Вилсон-Коновалов-ова болест: патогенеза

Са Вилсон-Коноваловом болестом, постоји генетски дефект у синтези церулоплазмин (бакар-оксидаза) у јетри, који се односи на а2-глобулин. Значај церулоплазмина лежи у чињеници да држи бакар у крви у везаном стању. Са храном организам прима дневно за око 2-3 мг бакра, у цревима, око половине износа апсорбоване у крв, везује за церулоплазмина, доставља се ткива и активиран у одређеном апоензиме.

Бакар је укључен у хематопоезу, формирање костију. Мала количина бакра је у крви у јонизованом облику и излучује се урином.

Када старт синтеза церулопласмин повећава бакар крви, нон-церулопласмин, и почиње да се депонује у органима и ткивима. - јетре, бубрега, мозга, панкреаса, итд Ово доприноси повећању апсорпције бакра у цревима, што је такође уочена у овој болести . Акумулација бакра инхибира оксидација сулфхидрил група ензима даје респирацију ткива и гликолиза има токсични ефекат на мозак.

Молекуларни генетски механизми

Болест се наслеђује аутосомним рецесивним типом. Његова преваленца је око 1:30 000, а фреквенција транспорта дефектног гена је 1:90. Гене Вилсонове болести налазе се на дугој руци хромозома 13, клонирају се и проучавају. Ген кодира АТПазу која преноси бакар, на коју се веже 6 атома бакра. Локација у ћелији и тачна функција овог вектора су нејасна. Можда је укључен у излучивање бакра са жучом или преношењем на церулоплазмин. Тренутно, уз Вилсонову болест, идентификовано је више од 25 различитих мутација гена. Већина њих доводи до промена у функционалном домену АТПасе умјесто на подручјима која повезују бакар. Код многих пацијената, мутација се не може идентификовати. Постоји претпоставка да с мутацијама које воде до функционалног домена, болест се манифестује у ранијем узрасту. Код већине пацијената, мутације на сваком хромозому су различите, што отежава утврђивање кореспонденције између фенотип и генотип. Разноликост мутација чини њихову студију у одвојеним пацијентима у циљу успостављања дијагнозе непрактично.

Хаплотипа анализа, која је истраживање алела микросателитских маркера лоцираних близу дефектног гена на хромозому 13, одиграла је важну улогу у успостављању локуса овог гена. Међутим, након клонирања неисправног гена, ова анализа није изгубила своју вредност и користи се искључити Вилсон болести у рођака пацијента, односно успостављање њиховог хомо- или хетерозигота за дефектног гена или прописима.

Ово је важно, јер болест се не развија код хетерозиготних носача. Постоји веза између хаплотипа и неких мутација, што може помоћи у идентификацији нових мутација.

ЛЕЦ лине пацови (Лонг-Еванс Цимет) су природни модел за проучавање Вилсонове болести. Имају у првих неколико месеци живота значајну акумулацију бакра у јетри, низак ниво церулоплазмина у серуму и развој акутног и, касније, хроничног хепатитиса. Ове промене могу се спречити применом пенициламина. Генетски дефект у овим инбредним пацовима заснован је на брисању бакарног преносног гена АТПазе, који је хомологан гену Вилсонове болести.

Смањивање излучивања бакра жучком у Вилсоновој болести, као иу експерименту на животињама, доводи до акумулације токсичних количина бакра у јетри и другим ткивима. Као резултат пероксидације липида, долази до оштећења митохондрије, што се у експерименту може смањити помоћу витамина Е.

Нормално, новорођенчад је значајно повећао садржај бакра у јетри и смањио ниво церулоплазмина у серуму. Код новорођенчади, бакар у ткивима и ниво протеина који везују бакар у плазми ускоро постају исти као код одраслих особа. Остаје нејасно да ли је овај процес повезан са промјеном активности гена Вилсонове болести.

Патоморфологија

Јетра

Степен промена у ткиву јетре може бити другачији - од перипорталне фиброзе до подложне некрозе и тешке грубе нодуларне цирозе.

Хистолошки преглед открива балонску дистрофију и полинуклеарне ћелије јетре, акумулације гликогена и вакуолацију гликогена језгра хепатоцита. Карактеристична масна инфилтрација хепатоцита. Куффффер ћелије су обично увећане величином. Код неких пацијената, ове промјене су посебно изражене; Откривено је Мелориово тело, што подсећа на морфолошку слику акутног алкохолног хепатитиса. Неки од пацијената доживљавају промене у јетри које су карактеристичне за хронични хепатитис. Хистолошке промене у јетри са Вилсоновом болестом нису дијагностичке, међутим, откривање промјена описаних изнад код младих пацијената са цирозом јетре може се сумњати на ову болест.

Метода откривања бакра бојом руба киселине или рходамина је непоуздана, јер се бакар неједнако дистрибуира и на местима нема регенерације. Акумулација бакра обично се јавља у перипорталним хепатоцитима и прати појаву атипичних депозита липофусцин.

Електронска микроскопија

Чак иу асимптоматичном току болести откривене су аутофагне вакуоле и велике измењене митохондрије. Инфилтрација масти може бити повезана са оштећењем митохондрије. Можете видети инфилтрацију интеркуларног простора са колагенским влакнима, као и светло и тамне ћелије јетре.

Пораз других органа

У бубрезима се откривају масне и хидропске промене, депозиције бакра у проксималним увученим тубулама.

Каисер-Флеисцхер прстен се формира депоновањем бакра садржаја пигмента у десцемет шкољку око периферије задње површине рожњаче.