Хронични хепатитис Б: патогенеза

Сам хепатитис Б сам није цитопатоген за хепатоцит. Развој болести зависи од промена које се јављају у фази репликације вируса; природу и тежину имунолошког одговора; озбиљност аутоимунских механизама; активирање везивног ткива у јетри и процеси активације пероксидације липида.

1. Промене у хепатоцитима. Који се јавља у фази репликације вируса

Након што вирус хепатитиса Б улази у крвоток, продире у хепатоцит уз помоћ пре-Сл и С2 протеина, где се јавља фаза репликације вируса, тј. Велики број нових вирусних честица производи се у хепатоцитима.

Током фазе репликације вируса, постоји промена у хепатоцитима, у већем броју случајева појављују се "мутантни хепатоцити", тј. На површини хепатоцита појављују се неоантигени изазвани вирусима и вирусом.

Као одговор, имунски одговор организма се развија оштећењем хепатоцита, који одређује облик хроничног хепатитиса.

2. Природа и јачина имунолошког одговора тела

Са хроничним хепатитисом вирусне етиологије развијају се имунске реакције, степен изражавања који у великој мери зависи од генетских карактеристика имунолошког одговора, као и од карактеристика система ХЛА; нарочито, присуство ХЛА Б ₈ предиспонира на израженији имуни одговор.

У хепатологији постоји дуга дискусија о главном вирусном антигену израженом на хепатоцитној мембрани и служи као мета за цитотоксичне ефекторске Т лимфоците. Кандидат за ову улогу може бити било који антиген вируса хепатитиса Б. Дуго се овај антиген сматра ХБсАг.

Тренутно, главна мета имунолошког агресије, хронични вирусни хепатитис названа ХБцАг, које су усмерене цитотоксичност Т-лимфоцита и антитела зависну ћелијску цитотоксичност. Поред тога, огромну улогу игра други ХБеАг антиген, који је заправо подкомпонента ХБцАг.

Главни тип имунопатолошке реакције, који се развија у односу на хепатоците, је хиперсензитивност одложеног типа (ХРТ) на ХБеАг, ХБцАг.

Развој ове или оних варијанти хроничног хепатитиса зависи од тежине ХРТ-а, као и од односа субпопулација Т-лимфоцита који учествују у овој реакцији.

Хронични упорна хепатитис (ЦПХ) карактерише слаба имуног одговора на антигене хепатитиса Б вирус КхПГ Када постоји нека губитак функције Т-помоћних ћелија, очувању Т-пригушивачи, ниске имуноците сензибилисала антигенима вируса и секреције липопротеина, хипофункција ћелије Т-убица, нормална функција природни убица (НК). Ово ствара услове за истрајности вирус хепатитиса Б (недовољно стварање антивирусних антитела), без изречене аутоимуних процеса (ниски и пролазне сензибилизацију одређеној црниот липопротеине ускладиштене функција Т-Суппрессорс) су изразили цитолиза синдром (функција убице Т ћелије и НК нису побољшане ).

У хроничним активним хепатитисом Б (ЦАХ) постоји смањење Т-супресора, висока сензитизације Т лимфоцита на вирусне антигене и специфичне хепатиц липопротеина, побољшаног производњу антитела на њих, повећавајући функцију убица Т ћелија и НК. Ове околности стварају услове за развој активног имунолошко-инфламаторног процеса у јетри, маркираног цитолизног синдрома. Код ЦАГ са високом активношћу, имунолошки одговор је напет, РГЗТ је веома изражен, развија се значајна некроза јетре.

У овом случају примећена је изразита ћелијска реакција макрофага, која има за циљ повећану ресорпцију некротичних хепатоцита. Међутим, не постоји потпуна елиминација вируса.

Када је КСАГ са високом активношћу, развијају се и обимне имунокомплексне реакције: васкулитис (венуле, капиларитис, артериолитис, артеритис). Ови васкулитис се развијају у различитим органима и ткивима због екстрахепатичне репликације вируса хепатитиса Б и имунокомплексних васкуларних лезија. Одраз ових реакција је развој артритиса, полимиозитиса, Сјогреновог синдрома, миокардитиса, фиброзинга алвеолитиса са КСАГ.

Стога, када ЦАГ-Б изазива патолошку имуни одговор хепатоцита оштећења (изражено цитолиза синдром), доводи до ХБВ мутације (тј до појаве вируса мутанта која се не може отклонити и стога подржава хепатоцита разарање) и развој иммуноцомплек патолошким узрока екстрахепатичне манифестације КСАГ-Б.

3. Озбиљност аутоимунских механизама

Аутоимуне реакције имају највећи патолошки значај код хроничног аутоимунског хепатитиса, али играју велику улогу у хроничном вирусном хепатитису Б.

Механизам окидача за развој аутоимунских механизама је дефицит функције Т-супресора, који може бити урођени (чешћи) или стечени дефект. Посебно се често јавља недостатак активности Т-супресора са ХИАБг.

Са КСАГ-Б, најважнији је развој аутоимунских реакција на хепатично специфичне липопротеине (ЛСП) и антигене мембране јетре. Први пут, специфични хепатични липопротеин је изоловао Меиер, Бусцхенфелд 1971

ЛСП је хетерогени материјал из хепатоцитних мембрана који садрже 7-8 антигене детерминанте, од којих су неки специфични за хепатитис, други нису неспецифични. Нормално ЛСП није доступан за лимфоците, постаје доступан са цитолизом. Антитела на ЛСП изазивају аутоимунску реакцију са развојем ћелијске цитолизе хепатоцита који зависи од антитела.

Код хроничних вирусних обољења јетре, учесталост сензибилизације на ЛСП је у опсегу од 48-97%.

Друга антитела (анти-нуклеарна, за глатке мишиће, митохондрије) са КСАГ-Б су мање честа, они играју велику улогу у аутоимунској природи КСАГ-а.

Дакле, са КСАГ-Б, Т-лимфоцити који су сензитовани на вирусне антигене доживљавају хепатоците модификоване вирусом са специфичним антигенским ЛСП детерминантима, попут странаца. Поред имунске Т-ћелијске цитолизе хепатоцита, развија се аутосензитивност на ЛСП, која подржава запаљен процес у јетри.

4. Активација везивног ткива у јетри

Код хроничног хепатитиса, активно је везивно ткиво у јетри. Узрок активације није јасан, али претпоставља се да је узрокован смрћу хепатоцита, паренхима јетре.

Активно везивно ткиво има штетан ефекат на интактне хепатоците, што доприноси развоју коронске некрозе и само прогресије активног хепатитиса.

5. Активација процеса липидне пероксидације

Пероксидација липида (ЛПО) је значајно активирана код хроничног хепатитиса Б, посебно код хроничног аутоимунског хепатитиса.

Као резултат ЛПО активације формирају се слободни радикали и пероксиди, који стимулишу процесе фиброзе у јетри и промовишу цитолизу хепатоцита.

Патогенеза екстрахепатских манифестација хроничног хепатитиса Б је следећа:

• репликацију вируса хепатитиса Б не само у хепатоцитима, већ иу периферним мононуклеарима, ћелијама панкреаса, ендотелу, леукоцитима и другим ткивима;
• микротромбоза различите локализације, која се развија као резултат циркулације имунских комплекса;
• имунски комплекс ХБсАг-анти-ХБс је од великог значаја као највећи. Имуни комплекс ХБеАг-анти-ХБе и други имају мању вриједност и стога имају мање штетан ефекат;
• директни инхибиторни ефекат ХБВ на функцију одређених органа и система.

Механизам хронизације

Прогресија зависи од континуиране репликације вируса у јетри и стања пацијента (посебно имуног система). Вирус нема директан цитопатски ефекат, а лизу заражених хепатоцита одређује имуни одговор домаћина. Упорност вируса може бити повезана са специфичним дефектом Т ћелија која спречава препознавање ХБВ антигена.

Код пацијената са развијеним хроничним хепатитисом, откривен је неадекватан ћелијски посредован имуни одговор на вирус. Ако је одговор превише слаб, онда је оштећење јетре занемарљиво или је одсутно, а вирус наставља да се репродукује у позадини нормалног деловања јетре. Такви пацијенти углавном постају здрави носиоци. У јетри, откривена је значајна количина ХБсАг у одсуству хепатоцелуларне некрозе. Код пацијената са изразитијим ћелијским посредством имуног одговора развија се хепатоцелуларна некроза, али одговор није довољан да би се елиминисао вирус, а као резултат тога развија се хронични хепатитис.

Кршење хуморални и целуларног имунитета, чиме одређује исход хепатитиса Б. Када постоји дефект у позадини текућег вирусне репликације, развити хроничну носач државу са хроничним хепатитисом Б или не. Ово је посебно важно за пацијенте са леукемијом, отказивања рада бубрега или подвргне трансплантацији органа, као и код пацијената који примају имуносупресивне терапије за хомосексуалце са сидом, и новородјенце.

Недостатак лизе вируса инфицираних хепатоцитима објашњавају различити механизми. Може да се повеже са побољшаном супресорском (регулаторном) функцијом Т-ћелије, дефектом цитотоксичних (убијених) лимфоцита или присуством блокирајућих антитела на ћелијској мембрани. Код новорођенчади, инфекција може бити последица интраутериних анти-ХБс мајки добијених у утеро који блокирају експресију виралног нуклеарног антигена на хепатоцитној мембрани.

Неки пацијенти који су болесни са хроничним хепатитисом Б у одраслој доби имају смањену способност стварања интерферона (ИФН), што нарушава експресију ХЛА антигена класе И на хепатоцитној мембрани.

Међутим, недостатак ИФН-а није доказан. Вирус Аг на хепатоцитној мембрани, може бити ХБц, ХБе или ХБс.

Могуће укључивање цитокина. ИФН-а, интерлеукин-1 (ИЛ-1) и фактор туморске некрозе а (ТНФ-а) се локално производе у јетри са активном ХБВ инфекцијом. Ово, међутим, може једноставно бити неспецифични одраз запаљења.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]