Амилоидоза јетре

Амилоидоза је обично системска, општа патологија коју карактерише акумулација амилоида (специфичног гликопротеина) у ткивима и накнадним поремећајем нормалне функције органа. Амилоидоза јетре је много ређа од бубрега и слезине, [1]али скоро увек прати системско оштећење тела. [2]Ниједна од постојећих техника снимања не може посебно да покаже присуство амилоида. Чак и када се сумња клинички и радиолошки, дијагноза амилоидозе зависи од биопсије ткива да би се потврдило присуство амилоидних наслага. [3]Лечење је сложено, свеобухватно и укључује имуносупресивне и симптоматске мере. У тешким случајевима може бити потребна трансплантација јетре.

Епидемиологија

Успех лечења директно зависи од правовремене дијагнозе болести, што изазива формирање протеинско-полисахаридног комплекса (амилоида) у различитим органима и јетри. Као што показује пракса, амилоидоза је тешко претпоставити или посумњати, иако је могуће идентификовати и потврдити. Чињеница је да је у више од 80% непрепознатих случајева болест клинички маскирана патологијом јетре. Најефикаснија дијагностичка метода је биопсија.

Амилоидоза јетре је ређи проблем у поређењу са амилоидозом бубрега. Истовремено, сви случајеви лезија јетре праћени су лезијама других органа. Најчешће, патологија утиче на претежно структурне делове хепатичне тријаде, што одређује минимум и неспецифичност симптоматологије. Клиничко-морфолошка слика хепатоцелуларног дефицита и порталне хипертензије манифестује се у дифузном и интралобуларном типу патологије.

Биопсија јетре је оправдана када је хепатомегалија присутна без претходних јетрених симптома и у одсуству нефротског синдрома.

Дифузно захваћеност јетре се види у око 25% случајева, а код 75% пацијената су захваћени само портални тракт.

Примарна амилоидоза погађа јетру у 90% случајева, док секундарна амилоидоза погађа јетру само у 47% случајева.

Изоловано захваћеност јетре је изузетно ретка. Обично су синхроно захваћени бубрези (око 93% случајева), слезина (72%), срце (57%), панкреас (36%), надбубрежне жлезде (29%), црева и плућа (по 21%).

Жене оболевају скоро два пута чешће од мушкараца. Просечан животни век пацијената са амилоидозом је 52-64 године.

Узроци амилоидозе јетре

Амилоидоза се наставља формирањем и акумулацијом комплексног полисахаридно-протеинског комплекса - амилоида - у ткиву јетре. Проблем настанка примарне лезије до данас је недовољно проучен. Што се тиче секундарне патологије, њен изглед је обично повезан са таквим болестима:

• хронични заразни процеси (туберкулоза, сифилис, актиномикоза);
• гнојни инфламаторни процеси (микробни ендокардитис, остеомијелитис, бронхиектатска болест итд.);
• Малигне болести (леукемија, висцерални карцином, лимфогрануломатоза).

Реактивни облик амилоидозе налази се код пацијената са истовременом атеросклерозом, реуматолошким обољењима (Бецхтеревова болест, реуматоидни артритис), псоријазом, хроничним инфламаторним и мултисистемским процесима (укључујући саркоидозу). Главни фактори ризика: наследна предиспозиција, поремећаји ћелијског имунитета, хиперглобулинемија.

Патогенеза

Постоји низ претпоставки о пореклу амилоидозе јетре. Већина специјалиста се придржава верзије диспротеинозе, имунолошке и мутационе природе болести, као и локалне ћелијске генезе. Верзија ћелијске генезе укључује промене у реакцијама које раде на ћелијском нивоу (формирање фибриларних прекурсора амилоида комплексом макрофага), иако се амилоид формира и акумулира изван ћелијских структура.

Верзија диспротеинозе заснива се на чињеници да је амилоид производ неправилног метаболизма протеина. Основна патогенетска карика проблема лежи у диспротеинемији и хиперфибриногенемији, које доводе до акумулације грубо диспергованих протеинских и парапротеинских фракција у плазми.

Према имунолошкој верзији, формирање амилоида је узроковано реакцијом антиген-антитело, где производи распадања ткива или страни протеини делују као антигени. Акумулација амилоида се налази углавном у области формирања антитела и прекомерног присуства антигена.

Највероватнијом верзијом научници сматрају теорију мутације, која узима у обзир низ мутагених фактора који могу довести до абнормалности у синтези протеина.

Амилоид је сложен хипопротеин који се састоји од глобуларних и фибриларних протеина комбинованих са полисахаридима. Амилоидне акумулације утичу на интиму и адвентицију васкуларне мреже, строму паренхиматозних органа, структуру жлезда итд. Акумулације амилоида не изазивају функционална оштећења. Мале акумулације не изазивају функционалне поремећаје, али са интензивним присуством амилоида јетра се повећава у запремини, мења изглед органа, развија недостатак функције.

Амилоидоза јетре се карактерише таложењем амилоидних фибрила у дисеовом простору, који обично почиње у перипорталном региону, иако је понекад центрилобуларни и може се депоновати и у јетреној васкулатури. [4], [5]У тешким случајевима, таложење амилоида доводи до атрофије хепатоцита под притиском, што спречава пролаз жучи, што доводи до холестазе, или може блокирати синусоиде, што доводи до порталне хипертензије. [6], [7],[8]

Симптоми амилоидозе јетре

Клиничка слика амилоидозе јетре је разнолика, зависи од интензитета акумулације амилоида, од његових биохемијских карактеристика, трајања патолошког процеса, степена оштећења органа и кршења њиховог функционалног стања.

У латентној фази амилоидозе, када се акумулације амилоида у јетри могу открити само микроскопским прегледом, први знаци болести су одсутни. Са даљим развојем и повећањем функционалног дефицита органа, симптоматологија напредује.

Јетра се постепено згушњава, повећава. Метода палпације може се палпирати измењене, али глатке и безболне границе органа. Ретко, патологија је праћена болом у субкосталном подручју на десној страни, диспепсијом, повећањем слезине, жутилом коже, слузокоже и склера, хеморагијским синдромом.

Најкарактеристичнији симптоми амилоидозе јетре [9]:[10]

• Акумулација амилоида у јетри узрокује хепатомегалију код 33-92% пацијената;
• блага жутица
• портал хипертензија;
• умерена до тешка холестаза.

Пошто амилоидоза веома ретко захвата само један орган, обично је присутна додатна симптоматологија:

• Када оштећење бубрега развија нефротски синдром и артеријску хипертензију са даљим затајењем бубрега, едемом, понекад тромбозом бубрежних вена, леукоцитуријом, хематуријом, хипопротеинемијом, азотемијом и тако даље;
• када је срце захваћено, развија се стање слично рестриктивној кардиомиопатији (поремећаји ритма, кардиомегалија, све већи срчани дефицит, слабост и диспнеја, едем, ређе - накупљање течности у трбушној и плеуралној дупљи, перикардитис);
• Ако је захваћен дигестивни тракт, могу се јавити макроглосија, слабост и перисталтика једњака, мучнина и жгаравица, затвор или дијареја итд.;
• када је панкреас погођен, симптоми хроничног панкреатитиса су присутни;
• Ако је захваћен мишићно-скелетни механизам, развијају се симетрични полиартритис, синдром карпалног тунела, миопатије, а ако је захваћен нервни систем, полинеуропатије, парализа, ортостатски низак крвни притисак, појачано знојење, деменција.

Ако се патолошка реакција прошири на кожу, појављују се бројни воштани плакови на лицу, врату, кожним наборима. Могућа је слика неуродерматитиса, црвене сквамозне грознице, склеродерме.

Комбинација вишеструких амилоидних лезија и разноврсности симптоматологије чине идентификацију амилоидозе јетре много тежим и захтевају свеобухватну и потпуну дијагнозу.

Обрасци

Према класификацији СЗО, разликује се пет врста амилоидозе:

• АЛ (примарни);
• АА (секундарни);
• АТТР (наследни и сенилни системски);
• Аβ2М (код пацијената на хемодијализи);
• АИАПП (код пацијената са дијабетес мелитусом независним од инсулина);
• АБ (за Алцхајмерову болест);
• ААНФ (сенилна атријална амилоидоза).

Постоји локална амилоидоза јетре, али чешће је системска лезија, у којој су патолошки процеси захваћени и бубрези, срце, слезина, нервни систем, као и други органи и ткива.

Компликације и посљедице

Системска амилоидоза постепено доводи до развоја акутних патолошких процеса који заузврат могу довести до смрти. Међу најчешћим и по живот опасним компликацијама су следеће:

• честе заразне (бактеријске, вирусне) патологије, укључујући пнеумоније, пијелонефритис, гломерулонефритис;
• хронична инсуфицијенција јетре и бубрега;
• хронична срчана инсуфицијенција (може претходити инфаркту миокарда);
• хеморагични мождани удари.

Венска тромбоза настаје као резултат акумулације и депозиције протеина на венским зидовима. Лумен погођених судова се сужава, развија се отказ органа. Временом, на позадини дуготрајне хиперпротеинемије, посуда се може потпуно затворити. Било која од компликација може довести до неповољног исхода - смрти.

Дијагностика амилоидозе јетре

Ако се сумња на амилоидоза јетре, дијагностичке мере се спроводе након обавезних консултација, како гастроентеролога и терапеута, тако и реуматолога, кардиолога, дерматолога, неуролога, уролога. Важно је свеобухватно проценити податке анамнезе и клиничких манифестација, спровести свеобухватну лабораторијску и инструменталну дијагностику.

Тестови обавезно укључују преглед урина и крви. Код амилоидозе јетре често се налази комбинација леукоцитурије са протеинуријом и цилиндруријом, а хипопротеинемија - са хиперлипидемијом, анемијом, хипонатремијом и хипокалцемијом, смањеним бројем тромбоцита. Парапротеини се откривају у урину и електрофорези серума.

Инструментална дијагностика укључује:

• ЕКГ, Ехо;
• ултразвук абдомена;
• рендгенски снимци желуца, једњака;
• иригографија, рендгенски зраци са баријумом;
• ендоскопија.

Радиолошки налази амилоидозе јетре укључују неспецифичну хепатомегалију, повећану ехогеност на ултразвуку или густину на компјутеризованој томографији (ЦТ) и повећан интензитет Т1 сигнала на магнетној резонанцији (МРИ). [11], [12]Сцинтиграфија са индикаторима везаним за Тц-99м показује хетерогено усвајање, али је неспецифично. показало се да ГЦ повећава крутост јетре [13]мерену еластографијом;,, али има мало извештаја о случајевима. Еластографија магнетном резонанцом (МРЕ) је тренутно најпрецизнија неинвазивна метода за откривање и стадијум фиброзе јетре, МРЕ је корисна за откривање прогресије, одговора на лечење и предвиђање декомпензације јетре код пацијената са фиброзом јетре.[14][15][16][17][18][19][20]

Амилоидоза јетре на ултразвуку је тешко одредити: утврђује се повећање органа, са најспецифичнијом хепатомегалијом која прелази 15 цм. Под контролом ултразвука врши се биопсија, која постаје одлучујући индикатор за дијагнозу. Помоћу посебне игле узима се мала количина ткива јетре, затим се боји специјалном бојом и прегледа под микроскопом, што вам омогућава да директно видите амилоидне наслаге.

Коначна дијагноза се поставља тек након откривања амилоидних фибрила у ткиву јетре и других органа. Генетски одређен тип амилоидозе утврђује се пажљивим генетско-медицинским прегледом родословља.

Диференцијална дијагноза

На амилоидозу треба посумњати код свих пацијената са комбинацијом реналне протеинурије, рестриктивне кардиомиопатије, аутономне или периферне неуропатије и хепатомијелије, чак и у одсуству моноклонског парапротеина. Верификација врсте амилоидозе је веома важна јер је третман лезија различите етиологије веома различит.

Хистолошка дијагноза укључује бојење конго црвеном бојом након чега следи микроскопски преглед у поларизационом светлу. Препоручљиво је направити биопсију неколико узорака ткива одједном. Ако резултат бојења постане позитиван, врши се имунохистохемијска анализа коришћењем моноклонских антитела на протеине прекурсора да би се идентификовао тип амилоида.

Анализа ДНК се врши да би се разликовала примарна амилоидоза и различите варијације генетски одређене амилоидозе. Амилоидне фибриле се могу изоловати из узорака биопсије и секвестрирати у појединачне аминокиселине.

Додатне студије за одређивање дискразије плазма ћелија:

• електрофореза серумских протеина крви и урина;
• имунотест за слободне лаке ланце;
• Имунофиксација (имуноблотирање) серумских протеина;
• аспирација коштане сржи и трепанобиопсија.

Дијагноза амилоидозе јетре је дуготрајан и радно интензиван процес, који захтева повећану пажњу специјалиста и квалитетну опрему клиника и лабораторија.

Третман амилоидозе јетре

Мере лечења су усмерене на смањење концентрације већ постојећих амилоидних протеина у крви (елиминисање узрока амилоидозе) и подржавање адекватне функције јетре.

Секундарна амилоидоза захтева блокирање запаљеног процеса (код хроничних инфективних и аутоимуних патологија). Код аутоимуних болести препоручује се употреба цитостатика. Да би се елиминисали хронични заразни процеси, подручје упале се често хируршки уклања. Често овај приступ може зауставити даље напредовање амилоидозе и побољшати функцију јетре.

Примарна амилоидоза захтева употребу хемопревентивних лекова, а понекад и трансплантацију коштане сржи.

Тренутне смернице препоручују комбинацију циклофосфамида, бортезомиба, дексаметазона (ЦиБорД) и даратумумаба као терапију прве линије код пацијената са новодијагностикованим АЛ.

Бортезомиб је инхибитор протеазома. Протеазоми су укључени у смањење протеотоксичности и регулацију протеина који контролишу ћелијску прогресију и апоптозу. Плазма ћелије које стварају амилоид су посебно осетљиве на инхибицију протеазома јер се ослањају на протеазом да смањи токсичне ефекте лаких ланаца и спречи апоптозу.

Даратумумумаб је моноклонско антитело (мАб) које се везује за ЦД38, трансмембрански гликопротеин експримиран на површини плазма ћелија, изазивајући апоптозу. То је једини лек посебно одобрен за лечење АЛ амилоидозе када се користи са ЦиБорД. Ефикасност ЦиБорД-даратумумумаба је веома висока, са 78% пацијената који су постигли значајан хематолошки одговор (дефинисан као потпуни одговор или веома добар делимични одговор). Медијан преживљавања у малој групи пацијената који су примали ЦиБорД (н = 15) био је 655 дана у поређењу са 178 дана за пацијенте који су примали друге третмане засноване на мелфалан-дексаметазону (н = 10). 4

Међутим, ове терапије имају бројне нежељене ефекте, укључујући кардиотоксичност, што доводи до потребе за смањењем дозе или обуставом лечења, као и употребом других мање ефикасних, али подношљивијих терапијских стратегија.

Исатуксимаб, моноклонско антитело против ЦД38 слично даратумумабу, се проучава за лечење дискразије плазма ћелија која је у основи АЛ.

Тренутно се проучавају три моноклонска антитела биртамимаб, ЦАЕЛ-101 и АТ-03 за уклањање амилоидних фибрила из оболелих органа. Резултати ових студија ће моћи да понуде директне доказе за хипотезу да уклањањем фибрила таложења лаког ланца из органа долази до побољшања функције органа.[21]

Да би се подржала функција јетре, прописују се лекови на бази урсо-деоксихолне киселине (пример - Урсосан). Урсо-деоксихолна киселина помаже у стабилизацији ћелијских мембрана, смањује нежељени ефекат токсичних масних киселина у застоју жучи изазваном амилоидним наслагама и помаже у обнављању нормалног одлива жучи.

Поред тога, симптоматска терапија и подршка функционисању других виталних структура као што су нервни систем, срце, бубрези итд. Потпорна терапија за пацијенте са амилоидозом јетре обухвата различите клиничке аспекте, укључујући лечење срчане инсуфицијенције, аритмија, поремећаја проводљивости, тромбоемболије. и истовремено присуство аортне стенозе.

Остали третмани зависе од врсте амилоидозе и од тога који су делови тела захваћени. Третмани могу укључивати:[22]

• лекови који ублажавају симптоме, као што су лекови против болова, лекови против мучнине или лекови који смањују оток (диуретици);
• лекови за смањење амилоида;
• дијализа бубрега;
• трансплантација јетре.

Јетра производи 95% ТТР (транстиретин, протеин укључен у транспорт тироксина (Т4) и протеин који везује ретинол. Транстиретин се углавном синтетише у јетри и богат је бета ланцима који имају тенденцију да се агрегирају у нерастворљиве амилоидне фибриле) мерено у серуму. Стога је трансплантација јетре историјски (од 1990. године) предложена као терапија прве линије за елиминисање главног извора амилоидогеног ТТР код пацијената са породичним обликом (АТТРв), док није индикована у АТТР-вт облику. Трансплантација јетре код младих пацијената у раним стадијумима болести повезана је са високом стопом преживљавања од 20 година. Чини се да је трансплантација јетре ефикаснија у неким мутацијама и мање ефикасна у другим, као што је В122И (повезан са кардиомиопатијом). Комбинована трансплантација јетре и срца могућа је и код младих АТТРв пацијената са кардиомиопатијом, а литературни подаци о малој групи пацијената сугеришу да ова комбинација има бољу прогнозу од саме трансплантације срца.

Пацијентима са амилоидозом јетре је контраиндиковано да узимају срчане гликозиде и антагонисте калцијума као што су дилтиазем или верапамил, који се могу акумулирати у амилоиду. АЦЕ инхибитори и бета-адреноблокатори се користе са опрезом.

Код ортостатске хипотензије прописују се минералокортикоиди или глукокортикостероиди, узимајући у обзир да могу изазвати декомпензацију срчане инсуфицијенције. Алфа-адреномиметички мидодрин (Гутрон) се такође користи са опрезом.

Антиконвулзанти и антидепресиви су прикладни код неуропатија.

У неким случајевима амилоидозе јетре, лекари морају да размотре трансплантацију органа.

Превенција

Због недостатка информација о патогенези амилоидозе јетре, специјалисти не могу развити специфичну превенцију болести. Стога се главни напори своде на благовремено откривање и лечење било које хроничне патологије које могу изазвати развој поремећаја. Ако у породици постоје случајеви амилоидозе било које локализације, препоручује се систематски посећивање лекара ради диспанзерских прегледа.

Генерално, превентивне мере се своде на благовремено отклањање заразних болести, посебно оних које имају тенденцију да се трансформишу у хронични процес. Реч је о спречавању развоја туберкулозе, плућних инфекција и др. Важно је благовремено открити и адекватно лечити стрептококне инфекције које могу постати узрок хроничних облика аутоимуних инфламаторних процеса. Говоримо о скарлатини, стрептококном тонзилитису итд.

Ако пацијент већ има аутоимуну болест, онда се треба систематски консултовати са лекаром, посматрати активност патологије, примењивати неопходне лекове које је прописао лекар, прилагођавати дозе према индикацијама.

Прогноза

Прогноза за пацијенте са амилоидозом јетре је неповољна. Болест се полако, али континуирано повећава, што на крају изазива дисфункцију захваћених органа и смртоносни исход - посебно због отказивања органа.

Пацијенти са системском патологијом углавном умиру као последица развоја хроничне бубрежне инсуфицијенције, мада у неким случајевима хемодијализа или континуирана амбулантна перитонеална дијализа побољшавају прогнозу таквих пацијената. Стопа преживљавања пацијената на хемодијализи, без обзира на њен тип, може се упоредити са онима са другим системским патологијама и дијабетес мелитусом.

Главни узрок смрти током хемодијализе је развој компликација из кардиоваскуларног система.

Трансплантација јетре се дуго сматрала једном од главних метода лечења болести, а најоптимистичније стопе преживљавања примећују се код пацијената чија старост не прелази 50 година (под условом да је патолошки процес краткотрајан и индекс телесне масе је нормално). Нешто лошију прогнозу имају пацијенти са амилоидозом јетре у комбинацији са периферном неуропатијом.