Симптоми комбиноване имунодефицијенције Т и Б ћелија

Код људи, тешки комбиновани имуни недостатак је први пут описан 1950. Године у Швајцарској код неколико дојенчади са лимфопенијом, који су умирали од инфекција током прве године живота. Због тога је већ дуги низ година у литератури постојао израз "швицарски тип ТКИН". У наредним годинама је утврђено да озбиљни комбиновани имунодефицијенције садржи мноштво синдрома различитог генетског природе и разних врста наследства (Кс-енцхаинед у 46% случајева и аутозомно рецесивно 54%). Укупна учесталост СЦИД-а је 1:50 000 новорођенчади. Тренутно познатих генетских натуре око 15 облика СЦИД да, на основу разлике у имунолошким фенотипом могу бити подељена у 5 група: Т-Б + НК +, ТБ- НК +, Т-Б + НК-, Т + Б + НК- анд Т -Б-НК-.

Главне клиничке манифестације тешког комбинованог имунолошког недостатка су практично независне од генетског дефекта. За пацијенте са СЦИД карактерише рано, у првим недељама и месецима живота, почетак клиничких манифестација болести у форми хипопластицхна лимфног ткива, упорног дијареја, лоше апсорпције, инфекција коже и слузокоже, прогресивне деструкције респираторног тракта. Инфективни агенси су бактерије, вируси, гљиве, опортунистички микроорганизми (првенствено Пнеумоцицтис царини). Инфекција цитомегаловируса се јавља у облику интерстицијалне пнеумоније, хепатитиса, ентеровируса и аденовируса узрока менингоенцефалитиса. Веома се налази у кандидиази слузокоже и коже, онихомикоза. Карактеристика је развој регионалне и / или генерализоване БЦГ инфекције после вакцинације. У позадини тешких инфекција постоји заостатак у физичком и моторичком развоју. Треба имати на уму да чак и у присуству тешке комбиноване имунодефицијенције код одојчади није одмах развијају све горе наведених симптома, а у року од 2-3 месеци могу да расту и развијају се готово нормално, поготово када БЦГ вакцинација није учињено. Трансплацентал пренос матерналног лимфоцита реакције може изазвати симптоме "графт версус хост" болести (ГВХД), у овом случају званом мајке-фетални ГВХД. Она се манифестује углавном као кожни еритематозни или папуларни осип и оштећење јетре.

У лабораторијском прегледу, у већини случајева, обележена је лимфопенија, хипогамаглобулинемија и смањење пролиферативне активности лимфоцита. Близу нормалног броја лимфоцита може бити резултат трансплаценталног преноса лимфоцита од мајке. Као што је већ поменуто, Т-лимфоцити су значајно смањени у свим облицима тешког комбинованог имунолошког дефицијента, али број и функција Б лимфоцита и НК ћелија зависи од генетског дефекта који подлеже СЦИД-у. У ретким случајевима примећена је нормална концентрација имуноглобулина, али њихова неадекватна специфичност доводи до потпуне неефикасности хуморалне везе. Затим ћемо размотрити неке особине патогенезе различитих облика тешких комбинованих имунолошких недостатака.

Молекуларне генетске карактеристике различитих облика тешког комбинованог имунског дефицита

Т- Б- НК-ТКИН

• Ретикуларна дисгенеза

Ретикуларна дисгенеза је ретка форма тешког комбинованог имунолошког дефекта карактерисаног поремећеном сазревањем лимфоидних и миелоидних прогенитора у раним фазама развоја у коштаној сржи. Претпоставља се аутосомно рецесивно наслеђе, али због реткости болести није доказано. Молекуларна генетичка основа болести није позната. Болест карактерише тешка лимфопенија, гранулоцитопенија, тромбоцитопенија, тешке инфекције које доводе до ране смрти пацијената.

Т- Б + НК- ТКИН

• Кс-везани тешки комбиновани имуни недостатак

Кс-везани ТКИН или г-дефицијент је најчешћи облик (више од 50% свих облика тешког комбинованог имунолошког дефеката). Развија се као резултат мутације гена честог у ланцу (ЦД132) интерлеукинских рецептора 2, 4, 7, 9, 15. Мутација у ланцу доводи до блокаде рецептора, због чега циљне ћелије нису у стању да одговоре на деловање одговарајућих интерлеукина. Имунолошки поремећаји који се развијају код ових пацијената карактерише одсуство Т ћелија и НК ћелија и повећање броја Б ћелија. Као резултат недостатка Т-ћелијске регулације, производња имуноглобулина по Б ћелијама је оштро смањена.

• Недостатак Јак3

Породична тирозин-киназа породице Јанус-Јак3 је неопходна за пренос активационог сигнала од укупног лигамента ИЛ2, 4, 7, 9, 15 до језгра ћелије. Недостатак јак3 узрокује исте дубоке кршења диференцијације Т- и НК-ћелија као општег недостатка кохоша. Имунолошке абнормалности и клиничке манифестације код пацијената са недостатком Јак3 су слични онима у Кс-везаном СЦИД.

• Дефицит ЦД45

Трансмембрански протеин тирозин киназа ЦД45, специфичан за хематопоетске ћелије, потребан је за пренос сигнала из антигенског Т- и Б-ћелијског рецептора. Мутације ЦД45 гена довеле су до развоја СЦИД-а који се карактерише оштрим смањењем броја Т ћелија, нормалним садржајем Б ћелија и прогресивним смањењем концентрације имуноглобулина у серуму. Број НК лимфоцита је смањен, али не у потпуности.

Т- Б- НК + ТКИН

• Укупан недостатак РАГ1 / РАГ2

Протеински производи рекомбинационих активних гена (РАГ1 и РАГ2) иницирају стварање имуноглобулина и Т-ћелијских рецептора неопходних за диференцијацију Б- и Т-ћелија. Тако, мутације гена РАГ доводе до стварања тешком комбинованом имунолошком дефицијенцијом. Са овом формом имунодефицијенције нема Т и Б ћелија, док је број НК ћелија нормалан. Количина серумских имуноглобулина је оштро смањена.

• Радиосензитиван ТКИН (недостатак Артемиса)

У 1998. Году су идентификовани болесника са Т-Б-НК + озбиљни комбиновани имуним системом, који нема Мутација гена РАГ1 / РАГ, одликује високом осетљивошћу јонизујућем зрачењу и имају поремећаје опоравак дволанчане ДНК прекидима (ДНА доубле бреак странд поправка), Т- и Б лимфоцити препознају антиген молекуле преко Т ћелијски рецептор (ТЦР) и иммуноглобулиноз. Антиген-специфични региони ових рецептора се састоје од три сегмента: В- (променљива), Д (сорта) и Ј (групирање). Полиморфизам антиген-специфичних ТЦР и имуноглобулина деловима обезбеђује процес соматског реарранзхировки и В (Д) Ј рекомбинације. У процесу рекомбинације имуноглобулинских гена и ТЦР Раг протеина индукује дволанчане ДНК прекиде. Обнова индуковану радијацијом ДНК паузе и спонтани захтева учешће бројних протеин киназа и ново идентификованог фактором званим Артемис. Артемис је обавезан да заустави ћелијски циклус у случају оштећења ДНК.

Мутације Артемис ген довести до развоја аутозомно рецесивни озбиљне комбиноване имунодефицијенције са повећаним Радиосензитивност, коју карактерише одсуство Т и Б лимфоцита и хромозомске нестабилности. Посебна карактеристика клиничких манифестација, поред оних карактеристика СЦИД-а сцекса, јесте присуство номе-сличних лезија оралне слузнице и других локализација.

Т-Б + НК + ТКИХ

• Недостатак ИЛ-7Р

Прогенитори Т и Б-ћелија изражавају функционални ИЛ7Р који се састоји од ланца и честог ланца. Израз овог рецептора је критичан за сазревање Т-лимфоцита, али није критичан за развој Б-лимфоцита. Мутације гена алфа-ИЛ-7Р довеле су до развоја СЦИД-а, са фенотипом ТБ-НК + и значајним смањењем концентрације серума; имуноглобулини.

Т + Б + НК-ТКИН

Године 2001. По први пут, Гилмоур КЦ и сар. Описао је пацијента са ниским апсолутним бројем Т-лимфоцита, нормалним бројем Б ћелија и потпуним одсуством НК ћелија. Иако нису пронађене мутације у геном заједничким за ланац или ЈАК3, функционалне студије показале су поремећај фосфорилације ЈАК3 кроз ИЛ2Р комплекс. Следећа цитометријска анализа показала је значајно смањење експресије бета ланца ИЛ15 рецептора (ИЛ15Рбета). Међутим, мутације ИЛ15Рбета гена нису могле бити откривене, што указује на то да су присутни дефекти транскрипције који су били одговорни за одсуство ИЛ15Рбета ланчане експресије.

• Недостатак ензима за размену пурина

Недостатак два ензима који катализују пурин метаболизам - аденозин деаминазу (АДА) и пуриннуклеозидфосфарилази (ПНП), је повезан са развојем комбинованог имуним системом. Због одсуства ових ензима за токсичне производе акумулирају ћелије - дееоксиаденозин и деоксигванозин, делимично фосфориловано у лимфним ћелијама, трансформише у одговарајуће деокинуцлеосиде трифосфата. Токсичност ових производа је посебно важно у брзо деле ћелијама и састоји у инхибицији синтезе ДНК, индукцију апоптозе, и други прибор метилација. Оба ова услова су хетерогене клиничке манифестације у зависности од локације мутације гена за укупно као последица трпи функцију одговарајућег ензима.

• Недостатак аденозин деаминазе (АДА)

Недостатак аденозин деаминазе је један од првих идентификованих облика СЦИД-а. Гена аденозин деаминаза је на 20кл3.лл. Постоји више од 50 варијанти мутација АДА гена. Постоји веза између генетски утврђене резидуалне активности аденозин деаминазе и метаболичког и клиничког фенотипа. АДА се изражава у различитим ткивима, нарочито у експресији у незрелим тимоцитима и лимфоцитима, док зрелије ћелије експресију АДА смањује. Са недостатком аденозин деаминазе, дезоксиаденозин трифосфат и С-аденозил хомоцистеин се акумулирају у ћелијама. Ови метаболити инхибирају пролиферацију ТТ и Б лимфоцита.

Код већине пацијената са недостатком аденозин деаминазе, сви знаци СЦИД-а појављују се у раном добу. Ово је обично пацијент са најнижим бројем лимфоцита и најранијим и најтежим манифестацијама. Ови пацијенти немају запаљење материнских лимфоцита. Поред имунолошког, повреда метаболизма пурина може узроковати поремећаје скелета. Тако се, уз рентгенски преглед, откривају увећани кост-хондрални зглобови (као код рахитиса), проширење кракова ребара, дислезија карлице. Пацијенти су такође описали следеће неуролошке промене: нистагмус, сензорну глувоћу, спастичне поремећаје, поремећени психомоторски развој (без обзира на инфекције). Чести знак недостатка аденозин деаминазе је повећање трансаминаза, вероватно индикативно за присуство токсичних хепатитиса.

У последњих неколико година описане су варијанте са "кашњењем почетка" дефекције АДА, а идентификоване су чак и здрави појединци са парцијалним недостатком ензима.

Управљање пацијентима са тешким манифестацијама дефекта АДА практично је исто као и код других СЦИД-ова. Међутим, експериментална метода је постављање замјенске интрамускуларне терапије са ензимом ПЕГ-АДА у дози од 15-30 мг / кг / седмично. Корекција дефеката захтева дуг и сталан третман. Број и функција Т лимфоцита углавном се побољшава на 6-12 недеља терапије, али чак и након продуженог лечења (10 година), већина пацијената задржава лимфопенију и митогени одговор.

• Пирин-нуклеозонд фосфорилазни дефицит (ПНП)

ПНП гена се налази на 14кл3. За разлику од АДА активност пуринске нуклеосинфосфорилазе се повећава са сазревањем Т лимфоцита. Код недостатка ПНП у ћелијама се акумулира де-оксигуанозин трифосфат, који инхибира пролиферацију Т-лимфоцита.

Као и код недостатка аденозин деаминаза, већина пацијената са недостатка пурина-нуклеозндфосфорилази клиничких манифестација СЦИД развијају у детињству, иако у неким случајевима описани касније почети. Истовремени синдроми са недостатком ПНП-а су урикемија и урицуриа. Често у болесника са дефицитом пурина-нуклеозндфосфорилази примећен аутоимуних (хемолитичка анемија, тромбоцитопенија, неитроленииа, системски лупус еритематозус) и неуролошке (плегије, пареза, атаксија, тремор, ментална ретардација) симптоме. Пацијенти са повећаном тенденцијом рака. У лабораторијским студији је оштар пад у Т лимфоцитима и генерално нормално броја Б лимфоцита. Манифестација дисрегулацијом Б лимфоцита подижу ниво имуноглобулина, гаммопатхи, присуство аутоантитела.

• Недостатак МХЦ ИИ

Синдром "голих лимфоцита" је конгенитална имунодефицијентност, развија због недостатка површинске експресије молекула класе ИИ од најзначајнијих комплекса гена ткивне подударности ћелија (МХЦ ИИ). У овој болести због недостатака у генима који контролишу МХЦ ИИ, без експресија настаје његових молекула неопходних за диференцијацију и активацију ЦД4 + ћелија пореметила селекције Т-ћелија у тимуса, и развија озбиљне имунодефицијенције. Оштећени гени кодирају четири веома специфична транскрипциона фактора (РФКСАНК, РФКС5, РФКСАП и СИТА) који регулишу израз МХЦ ИИ. Прва три су подјединице РФКС (регулаторни фактор Кс), тримерни комплекс за везивање ДНК који регулише све МХЦ ИИ промотере. ЦИИТА {Цласс ИИ Транс активатор) је необавезујући ДНК коактиватор који контролише експресију МХЦ ИИ.

Болест карактеришу типични клинички знаци СЦИД, који, међутим, настављају лакше. Тако је, у групи од 9 непрепанутираних пацијената са овом болести, просечан животни век трајања био 7 година.

У лабораторијској студији дошло је до значајног смањења ЦД4 + лимфоцита, уз нормалан нормалан број ЦД8 + лимфоцита. Код неких пацијената нема експресије не само молекула МХЦ ИИ, већ и МХЦ И. Свеукупно, постоји изражена инсуфицијенција Т ћелијског одговора, такође је значајно смањена производња имуноглобулина.

• ТАП недостатак

ТАП {Транспортер Ассоциатед Протеин) је неопходан за транспорт антигенских пептида на ендолосоматски ретикулум и њихову везу са молекулима МХЦ класе И. Откривени су дефекти од 1 и 2 подјединица ТАП-а (ТАП1 и ТАП2). Типични лабораторијски манифестације код пацијената са дефицитом ТАП су: недостатак изражавања МХЦ класе И, у близини нормалним нивоима имуноглобулина (неки пацијенти су имали селективно ИгМ дефицит), недостатак одговора антитела на полисахарида антигене. Различити пацијенти су имали нормалан или прогресивно опадајући број ЦД8 Т лимфоцита, преостале субпопулације лимфоцита су обично биле нормалне. Код овог облика ЦИН-а постоји велика осетљивост на бактеријске инфекције слузокожастог респираторног тракта, карактеристичне су грануломатске лезије коже. Вирусне инфекције и инфекције проузроковане интрацелуларним патогеном су ретке. Поједини пацијенти описују асимптоматски курс и касни почетак клиничких манифестација имунодефицијенције.

• Недостатак ЦД25

Мутације гена за алфа ланца ИЛ-2 рецептор (ИЛ2Рцт) {ЦД25) довела до развоја ЦИН са смањењем броја и повреде пролиферације периферних Т-ћелија и нормалном развоју Б-ћелија. Диференцијација тимоцита није сломљена, али упркос нормалном експресије ЦД2, ЦД3, ЦД4 и ЦД8, ЦД25, кортикалне тхимоцитес не експресују ЦД1. Пацијенти имају повећану подложност вирусним инфекцијама (ЦМВ ет ал.) И од ране младости пате од поновљених бактеријске и гљивичне инфекције, хроничне дијареје, пацијенти такође указује лимпхопролифератион, сличан оном у Алпима. Претпоставља се да је заснован на поремећајима у регулацији апоптозе у тимусу, што доводи до експанзије аутореактивних клонова у различитим ткивима.

• Недостатак ЦБЗ и ЦД3е

Комплекс рецептора за препознавање антигена Т ћелија састоји се од Т ћелијског рецептора (ТЦР) и молекула ЦД3. Постоје две врсте ТЦР, од којих се сваки састоји од два пептидна ланца - аб и ив. Главна функција ТЦР је везивање антигеновог пептида повезаног са производима главног комплекса хистокомпатибилности, а ЦД3 је пренос антигенског сигнала у ћелију. ЦД3 укључује молекуле од 4-5 врста. Сви ланци комплекса ЦД3 (и, в, е, £, т) су трансмембрански протеини. Мутације у генским ланцима и, в или £ доводе до смањења броја зрелих Т ћелија са ниским ТЦР изразом. Мутације е-гена ланца довеле су до повреде диференцијације тимоцита на нивоу ЦД4-ЦД8-. Код људи, дефицијенција ЦД3 смањује количину ЦД8 + Т лимфоцита и ЦД4 + ЦД45РА +, садржај ЦД4 + ЦД45Р0 +, Б- и НК-ћелије и концентрације серумских имуноглобулина - нормално. Клинички фенотип са недостатком ЦД3и и ЦД3е варира чак и међу члановима једне породице од манифестација до релативно блага течаја болести.

• Дефициенци ЗАП70

Протеински тирозин киназе фамилије ЗАП70 / Сик играју важну улогу у преносу сигнала из рецептора који препознаје антиген, неопходни су за нормалан развој Т-лимфоцита. ЗАП70 је неопходан за диференцијацију аб Т лимфоцита. Са недостатком ЗАП70 развија селективни недостатак ЦД8 + ћелија. Број ЦД4 + циркулационих ћелија је нормалан, али су изразили оштећења у облику недостатка производње ИЛ-2 и пролиферативне активности. Концентрације серумских имуноглобулина су смањене.