Аутоимунски лимфопролиферативни синдром

Аутоимунски лимфопролиферативни синдром (АЛПС) је болест која се заснива на поремећајима прирођаја Фас-посредоване апоптозе. Описана је 1995. Године, али од 1960-их, болест са сличним фенотипом позната је као ЦанаЛе-Смитхов синдром.

Болест карактерише хронична немалигна лимфопролифера и хипергамаглобулинемија, која се може комбиновати са различитим аутоимунским поремећајима.

[1], [2],

Патогенеза

Апоптоза, или физиолошка смрт ћелије, један је од интегралних механизама одржавања хомеостазе тела. Апоптоза се развија услед активирања различитих сигналних механизама. Посебну улогу у регулацији хематопоетског система и имунолошког система игра апоптозу посредован активацију Фас-рецептора (ЦД95) на њихове интеракције са одговарајућим лигандом (Фас-лиганд, ФасЛ). Фас је заступљен у различитим хематопоетским ћелијама, а висока експресија рецептора Фас је карактеристична за активиране лимфоците. Фасл-је изражен углавном ЦД8 + Т-лимфоцитима.

Активација Фас рецептор подразумева низ узастопних интрацелуларне процеса, резултат који је поремећај ћелијском једру ДНК денатурацију, промене у ћелијској мембрани, водећи до њеног распада у број фрагмената без ослобађања у екстрацелуларни медијум лизозомне ензима и без изазивања упале. Пренос апоптотској сигнала у нуклеус укључује низ ензима названих каспаза, укључујући каспазе 8 и каспазе 10.

Фас-посредоване апоптозе игра важну улогу у елиминацији ћелија са соматске мутације аутореамтивних лимфоцита, и лимфоцита, да испуни своју улогу у нормалном имуног одговора. Повреда апоптотских Т лимфоцита доводи до експанзије активираних Т ћелија, као тзв Т-лимфоцита двоструким-негативни која експримирају рецептор Т ћелија а / б везе (ТЦРа / б), али немају ЦД4 или ЦД8 молекула. Дефецт програмирана смрт Б ћелија у комбинацији са повећаним нивоима интерлеукина 10 (ИЛ-10) резултат у хипергаммаглобулинемиа и повећаног опстанак аутореактивних Б лимфоцита. Клиничке последице укључују прекомерно акумулирање лимфоцита у крви и лимфоидним органима, повећан ризик од аутоимуних реакција и раст тумора.

До данас је идентификовано неколико молекуларних дефеката, што доводи до поремећаја апоптозе и развоја АЛЛС-а. То су мутације у гени Фас, ФасЛ, Цаспасе 8 и Цаспаеа 10.

[3], [4], [5], [6], [7],

Симптоми аутоимунски лимфопролиферативни синдром

АЛПС карактерише велика варијабилност у спектру клиничких манифестација и тежине курса, а доба клиничке манифестације може такође да варира у зависности од тежине симптоматологије. Постоје случајеви дебија аутоимуне манифестације у одраслом добу, када је АЛПС дијагностикован. Манифестације лимфопролиферативни синдром присутан на рођењу у облику повећаних лимфних чворова свих група (периферни, интраторакална, интра), увећани величине слезине и често јетру. Величина лимфоидних органа може да варира током живота, понекад се њихов раст примећује код интеркурентних инфекција. Лимфни чворови имају уобичајену конзистенцију, понекад густи; безболан. Постоје случајеви оштро изречене манифестацију Хиперпластични синдром опонаша лимфом, уз повећање периферним лимфним чворовима, што доводи до деформација врату, лимфних нодуса хиперплазије интраторакална до развоја синдрома компресије, и респираторном инсуфицијенцијом. Описани су лимфоидни инфилтрати у плућима. Међутим, у многим случајевима манифестације хиперпластичног синдрома нису тако драматичне, а остају непримећени од стране лекара и родитеља. Степен озбиљности спленомегалије је такође веома варијабилни.

Озбиљност тока болести се углавном одређује аутоимунским манифестацијама, које се могу развити у било које доба. Најчешће постоје различите имунске хемопатије - неутропенија, тромбоцитопенија, хемолитичка анемија, која се може комбиновати у облику двостепене и три-етапе цитопеније. Можда постоји једна епизода имунолошке цитопеније, али често су хронична или понављајућа.

У другим ређе аутоимуне манифестације могу се видети аутоимуни хепатитис, артритис, сиаладенитис, инфламаторне болести црева, еритема нодозум, паникулитис, увеитис, Гуилтаин-Барре синдром. Осим тога, може доћи до  различитих кожних  осипа, углавном уртикарије, субфебрила или грознице, а да нису повезани са инфективним процесом.

Код пацијената са аутоимунским лимфопролиферативним синдромом, инциденца малигних тумора је повећана у односу на популацију. Описани су случајеви хемобластозе, лимфома и чврстих тумора (карцинома јетре, желуца).

[8]

Обрасци

Године 1999. Предложена је радна класификација аутоимунског лимфопролиферативног синдрома на основу врсте дефекта апоптозе:

• АЛП5 0 је потпуни недостатак ЦД95 који произлази из хомозиготне нуЛл мутације у Фас / ЦД95 гену;
• АЛПС И - недостатак преноса сигнала преко Фас-рецептора.
  • АЛПС ла је посљедица дефекта Фас-рецептора (хетерозиготна мутација у гену Фас);
  • АЛПС лб је последица дефекта Фас лиганда (ФасЛ), повезаног са мутацијом у одговарајућем гену - ФАСЛГ / ЦД178;
  • АЛПС Иц је последица ново идентификоване хомозиготне мутације у гену ФА5ЛГ / ЦД178;
• АЛПС ИИ - дефект интрацелуларне сигнализације (мутација у гене каспази 10 - АЛПС ИИа, у каспазном гену 8 - АЛПС ИИб);
• АЛПС ИИИ - молекуларни дефект није утврђен.

Тип наслеђа

Тип АЛПС 0  - потпуни недостатак ЦД95-а описан код само неколико пацијената.Зато што хетерозиготни чланови породица немају АЛПС фенотип, предложена је хипотеза о аутосомалној рецесивној врсти наследства. Међутим, необјављени подаци о праћењу породице у којима је идентификован пацијент са АЛПС 0 не слаже се у потпуности са овом изјавом. Научници су открили да су многе, ако не и све, доминантне мутације и да ако су хомозиготне, то води ка изразитијем фенотипу болести.

Са  типом АЛПС,  тип наслеђа је аутосомно доминантан, са непотпуном пенетраном и варијабилном изразитошћу. Посебно, код АЛПС1а, описани су случајеви хомозиготности или комбиноване хетерозиготности, у којима се одређују различите мутације гена Фас у оба алела. Ови случајеви карактерише тешки курс са пренаталном или неонаталном манифестацијом (фетални едем, хепатоспленомегалија, анемија, тромбоцитопенија). Поред тога, утврђена је корелација између тежине клиничке симптоматологије и врсте мутације у гену Фас; за мутацију унутар интрацелуларног домена, карактеристичан је и тежи курс. Укупно, више од 70 пацијената са АЛПС ла су описане у свету. ФасЛ мутација је први пут описана код пацијента са клиничким манифестацијама системског еритематозног лупуса и хроничне лимфопролиферације. Био је категорисан као АЛПС лб, иако фенотип није у потпуности испуњавао критеријуме класичног аутоимунског лимфопролиферативног синдрома (двоструке негативне Т ћелије и спленомагалија су одсутне). Прва хомозиготна мутација А247Е у ФасЛ гену (екстрацелуларни домен) недавно је описана од стране Дел-Реи М ет ал. Код пацијента са несмртоносним АЛПС-ом, што указује на важну улогу терминалног домена ФасЛ Ц0ОХ у интеракцији Фас / ФасЛ. Аутори предлажу подгрупу АЛПС Иц на тренутну класификацију аутоимунског лимфопролиферативног синдрома.

тип АЛПС ИИ  наслеђује се аутозомно рецесивни начин и многи пацијенти са овим типом болести забележено типичне клиничке и имунолошку АЛПС укључујући абнормалну апоптозе Фас-посредоване у чију имплементацију подразумева каспаза-8 (умешан у раним фазама интерцелуларног сигнала на нивоу интеракције ТЦР анд БЦР) и каспаза 10 (укључен у апоптотској каскади на свим познатим рецепторима који индукују апоптозу лимфоцита).

Више од 30 пацијената су идентификовани клиничке АЛПС умерене тежине, што је укључивало хипергаммаглобулинемиа и повећан ниво двоструких негативних Т ћелија у крви, активирани лимфоцити болесника са типом ИИИ АЛПС (тако назване тхис синдром) су показали нормални активацију фасци- посредовани пут ин витро, и нису пронађени никакви молекуларни недостаци. Вероватно, узрок болести су други поремећаји апоптотских ПАТХВАИС посредовани, на пример, Траил-Р, ДР3 или ДР6. Интересантно запажање чини Р. Кементи оф Н252С мутација у гену за детекцију перфорин (ПРФ1) код пацијента са АЛПС типа ИИИ, која је значајно смањење НК активности. Аутор истиче да значајна разлика између учесталости откривања Н252С код болесника са АЛПС (2 од 25) и учесталост детекције у контролној групи (1 из 330) предлаже своје удруживање са развојем Алпа на италијанске популације. С друге стране, Ф. Риеук-Лауцат напомиње да ова опција ПРФ1 мутације детектован у 18% њих здраве и у 10% болесника са АЛПС (унпублисхед података). И, поред тога, заједно са Н252С полиморфизма, нашли Фас гена мутацију код пацијента са АЛПС и здравље свога оца, који према Ф.Риеук-Лауцат, говори о не-патогеног хетерозиготном Н252С мутација у гену за перфорин описано неколико претходно Р. Кементи код пацијента са АЛПС (Фас мутација) и Б-лимфома великих ћелија. Дакле, питање о узроцима појављивања типа АЛПС ИИИ данас је отворено.

[9], [10]

Дијагностика аутоимунски лимфопролиферативни синдром

Један од знакова лимфопролиферативног синдрома може бити апсолутна лимфоцитоза у периферној крви и коштаној сржи. Садржај лимфоцита се повећава због Б и Т лимфоцита, у неким случајевима - само на рачун једне од субпопулација,

Карактеристика је повећање садржаја периферне крви двоструких негативних лимфоцита са фенотипом ЦД3 + ЦД4-ЦД8-ТЦРа / б. Ове исте ћелије се налазе у коштаној сржи, лимфним чворовима, лимфоцитним инфилтратима у органима.

Смањена експресија ЦД95 (Фас-рецептор) он лимфоцитима није дијагнозу аутоимуног лимфопролиферативни синдром, јер његов ниво могу остати у нормалном опсегу у неком недостатака Фас мутације у интрацелуларног домена, као и на АЛПС ИИ и тип ИИИ.

Типичан знак аутоимунског лимфопролиферативног синдрома је хиперимуноглобулинемија, због повећања нивоа и свих и појединачних класа имуноглобулина. Степен повећања може бити различит.

Постоје изоловани случајеви аутоимунског лимфопролиферативног синдрома са хипоимуноглобулинемијом, природу која није објашњена. Имунодефицијенција је типичнија за пацијенте са АЛПС ИИб, иако је описана и са АЛПС 1а типом.

Код пацијената може се открити различита аутоантибодија: антитела у крвне ћелије, АНП, антитела на изворну ДНК, анти-РНП, анти-СМ, анти-ССБ, РФ, антитела на коагулацију фактора ВИИИ.

Пријављени повећани серумски ниво триглицерида код пацијената са аутоимунским лимфопролиферативним синдромом; Секундарна природа хипертриглицеридемије се очекује због повећане производње цитокина који утичу на липидни метаболизам, нарочито фактор туморске некрозе (ТНФ). Значајно повећање нивоа ТНФ налази се код већине пацијената са аутоимунским лимфопролиферативним синдромом. Код неких пацијената, ниво хипертриглицеридемије корелира са токовом болести, повећавајући се уз погоршање.

Потреба за диференцијалном дијагностиком код малигних лимфома узрокује индикације за отворену биопсију лимфног чвора. Морфолошка и иммунохистоцхемицал испитивање лимфном чвору показује хиперплазије парацортицал подручја и, у неким случајевима, фоликула, инфилтрације Т и Б лимфоцита, иммунобласт, плазма ћелије. У неким случајевима пронађени су хистоцити. Структура лимфног чвора, по правилу, је очувана, у неким случајевима може бити донекле избрисана због изражене инфилтрације са мјешовитим ћелијама.

Код пацијената који су прошли спленектомију за хроничну имунолошку хемопатију откривена је мешовита лимфидна инфилтрација, укључујући ћелије двоструке негативне популације.

Специфичан поступак за дијагностиковање аутоимуни лимфопролиферативни синдром је проучавање апоптозе периферног мононуклеарних (ПМН) ин витро болесника након индукције са моноклоналним антителима на Фас-рецептор. Са АЛПС-ом, нема повећања броја апоптотских ћелија када је ПМН инкубиран са анти-ФасР антитела.

Молекуларне дијагностичке технике у циљу идентификације мутације у генима Фас, каспаза 8 и цаспасе 10. У случају нормалних резултата апоптоза ПМН и присуство фенотипске обрасца приказано АЛПС студија гена ФасЛ

[11], [12]

Диференцијална дијагноза

Диференцијална дијагноза аутоимунског лимфопролиферативног синдрома врши се са следећим болестима:

• Инфективне болести (вирусне инфекције, туберкулоза, леисхманиаза, итд.)
• Малигни лимфоми.
• Хемофагоцитна лимфохистиоцитоза.
• Болести акумулације (Гауцхерова болест).
• Саркоидоза.
• Лимпхаденопатхи витх системиц цонкуест оф цоннецтиве тиссуе.
• Друге државе имунодефицијенције (општи променљиви имуни недостаци, Вискотт-Алдрицхов синдром).

Третман аутоимунски лимфопролиферативни синдром

Са изолованим лимфопролиферативним синдромом, обично се не тражи терапија, осим у случајевима тешке хиперплазије са синдромом компресије медијастина, развоја лимфоидних инфилтрата у органима. Истовремено се примењује имуносупресивна терапија (глукокортикоиди, циклоспорин А, циклофосфамид),

Лечење аутоимуних компликација потроше на општим принципима релевантне болести терапије - када се ординирају Блоод Дисордерс (метил) преднизолон у дози од 1-2 мг / кг, или у режиму импулса терапија са каснијим прелазак на дозама одржавања; кад нема довољно или нестабилна ефекат примењују кортикостероиди комбинација са осталим имуносупресивима попут Мицопхенолате Мофетил, циклоспорин А, азатиоприн, моноклонално антитело анти-ЦД20 (ритуксимаб). Терапија са високим дозама интравенског имуноглобулина (ИВИГ), по правилу, даје незадовољавајући или нестабилан ефекат. У вези са склоност према хроничном или рекурентном току, потребна је дуготрајна терапија са дозама одржавања, које се бирају појединачно. Са недовољним ефектом терапије лековима, потреба за високим дозама лекова, спленектомија може бити ефикасна.

У тежим случајевима, или предвидив прогресије приказане трансплантације хематопоетских матичних ћелија, али искуство трансплантације код пацијената са аутоимуним лимфопролиферативни синдром ограничена широм света.

Прогноза

Прогноза зависи од јачине тока болести, која се најчешће одређује тежином аутоимунских манифестација. Код тешких, отпорних на терапију, хемопатија, вероватан је неповољан исход.

Са узрастом, лимфопролиферативни синдром се може смањити, али то не искључује ризик од настанка тешких аутоимунских компликација. У сваком случају, адекватна прогноза помаже у развијању оптималног терапеутског приступа сваком пацијенту.

[13],