Замена билирубина

Билирубин је коначни производ хеме пропадања. Главни део (80-85%) билирубина је формиран од хемоглобина и само мали део од других протеина који садрже хеме, на пример цитокрома П450. Формирање билирубина се јавља у ћелијама ретикулоендотелијалног система. Око 300 мг билирубина се формира дневно.

Претворба хеме у билирубин се јавља уз учешће микросомалног ензима хемо-кинсезе, за коју су потребни кисеоник и НАДПХ. Цепање порфиринског прстена се одвија селективно у метанској групи на позицији а. Атоми угљеника који чине део моста а-метана оксидовани су до угљен моноксида, а уместо моста формирају се двоструке везе са молекулима кисеоника који долазе споља. Резултат линеарног тетрапирола је ИКС-алфа-биливердин у структури. Даље, претвара га биливердин редуктаза, цитосолни ензим, у ИКС-алфа-билирубин. Линеарни тетрапиррол ове структуре треба да се раствара у води, док је билирубин супстанца која се раствара у масти. Растворљивост у липидима одређује структура ИКС-алпха-билирубина - присуством 6 стабилних интрамолекуларних водоничних веза. Ове везе могу уништити алкохол у диазореакцији (Ван ден Берг), у којој се некоњугирани (индиректни) билирубин претвара у коњуговани (директни) билирубин. Ин виво, стабилне водоничне везе уништене су естерификацијом глукуронске киселине.

Око 20% циркулишућег билирубина се формира не из хематома зрелих еритроцита, већ из других извора. Мала количина долази од незреле ћелије слезине и коштане сржи. Са хемолизом, ова количина се повећава. Остатак билирубина се формира у јетри из протеина који садрже хеме, на пример миоглобина, цитокрома и других неидентификованих извора. Ова фракција се повећава са пернициозном анемијом, еритропоетским уропорфирином и Криеглер-Наииар синдромом.

Транспорт и коњугација билирубина у јетри

Некоњугирани билирубин у плазми чврсто је везан за албумин. Само веома мали део билирубина може да пролази кроз дијализу, али под утицајем супстанци које се такмиче са билирубином за везивање за албумин (на пример, масне киселине или органске ањоне), може се повећати. Ово је важно код новорођенчади, где бројни лекови (нпр. Сулфонамиди и салицилати) могу олакшати дифузију билирубина у мозак и тиме допринети развоју нуклеарне жутице.

Ливер лучи многе органских ањона, укључујући масне киселине, жучне киселине и остале жучних компоненте, које нису повезане са зхолцхним киселина као што билирубина (упркос јаком везом са албумин). Студије су показале да је билирубин одвојен од албумина у синусоидима, дифузира кроз слој воде на површини хепатоцита. Претходно наведене претпоставке о присуству албумин рецептора нису потврђене. Пренос билирубина кроз плазма мембрану у хепатоцита користећи транспорта протеина, као што је протеин транспорта органских ањона и / или механизам "флип-флоп". Цаптуре билирубин је врло ефикасан због своје брзог метаболизма у реакцији глиукуронидизатсии јетре и изолације у жучи, као и због присуства у цитосолу везујуће протеине као што лигандини (8 глутатион трансфераза).

Некоњугирани билирубин је неполарна супстанца (растворљива у масти). У реакцији коњугације, она се претвара у поларну (воду растворљиву супстанцу) и стога се може излучити у жуч. Ова реакција се одвија преко микрозомалног ензимске уридиндифосфатглиукуронилтрансферази (УДФГТ) претварање некоњугованог билирубина коњуговани моно- и диглуцурониде билирубин. УДФГТ је један од неколико изоформа ензима који обезбеђују коњугацију ендогених метаболита, хормона и неуротрансмитера.

Гене УДФГТ билирубин је на 2. Пару хромозома. Структура гена је сложена. За све изоформе УДПГТ, константне компоненте су ексони 2-5 на 3 'крају ДНК гена. Да би изразио ген, мора бити укључен један од првих неколико егзона. Стога, за формирање биланубин-УДПГТ изоензима 1 * 1 и 1 * 2, морају бити укључени егзони 1А и ИД. Исозим 1 * 1 учествује у коњугацији практично свих билирубина, а изоензим 1 * 2 скоро или потпуно није укључен у ово. Други ексони (ИФ и 1Г) кодирају фенол-УДПГТ изоформе. Према томе, избор једне од секвенци егзона 1 одређује специфичност супстрата и особине ензима.

Даље изражавање УДПГТ 1 * 1 такође зависи од региона промотера на 5 'крају који је повезан са сваким од првих ексона. Регион промотера садржи ТАТАА секвенцу.

Детаљи структуре гена је важна за разумевање патогенезе некоњугованог хипербилирубинемије (Гилберт синдром и Цриглер-Најјар) када садржај ензимима јетре одговорне за коњугацију, они су смањени или одсутни.

Активност УДФГТ у жучној ћелији јетре одржава се на довољном нивоу и чак се повећава са холестазом. Код новорођенчади активност УДФГТ је ниска.

У људској жучи билирубин углавном представља диглукуронид. Конверзија билирубина у моногликуронид као и на диглукуронид се јавља у истом микросомалном систему глукуронил трансферазе. Када преоптерећења билирубин, као хемолиза, првенствено формирају моноглиукуронида и садржаја повећава са смањењем диглуцурониде билирубин Долазни или ензима индукцију.

Најважније је коњугација са глукуронском киселином, али мала количина билирубина је коњугована са сулфатима, ксилозом и глукозом; са холестазом, ови процеси су интензивирани.

У касним фазама жлездице холестатске или хепатичне ћелије, упркос високом садржају плазме, билирубин у урину није детектован. Очигледно је да је разлог за ово формирање билирубин типа ИИИ, монокоњугираног, који је ковалентно везан за албумине. Није филтриран у гломерулима и, стога, не појављује се у урину. Ово смањује практични значај узорака који се користе за одређивање садржаја билирубина у урину.

Изливање билирубина у тубуле долази уз помоћ породице АТП-зависних мултиспецифичних транспортних протеина за органске ањоне. Стопа транспорта билирубина из плазме на жучи одређује фаза излучивања глукуронид билирубина.

Жучне киселине се транспортују до жучи помоћу другог транспортног протеина. Присуство различитих механизама транспорта билирубина и жучних киселина могу бити илустрован стране Дубин-Јохнсон синдром, која омета излучивање коњугованог билирубина, али је задржао нормалну излучивање жучне киселине. Већина коњугованог билирубина у жучи је у мјешовитим мицелима који садрже холестерол, фосфолипиде и жучне киселине. Значај Голгијевог апарата и микрофиламента цитоскелетона хепатоцита за интрацелуларни транспорт коњугованог билирубина још није утврђен.

Диглукуронидни билирубин, који се налази у жучи, растворљив у води (поларни молекул), па се танко црево не апсорбује. У дебелом цреву коњуговани билирубин пролази кроз хидролизу б-глукуронидазних бактерија са формирањем уробилиногена. Са бактеријским холангитисом, део диглукуронид билирубина се хидролизује већ у билијарном тракту, након чега следи преципитација билирубина. Овај процес може бити важан за формирање билирубинских камена.

Уролилиноген, који има неполарни молекул, добро се апсорбује у танко црево иу минималној количини - у дебелом. Мала количина уробилиногена, која се нормално апсорбује, поново се излучује у јетри и бубрезима (ентерохепатична циркулација). Када је поремећена функција хепатоцита, ресекретирање јетре уробилиногена је поремећено и повећава се излучивање бубрега. Овај механизам објашњава уробилиногенурију у алкохолној болести јетре, са грозницом, срчаним попуштањем, али иу раним фазама вирусног хепатитиса.