетре.

Због појачаног дејства лека код благе до умерене бубрежне и јетрене инсуфицијенције, препоручује се прецизно прилагођавање дозе титрацијом према индивидуалној толеранцији. Ривастигмин Орион капсуле се могу користити код пацијената са тешким оштећењем јетре, под условом пажљивог праћења.

Деца: Ривастигмин није индикован за употребу код деце.

Користите ривастигмин током трудноће

Код животиња ривастигмин и/или метаболити продиру кроз плаценту. Нема клиничких података о употреби ривастигмина током трудноће. Током пери- и постнаталних студија на животињама утврђено је продужење трудноће. Ривастигмин се не сме користити код трудница осим ако је апсолутно неопходно.

Период дојења: Утврђено је да се ривастигмин излучује у млеко код животиња. Није познато да ли се ривастигмин излучује у мајчино млеко. Стога, жене које примају ривастигмин не би требало да доје.

Плодност: Студије на животињама нису показале штетне ефекте на плодност и развој ембриона и фетуса. Ефекат ривастигмина на плодност код људи није познат.

Контраиндикације

Овај лек је контраиндикован код пацијената са познатом преосетљивошћу на ривастигмин, друге деривате карбамата или било коју од помоћних супстанци у формулацији.

Контактни алергијски дерматитис у анамнези, који се јавио на позадини примене лека који садржи ривастигмин у облику фластера.

Последице ривастигмин

Најчешће нежељене реакције укључују гастроинтестиналне поремећаје, укључујући мучнину (38%) и повраћање (23%), посебно током титрације дозе. Клиничке студије су показале да су жене подложније гастроинтестиналним нежељеним реакцијама и губитку тежине од мушкараца.

Инциденца нежељених реакција је категорисана на следећи начин: веома честа (≥1/10); често (≥1/100, <1/10); ретко (≥1/1000, <1/100); ретко (≥1/10000 до <1/1000); веома ретко (<1/10000); фреквенција непозната (не може се утврдити из доступних података).

Код пацијената са деменцијом због Алцхајмерове болести, примећене су нежељене реакције током лечења ривастигмином:

Инфекције и инфекције.

Веома ретко: инфекције уринарног тракта.

Ментални поремећаји.

Често: узнемиреност, конфузија, ноћне море, анксиозност.

Ретко: несаница, депресија.

Веома ретко: халуцинације.

Учесталост непозната: агресија, немир.

Страна нервног система.

Врло често: вртоглавица.

Често: главобоља, поспаност, тремор.

Ретко : синкопа.

Ретко: напади.

Веома ретко: екстрапирамидни симптоми (укључујући погоршање Паркинсонове болести).

Кардиоваскуларни систем.

Ретко: ангина пекторис.

Веома ретко: аритмије (укључујући брадикардију, блок атријално-вентрикуларног чвора, атријалну фибрилацију и тахикардију), артеријска хипертензија.

Учесталост непозната: синдром слабости синусног чвора.

Гастроинтестиналног тракта.

Веома често: мучнина, повраћање, дијареја.

Често: бол у стомаку и диспепсија.

Ретко: чир на желуцу и дванаестопалачном цреву.

Изузетно ретко: крварење из гастроинтестиналног тракта, панкреатитис.

Учесталост непозната: неки случајеви тешког повраћања су повезани са руптуром једњака.

Метаболички и нутритивни поремећаји.

Веома често: анорексија.

Често: смањен апетит.

Учесталост непозната: дехидрација.

Хепатобилијарни систем.

Ретко: повећање параметара јетре.

Учесталост непозната: хепатитис.

Кожа и поткожно ткиво.

Често: појачано знојење.

Ретко: осип.

Учесталост непозната: пруритус, алергијски дерматитис (дисеминован).

Опште сметње.

Често: повећан умор, астенија, малаксалост.

Ретко : случајан пад.

Резултати истраживања.

Често: смањење телесне тежине.

Код пацијената са деменцијом услед Паркинсонове болести, примећене су нежељене реакције током лечења ривастигмином:

Ментални поремећаји.

Често: несаница, анксиозност, немир, халуцинације, депресија.

Учесталост непозната: агресија.

Страна нервног система.

Веома често: тремор.

Често: вртоглавица, поспаност, главобоља, погоршање Паркинсонове болести, брадикинезија, дискинезија, хипокинезија, феномен зупчаника.

Ретко: дистонија.

Кардиоваскуларни систем.

Често: брадикардија, артеријска хипертензија.

Ретко: атријална фибрилација, блок атријалног вентрикуларног чвора, артеријска хипотензија.

Учесталост непозната: синдром слабости синусног чвора.

Гастроинтестиналног тракта.

Веома често: мучнина, повраћање.

Често: дијареја, смањен апетит, бол у стомаку и диспепсија, повећано лучење пљувачке.

Хепатобилијарни систем.

Учесталост непозната: хепатитис.

Кожа и поткожно ткиво.

Често: појачано знојење.

Учесталост непозната: алергијски дерматитис (дисеминован).

Мишићно-скелетни систем и везивно ткиво:

Често: ригидност мишића.

Метаболички и нутритивни поремећаји.

Често: анорексија, дехидрација.

Опште сметње.

Врло често: случајан пад.

Често: повећан умор, астенија, поремећај хода, паркинсонов ход.

Прекомерна доза

Симптоми: већина случајева предозирања није показивала никакве клиничке знаке или симптоме, а скоро сви пацијенти су наставили са лечењем ривастигмином у року од 24 х.

Код умерених тровања, холинергичка токсичност са мускаринским симптомима као што су миоза, црвенило, дигестивни поремећаји укључујући бол у стомаку, мучнину, повраћање и дијареју, брадикардију, бронхоспазам и појачану секрецију бронхија, хиперхидрозу, невољно мокрење и/или дефекацију, хипосекрецију и пљувачку је пријављено.

У тежим случајевима могу се развити ефекти никотина као што су слабост мишића, фасцикулације, напади и респираторни застој са могућом смрћу.

Поред тога, у постмаркетиншком периоду примећени су инциденци вртоглавице, тремора, главобоље, поспаности, конфузије, артеријске хипертензије, халуцинација и слабости.

Лечење: пошто је полувреме елиминације ривастигмина из крвне плазме приближно 1 сат, а трајање инхибиције ацетилхолинестеразе приближно 9 сати, у случајевима асимптоматског предозирања не препоручује се узимање следеће дозе ривастигмина у року од 24 сата. У случају предозирања са јаком мучнином и повраћањем, треба размотрити антиеметике. У случају других нежељених догађаја, треба применити симптоматску терапију.

Атропин се може применити у случају озбиљног предозирања. Препоручена почетна доза атропин сулфата је 0,03 мг/кг са накнадним повећањем у зависности од клиничких знакова. Не препоручује се употреба скополамина као антидота.

Интеракције са другим лековима

Као инхибитор холинестеразе, ривастигмин може повећати ефекте мишићних релаксанса као што је сукцинилхолин током анестезије. Саветује се опрез при избору анестетика. Ако је потребно, може се размотрити прилагођавање дозе или привремени прекид лечења.

Због својих фармакодинамичких ефеката, ривастигмин се не сме користити са другим холиномиметицима; такође може да интерагује са антихолинергичним лековима као што су оксибутинин, толтеродин.

Пријављени су додатни ефекти који доводе до брадикардије (која може довести до синкопе) код комбиноване употребе различитих бета-блокатора (укључујући атенолол) и ривастигмина. Највећи ризик је повезан са кардиоваскуларним бета-блокаторима, али постоје и извештаји о пацијентима који су користили друге бета-блокаторе. Стога, треба бити опрезан када се ривастигмин комбинује са бета-блокаторима, као и са другим лековима који изазивају брадикардију (нпр. антиаритмици класе ИИИ, антагонисти калцијумових канала, дигиталис гликозиди, пилокарпин).

Пошто је брадикардија фактор ризика за настанак пароксизмалне вентрикуларне тахикардије (торсадес де поинтес), комбинујте ривастигмин са лековима који могу довести до пароксизмалне вентрикуларне тахикардије (торсадес де поинтес), као што су антипсихотици, односно неки фенотиазини (левомехлорпромазин, бензамид (сулпирид, султоприд, амисулприд, тиаприд, вералиприд), пимозид, халоперидол, дроперидол, цисаприд, циталопрам, дифенамил, еритромицин ИВ, халофантрин, мизоластин, метадон, пентамидин, и клинички праћење треба да се користи (требало би да се користи клинички мониторинг са флокифлоксацином и ЕЦ). извршити ако је потребно.

Током студија на здравим добровољцима нису пронађене фармакокинетичке интеракције између ривастигмина и дигоксина, варфарина, диазепама или флуксетина. Ривастигмин не утиче на повећање протромбинског времена под дејством варфарина. Код истовремене примене дигоксина и ривастигмина нису откривени нежељени ефекти на срчану проводљивост.

Метаболичке интеракције изгледају мало вероватне, иако ривастигмин може инхибирати метаболизам других лекова посредован бутирилхолинестеразом.

Услови складиштења

Чувати на температури не вишој од 25 °Ц ван домашаја деце.

Посебна упутства

Учесталост и тежина нежељених реакција се обично повећавају са повећањем дозе. Ако се лечење прекине на више од неколико дана, треба га наставити са дозом од 1,5 мг два пута дневно да би се смањила вероватноћа нежељених реакција (нпр. повраћање).

У току пострегистрационе употребе лека, добијени су подаци о развоју алергијског дерматитиса (дисеминованог) код неких пацијената при примени ривастигмина без обзира на начин примене (орални, трансдермални). У овим случајевима треба прекинути употребу лека.

Пацијенте и њихове неговатеље треба обавестити о могућности развоја релевантних реакција на одговарајући начин.

Титрација дозе: нежељене реакције (нпр. артеријска хипертензија и халуцинације код пацијената са деменцијом због Алцхајмерове болести и погоршање екстрапирамидних симптома, посебно тремора, код пацијената са деменцијом услед Паркинсонове болести) примећене су убрзо након повећања дозе. Могу се смањити након смањења дозе. У другим случајевима, лек је прекинут.

Гастроинтестинални поремећаји, као што су мучнина и повраћање, примећени су посебно на почетку лечења и са повећањем дозе. Нежељене реакције су чешће код жена.

Код пацијената који развију знаке дехидрације, као резултат продужене дијареје или повраћања, препоручује се интравенска примена течности и смањење дозе или прекид терапије ривастигмином због могућег ризика од озбиљних компликација.

Код Алцхајмерове болести може доћи до смањења телесне тежине повезаног са употребом инхибитора холинестеразе, укључујући ривастигмин. Током терапије треба пратити тежину пацијента.

У случају јаког повраћања повезаног са лечењем ривастигмином, препоручује се одговарајућа прилагодба дозе. Неки случајеви тешког повраћања су повезани са руптуром једњака. Конкретно, такви феномени су примећени након повећања дозе или употребе високих доза ривастигмина.

Ривастигмин може довести до брадикардије, која је фактор ризика за развој пароксизмалне вентрикуларне торсадес де поинтес, углавном код пацијената са факторима ризика. Лек треба користити са опрезом код пацијената са повећаним ризиком од развоја пароксизмалне вентрикуларне торсадес де поинтес (торсадес де поинтес), нпр. код пацијената са некомпензованом срчаном инсуфицијенцијом, пацијената који су недавно имали инфаркт миокарда, пацијената са брадијаритмијом, склоношћу ка хипокалемији или хипомагнеземији или при истовременој употреби са лековима који индукују КТ интервал и/или са пароксизмалном вентрикуларном тахикардијом (торсадес де поинтес).

Као и код других холиномиметика, треба бити опрезан када се ривастигмин прописује пацијентима са синдромом слабости синусног чвора или поремећајима проводљивости (блокада синусног чвора, блок атријално-вентрикуларног чвора).

Као и друге холинергичке супстанце, ривастигмин може повећати лучење желудачног сока. Треба бити опрезан када се лек прописује пацијентима са активним улкусом желуца или дванаестопалачног црева или предиспозицијом за ова стања.

Инхибиторе холинестеразе треба примењивати са опрезом код пацијената са историјом астме или опструктивне болести плућа.

Холиномиметици могу изазвати или погоршати опструкцију уринарног тракта и нападе. Треба бити опрезан при лечењу пацијената који су предиспонирани на ове патологије.

Могућност употребе ривастигмина код пацијената са тешком деменцијом узрокованом Алцхајмеровом или Паркинсоновом болешћу, другим типовима деменције или другим врстама оштећења памћења (нпр. опадање когнитивних функција у вези са узрастом) није испитана.

Као и други холиномиметици, ривастигмин може да погорша или изазове екстрапирамидне симптоме. Код пацијената са деменцијом услед Паркинсонове болести забележени су случајеви погоршања (укључујући брадикинезију, дискинезију, поремећај хода) и повећану учесталост тремора. У неким случајевима, терапија ривастигмином је морала да се прекине због ових појава (наиме, стопа повлачења лека услед тремора била је 1,7% у групи која је примала ривастигмин и 0% у групи која је примала плацебо). Препоручује се клиничко праћење ових догађаја.

Пацијенти са оштећеном функцијом јетре и бубрега

Чешћи развој нежељених реакција може се приметити код пацијената са клинички значајном дисфункцијом јетре и бубрега. Препоручује се пажљиво титрирање дозе ривастигмина према индивидуалној подношљивости код ове категорије пацијената. Употреба ривастигмина код пацијената са тешком дисфункцијом јетре није проучавана.

Пацијенти са телесном тежином мањом од 50 кг

Пацијенти са телесном тежином мањом од 50 кг склонији су развоју нежељених реакција, тако да постоји велика вероватноћа прекида терапије леком код таквих пацијената.

Способност да утиче на брзину реакције при вожњи моторним транспортом или другим механизмима.

Алцхајмерова болест може довести до постепеног погоршања способности управљања возилима и рада са машинама. Поред тога, ривастигмин може изазвати вртоглавицу и поспаност, посебно на почетку лечења и са повећањем дозе. Као резултат тога, ривастигмин има незнатан или умерен ефекат на способност управљања возилима и управљања механизмима. Стога, способност пацијената са деменцијом који примају ривастигмин да возе моторна возила или управљају сложеним механизмима треба периодично да процењује лекар који присуствује.

Рок трајања

5 година.