Хронични хепатитис Б

Хроничном хепатитису Б увек није претходио препознатљив акутни облик хепатитиса Б. Међутим, понекад одмах након акутне епизоде, долази до хронизације. У другим случајевима, упркос изненадном појављивању, слично акутној болести, већ се јавља хронични хепатитис. Приближно 10% одраслих пацијената са акутним хепатитисом Б, ХБсАг не нестаје из серума током 12 недеља, а постају хронични носачи. Новорођенче са хепатитисом Б постају хронични носачи у 90% случајева.

Главни начини преноса вируса хепатитиса Б су парентерални (разне ињекције, нарочито интравенске, трансфузије крви, његове замјене и компоненте), сексуално и од мајке до фетуса.

Акутни вирусни хепатитис Б манифестује се аниктерним, иктеричним или фулминантним облицима. Након решавања акутног виралног хепатитиса Б 4-6 недеља после појаве болести, ХБсАг нестаје из серума.

Прелазак процеса на хронични вирусни хепатитис прати ХБсАг-емеи. Хронични вирусни хепатитис Б (ЦВХ-Б) може се развити у цирозу јетре (ЦП), против чега се може развити рак јетре.

Хронични хепатитис Б је исход акутног хепатитиса Б због упорности вируса хепатитиса Б у организму . Су подељени хроничног хепатитиса Б у 2 главне варијанте принципа инфекције "вилд" (НВЕ-цхрониц Б) или мутант варијанта ХБВ (НВЕ-негативни анти-НВЕ-поситиве хепатитис Б - пре-цоре / цоре-промотер мутант варијанте). Сваки од ових варијанти има неравномерне расподеле у различитим регионима, различитим специфичним биохемијске профила и ХБВ репликацију активности и као одговор на лечење са интерфероном или аналозима нуклеозида. Пацијент у раној фази хроничног хепатитиса Б може се открити као "дивљи" тип ХБВ и ХБеАг-негативни мутантни сој. Као трајања инфекције дејства имуног система представља еволуцију "дивљег" соја вируса и проценат мутантни облици постепено почиње да доминира. А потом мутантна варијанта помера "дивљи" тип вируса. У том смислу, верује се да ХБеАг-негативни хронични хепатитис Б - ово је природан ток хроничној фази ХБВ инфекције, а не посебна Нозолоска облику. Такође је предложено да се направи разлика између хроничног хепатитиса Б са високом и малом репликацијом. Коришћењем ПЦР открио пацијената са ниским нивоом виремије и да се успостави однос између сталних високих вирусног оптерећења и неповољног исхода болести - цирозе јетре и хепатоцелуларног карцинома. Доследно висок ниво вируса у тренутно предложени сматрају као критеријум за давање пацијенту са хроничним ХБВ инфекције антивирусну терапију.

Међутим, само резултати морфолошке студије хепатитиса јетре може дијагностиковати одређену активност и корак евалуације на основу фактора као озбиљности инфламације и фиброзе таквих. Стога, сваки пацијент са нивоима ХБВ могу детектовати треба третирати као пацијенти са хроничним хепатитисом Б и дијагностикују морфолошки степен активности хепатитиса и фиброзе фазе у вези са динамиком АЛТ и вирусног оптерећења омогућује лекару да направи тачну дијагнозу и одлучити о пожељности или на други начин од почетка антивирусно терапија у садашњем времену.

Критеријуми носителсгва асимптоматска ХБВ је комбинација бројних атрибута: ХБсАг истрајност дуже од 6 месеци у одсуству серолошки маркери репликације ХБВ (ХБеАг, анти-НВцИгМ), нормалним нивоима трансаминаза јетре. Одсуство хистолошких промена у јетри или обрасца хроничног хепатитиса са минималним Нецро-инфламаторна активност [индекс хистолошке активности (ХАИ) 0-4], и ниво ДНК ХБВ <10 ⁵ копија / мл.

Са становишта морфологије јетре "неактивно носач ХБсАг» се може дефинисати као трајне ХБВ инфекције без значајног упалног процеса у некротичном јетри и фиброзе. Упркос генерално повољној изгледима за већину ових болесника, статус "неактивног вируса носачу" није трајно стање, као пацијенте који су били у "неактивном клицоноштва ХБсАг" фазе, могуће је активирање ХБВ инфекције и поновно развој инфламаторно-некротичном процеса у јетри . У овој категорији лица такође није искључио формирање цирозе и развоја хепатоцелуларног карцинома, који оправдава потребу за доживотно динамичном посматрању ове групе пацијената. Истовремено, 0,5% "неактивних носилаца ХБсАг» сваке године постоји спонтани елиминација ХБсАг, а већина ових пацијената потом снимане у крви анти-ХБС.

Хронична ХБВ инфекција карактерише широк спектар клиничких варијанти курса и исхода болести. Алоцирати 4 фазног природни ток ХБВ-хроничне инфекције, зависно од присуства крви у ХБеАг пацијента и АЛТ повећање степена нивоа виремије: фазу имуног толеранције, имуни фаза чишћења, имунолошког фаза контроле и фазе реактивирање.

Независни фактори ризика за развој хепатоцелуларног карцинома су мушки пол пацијента, пушење, злоупотреба алкохола, повишени АЛТ нивои, присуство ХБеАг. Конзистентно висок ниво ХБВ ДНК (> 10 ⁵ копија / мл, или 20 000 МЕ).

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Хронични ХБе-позитивни хепатитис Б

Хронични хепатитис изазван ХБВ-инфекције изазване "дивљи" тип ХБВ вируса, преовладава претежно у Европи и Северној Америци, али се такође налази у регионима са високим носач ХБсАг. Карактерише га стално повећана активност трансфера јетре и висок ниво виремије. У зависности од старости у време инфекције, ова варијанта вирусног хепатитиса Б варира. Деца инфицираних ин утеро или перинаталли на 18-20 година, имуни пхасе толеранција приметио - нормалан ниво АЛТ, одсуство клиничких знакова болести, минималне хистолошких промена у јетри, али присуство високог нивоа репликације ХБВ ДНК и ХБеАг-Емииа. Када се достигне одрасла доба, неки од ових пацијената подлежу спонтаном клиренсу ХБеАг. Иммуне клиренс ХБеАг може бити асимптоматска или пратњи клиничких знакова акутног хепатитиса Б. У даљем ремисије болести може јавити у фази транзиције и хроничне ХБВ инфекције детектовати нивоом ХБВ ДНК у ХБсАг-отпорним позадине Емии.

Међутим, значајан део инфицираних у материци или перинаталли накнадно развија ХБеАг-позитивних хронични хепатитис Б са серуму повишене нивое АЛТ, а не јавља сероконверзије ХБеАг / анти-ХБЕ и формирао прогресиван ток хепатитиса са могућим исходом у цирозе . Ако се инфекција јавља у детињству, већина ХБ А. Позитивних деце има повишен ниво АЛТ у крвном серуму, и ХБеАг сероконверзије на анти-НВЕ се обично јавља у доби између 13-16 година. Код пацијената инфицираних у одраслом добу (типично за Европу и Северној Америци), болести коју карактерише присуство клиничких симптома, присутном повећаном АЛТ активност. Присуство ХБеАг и ХБВ ДНА у крви, хистолошка слика хроничног хепатитиса. Међу пацијентима свих старосних доби са ХБВ инфекцијом стеченим у детињству или код одраслих, учесталост спонтане елиминације из тела ХБеАг је од 8 до 12% годишње. Учесталост спонтаног клиренса ХБсАг је 0,5-2% годишње. Уопштено, број пацијената са хроничном ХБВ инфекција 70-80% током времена постају асимптоматских носилаца, а 20-50% болесника са хроничном ХБВ инфекција и прогресивне болести развија током 10-50 година може формирати цирозу и хепатоцелуларни карцином.

[15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25]

Хронични ХБеАг-негативни хепатитис Б

Хронични хепатитис изазван ХБВ мутант варијанте, окарактерисан присуством у крви анти-НВЕ, одсуство ХБеАг и ХБВ нижим концентрацијама у поређењу са ХБцАг-вирусни позитивним непатитом Б. ХБеАг-негативним хроничним хепатитисом Б вируса - најчешћи облик у Јужној Европи и Азији, у Северној Европи и Сједињеним Државама, то се јавља код 10-40% особа са хроничном ХБВ инфекцијом. У медитеранском овом извођењу инфекције хепатитиса Б, обично јавља у детињству, асимптоматски за 3-4 деценијама, доводи до цирозе јетре у просеку 45 година старости. За ХБеАг-негативни хронични хепатитис Б одликује присутном повећаном или активност АЦТ и АЛТ (3-4 пута изнад нормале) оне посматране у 3-40% пацијената, односно флуктуирајуци активност АЦТ и АЛТ (45-65%) и редак дуготрајна спонтана ремисија (6-15%) случајева. Даилигхт ХБеАг-негативни хронични хепатитис Б у неактивном фази је не-репликативну вирус инфекција или спонтани опоравак тешко мет.

[26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37]

Лечење хроничног хепатитиса Б

Компоненте концепта "одговора на третман" су сада дефинисане и стандардизоване.

• Биокемијски одговор (подразумева се да је пре третмана пацијент имао повишен ниво АЛТ) - нормализацију АЛТ индекса у односу на позадину терапије.
• Хистолошка одговор - побољшање хистолошког активности за 2 поена (на скали ИГА - хистолошка индекс ацтивити - 0-18 бодова) без жртвовања фиброзе или побољшање овог параметра поређењем биопсије јетре пре и после третмана.
• Вирусолошки одговор - смањење вирусног оптерећења на детектовати ниво крви (у зависности од осетљивости метода се користи и тест система) и нестанка ХБеАг код пацијента уз присуство ХБеАг у крви пре третмана.
• Пуни одговор је присуство биокемијских и виролошких критерија одговора и нестанак ХБеАг.

Такођер, постоје следећи појмови: одговор на третман током терапије, стално одговор на терапију (током трајања), одговор до краја терапије (на крају планираног тока лечења), а одржани одговор после третмана од шест месеци и одржив одговор после третмана 12. Месеца.

Следећи термини се такође користе приликом карактеризације погоршања:

• виролошка егзацербација (продор) - појављивање или повећање вирусног оптерећења ХБВ ДНК за више од 1кИг10 (десетоструки пораст) након постизања виролошког одговора против антивирусне терапије;
• вирусолошки продирања (ребоунд) - повећање количине вируса ХБВ ДНК је више од 20 000 ИУ / мл, или повећање вируса нивоа ХБВ ДНК већа него пре третмана регистровано је позадини текућег антивирусне терапије. Трајање лечења, укључујући и након постизања крајњег циља лечења (консолидовање резултата, консолидовање терапије), зависи од варијанте хроничног виралног хепатитиса Б и врсте лијеченог лијека.

Лечење хроничног хепатитиса Б врши се уз помоћ интерферон препарата или помоћу нуклеозидних аналога.

У Украјини за лечење хроничног хепатитиса Б су регистровани Тип 2 интерферон припреме (стандардна интерферон алфа, интерферон алфа-пегилированнин 2) и 3 нуклеозидни аналог: ламивудин, ентекавира и Телбивудин.

Интерферон третман

Третман са стандардном ИФН се препоручује за хронични хепатитис Б код пацијената са ниским вируса и повишених нивоа серумских трансаминаза (2 стандарди), јер више вирусне оптерећења и Нормалне вредности лечења АЛТ неефикасан. Третман пацијената НВЕ стандардног интерферон-цхрониц хепатитис Б омогућава постизање сероконверзије ХБеАг / Анти-ХБЕ у 18-20% пацијената, отпорна биохемијски одговор је забележено у 23-25% пацијената, а вирусолошки одговор на третман - 37% пацијената. Код 8% пацијената који су одговорили на лечење, могуће је постићи потпуни одговор на терапију (нестанак ХБсАг). Када ХБег-негативни хронични хепатитис Б, али већи проценат реагује на третман, за време лечења (60-70% вирусолошког и биохемијску одговора) регистар отпорног одговора само 20% пацијената, ау већини случајева погоршања Забележена после третмана прекида. Лечење се спроводи 16 недеља у дози од 5 милиона ИУ дневно или 10 милиона ИУ три пута недељно субкутано.

Пегиловани интерферон алфа-2 има исте индикације као стандардни интерферон, али ефикасност терапије је већа у смислу брзине сероконверзије (27-32%). Лечење се врши 48 недеља у дози од 180 мцг 1 пута недељно субкутано.

Лечење ламивудином

Пацијенти ХБе-поситиве цхрониц хепатитис Б успева постићи сероконверзије ХБеАг / анти-ХБЕ у 16-18% случајева када се користи 100 мг лека орално једном дневно током целе године иу 27% случајева у примени овог препарата за 2 године. Побољшање хистолошког обрасца јетре забележено је без обзира на сероконверзију код приближно 50% пацијената. Код пацијената са ХБеАг-негативни хронични хепатитис Б током терапије ламивудин за 48-52 недеља вирусолошки и биохемијска реакција се примећује у 70% пацијената, али након прекида терапије у 90% пацијената забележених повратак виремију и повећаном АЛТ. Побољшање хистолошког узорка јетре забележено је и код више од половине пацијената након годишњег терапије. Потпуни виролошки одговор, по правилу, није забележен. Комбинована терапија интерфероном и ламивудином није показала никакве предности у односу на монотерапију помоћу пегилираних интерферона.

Значајан недостатак лијечења ламивудином је велика вјероватноћа отпорности на лек (17-30% у 2 године) због мутације вируса. Лечење се може завршити након 6 месеци након постизања сероконверзије (6 месеци консолидоване терапије). Лечење се изводи у дози од 100 мг дневно по осе. Ламивудин карактерише добар безбедносни профил.

Третман са ентекавир

Ентекавир најефикасније и брзо потискује ХБВ репликација током 48 недеља третмана (67 и 90% ефикасности у НВЕ-позитивне и НВЕ-негативни хронични хепатитис Б, респективно) и са преко 70% ефикасности формирања биохемијске ремисије током тог и других облика хроничног хепатитиса Б Ефекат брзог смањења нивоа виралног оптерећења забележен је код пацијената са иницијално високом репликативном активношћу. Хистолошка одговор забележен у 70-72% пацијената са НВЕ НВЕ-позитивном и негативном-хроничног хепатитиса Б након 48 недеља терапије. Сероконверзија НВЕ / анти-НВЕ годишње терапије не прелази 21%, али се повећава са повећањем трајања третмана (11% пацијената да наставе лечење за још једну годину). Важна предност ентекавира је мала вероватноћа развоја отпорности на лечење (мање од 1% после 5 година терапије). Оптимално трајање лечења није утврђено. Третман са ентекавиром се обавља у дози од 0,5 мг дневно по осовини. Трајање консолидационе терапије ХБе-позитивног виралног хепатитиса Б препоручује се најмање 6 месеци. За пацијенте са узнапредовалим или рефракторни резистентан на третман ламивудин се обавља у дози од 1,0 мг дневно током најмање 6 месеци. Ентецавир се одликује добрим сигурносним профилом.

Лечење телбивудином

Телбивудине назначен ефективну инхибицију ХБВ репликације 48 недеља третмана (60 и ефикасност 88% у ХБе-позитивном и ХБе негативном хроничног хепатитиса Б, респективно и са преко 70% ефикасности формирања биохемијске ремисије током тог и других облика хроничног вирусног хепатитиса Б). Хистолошка одговор забележен у 65-67% пацијената са ХБе-позитивне и ХБе негативном хроничног хепатитиса Б. Учесталост сероконверзије ХБе, анти-ХБе после годину дана терапије не прелази 23%. Ризик од развоја отпорности на телбивудине), знатно мања него ламивудин, али већи него у лечењу ентекавира (8-17% након 2 године терапије). Телбивудин карактерише добар безбедносни профил. Лечење телбивудином се изводи у дози од 600 мг дневно по осе. Трајање консолидационе терапије ХБе-позитивног виралног хепатитиса Б препоручује се најмање 6 месеци.

Пацијенти са хроничним хепатитисом Б могу радити. Препоручује се посматрање заразних болести; поликлиника, специјалиста у хепатолошком центру. У случају ензима: погоршање болести препоручује изузеће од рада, уз повећану активност АЛТ од више од 10 норми, препоручује се хоспитализација. Пацијенти са цирозом јетре су ограничени да раде у одсуству декомпензације и нису у могућности да раде ако постоје симптоми декомпензације болести.

Ентецавир (Бараклиуд) гуанозин нуклеозидни аналог са јаким и селективним активности против ДНК полимеразе вируса хепатитиса Б. Брзо и снажно инхибира репликацију вируса на детектовати нивое, као и низак ниво отпорности.

Индикације за употребу. Лек је назначен за лечење одраслих пацијената са хроничним хепатитисом Б, праћен компензованом функцијом јетре, знацима активне репликације вируса и упале јетре.

У садашње клиничке ефикасности ентекавира инсталиране у шест клиничких студија фаза ИИ-ИИИ, још дванаест истраживања фазе ИИ-ИВ су планирани за проучавање ефикасности ентекавира у појединим категоријама пацијената, као и да утврди компаративне ефикасности са другим антивирусним лековима. Треба напоменути да је већина клиничких испитивања ентекавира спроведена уз учешће руских истраживачких центара.

Према резултатима регистрације клиничких студија, које је похађало укупно око 1.700 пацијената са хроничним хепатитисом Б, ентекавир показао максималну способност да инхибирају репликацију вируса хепатитиса Б, и минималан ризик од развоја резистенције, нарочито код пацијената нису претходно третирани са нуклеозидне аналоге.

Бараклад се добро толерише, има високи сигурносни профил, као и ламивудин, погодан је за употребу (једна таблета дневно). На основу овог препарата је укључена у тренутним препорукама за лечење пацијената са хроничним хепатитисом Б као прве линије лека (нпр препоруке Америчког удружења за проучавање болести јетре, 2007; препорукама Европске асоцијације за болест јетре, 2008).

Начин примене и доза. Бараклиуд узима орално на празан стомак (тј најмање 2 сата после оброка и најмање 2 сата пре следећег оброка). Препоручена доза Бараццлуда је 0,5 мг једном дневно. Ламивудин-рефрацтори болесника (тј пацијенти са историјом виремије са вирусом хепатитиса Б, настављају на позадини ламивудин терапије, или у болесника са потврђеном отпора ламивудин) се подстичу да именује ентекавир 1 мг једном дневно.