Антихипоксанти

Антихипокантс - лекови који могу спречити, умањити или елиминисати симптоме хипоксије, одржавањем енергетски метаболизам у режиму довољна да одржи структуру и функционалну активност ћелија најмање на нивоу минималног дозвољеног.

Један од универзалних патолошких процеса на нивоу ћелије за сва критична стања је хипоксични синдром. У клиничким терминима "чист" хипоксија је ретка, најчешће компликује ток основне болести (ударце, великог губитка крви, респираторне инсуфицијенције различитих природе, срчаном инсуфицијенцијом, кома, колаптоидние одговора, хипоксије плода током трудноће, порођај, анемија, хируршке интервенције и други).

Израз "хипоксија" односи се на услове под којима је унос у О2 ћелију или његова употреба у њему недовољна за одржавање оптималне производње енергије.

Енергетски дефицит, основни облик било ког хипоксије доводи до квалитативно исту врсту метаболичких и структурне промене у разним органима и ткивима. Неповратних промене и ћелијска смрт у хипоксије због повреде многих метаболичких путева у цитоплазми и митохондријама, појаве ацидозе активацијом слободних радикала оксидационог оштећења биолошких мембрана, која захвата двослојно липида и мембранских протеина, укључујући ензиме. Тако недовољна производња енергије у митохондријама под хипоксије изазива разнолику развој неповољних промена што заузврат ремете митохондријалну функцију и резултат у још већем дефициту енергије, која на крају може да изазове непоправљиву штету и смрт ћелија.

Кршење енергетске хомеостазе ћелије као кључне везе у формирању хипоксичног синдрома доводи у задатак фармакологије да развије средства која нормализују енергетски метаболизам.

[1], [2], [3], [4]

Шта су антихипоксанти?

Први високо ефикасни антихипоксанти настали су у 60-им годинама. Први лек овог типа био је гутимине (гуанилтхиоуреа). У модификацији молекула гуатина, показан је посебан значај присуства сумпора у његовом саставу, јер је његова замена са О2 или селеном потпуно уклонила заштитни ефекат гуатина у току хипоксије. Стога је даља претрага следила путу стварања једињења која садрже сумпор и довела до синтезе још активнијег антихипоксант амтизола (3,5-диамино-1,2,4-тиадиазола).

Намена амтизол у првих 15 - 20 минута након великог губитка крви резултира у експерименту да смањи величину дуга кисеоника и довољно ефективна интеграција заштитних компензаторних механизама који доприносе бољој толеранцији у односу на позадину губитка крви критичном смањења волумена циркулишуће крви.

Употреба амтизола у клиничким условима омогућила је сличан закључак о важности његове ране администрације за побољшање ефикасности трансфузијске терапије у случају масивног губитка крви и спречавања тешких поремећаја у виталним органима. Код ових пацијената, након примене амтизола, моторна активност је порасла рано, смањена диспнеја и тахикардија, а ток крви се вратио у нормалу. Вриједно је напоменути да ниједан од пацијената није имао гнојне компликације након хируршких интервенција. Ово је због способности амтизола да ограничи настанак пограуматске имуносупресије и смањи ризик од заразних компликација озбиљних механичких повреда.

Амтизол и гутхимине узрокују изражене заштитне ефекте аспирације хипоксије. Амтизол смањује снабдевање ткива кисеоником и због тога побољшава стање оперисаних пацијената, повећава њихову моторичку активност у раним периодима постоперативног периода.

Гутимин има јасан нефропротективни ефекат код исхемије бубрега у експерименту и клиници.

Тако ће експериментални и клинички материјал пружити основу за следеће генерализирајуће закључке.

1. Лекови су гутимине амтизол и имају прави заштитни ефекат у условима недостатка кисеоника различитог порекла који чини основу за успех других третмана, чија ефикасност против примене антихипокантс повећања која су често од пресудног значаја да спасе живот болесника у хитним случајевима.
2. Антихипоксанти делују на ћелијском, а не на системском нивоу. Ово се изражава у способности одржавања функција и структуре различитих органа у условима регионалне хипоксије, што утиче само на поједине органе.
3. Клиничка употреба антихипоксаната захтева пажљиво истраживање механизама њиховог заштитног деловања с циљем разјашњавања и ширења индикација за употребу, развоја нових активнијих лекова и могућих комбинација.

Механизам дјеловања гуатина и амтизола је сложен и недовољан. Код примене антихипоксичног ефекта ових лијекова важан је број питања:

1. Смањење потражње кисеоника за тело (орган), које се базира, очигледно, на економичној употреби кисеоника. Ово може бити резултат угњетавања не-фосфорилационих врста оксидације; нарочито, утврђено је да гутимин и амтизол могу потиснути процесе микросомалне оксидације у јетри. Ови антихипоксични лекови такође инхибирају реакције оксидације слободних радикала у различитим органима и ткивима. О2 такође може бити економизиран као резултат потпуног смањења контроле респираторних органа у свим ћелијама.
2. Одржавање гликолизе у условима брзог самодимензионисања током хипоксије услед акумулације вишка лактата, развоја ацидозе и смањења резерве НАД.
3. Одржавање структуре и функције митохондрија током хипоксије.
4. Заштита биолошких мембрана.

Сви антихипоксанти донекле утичу на процесе оксидације слободних радикала и ендогени антиоксидативни систем. Овај ефекат је директан или индиректан антиоксидативни ефекат. Индиректна акција је инхерентна код свих антихипоксаната, директна је можда одсутна. Индиректни секундарни антиоксидант ефекат произилази из главног акционог антигипоксантов - Одржавање довољно велике енергије потенцијалних ћелија на О2 мањкавости, што заузврат онемогућава штетне метаболичке промене које крају доводе до активације слободних радикала инхибиције оксидације и антиоксидативног система. Амтизол има и индиректан и директан антиоксидативни ефекат, у гуатимини, директна дејства су много слабија.

Одређени допринос антиоксидативном ефекту доприноси и способност гутимина и амтизола да инхибирају липолизу и тиме смањују количину слободних масних киселина које би могле бити подвргнуте пероксидацији.

Укупан антиоксидативни ефекат ових антихипоксаната манифестује се смањењем акумулације у ткивима липидних хидропероксида, диен коњугата, малоналног диалдехида; Такође, инхибира се смањење садржаја смањеног глутатиона и активности суперокид дисмутазе и каталазе.

Према томе, резултати експерименталних и клиничких студија показују да је развој антихипоксаната обећавајући. Тренутно, нова формулација амтизол као лиофилизовани бочица лека. Док се у целом свету познају само поједини лекови који се користе у медицинској пракси, са антихипоксичном ефектом. На пример, припрема Триметазидине (предуктал «Сервиер» компаније) је описан као један антихипокант стабилно испољава заштитна својства за све облике исхемијске болести срца, што је упоредиво или бољи од активности најефикаснијих познатих антигиналние помоћу првој фази (нитрати, ß-блокатори и антагонисти калцијума) .

Још један познати антихипоксант је природни носач електрона у респираторном ланцу цитокрома ц. Ексогени цитокром ц може да интеракцију са митохондријама дефектираним од цитокрома-ц и стимулише њихову функционалну активност. Способност цитокрома ц да продре кроз оштећене биолошке мембране и стимулише процесе производње енергије у ћелији је чврсто утврђена чињеница.

Важно је напоменути да су у нормалним физиолошким условима биолошке мембране слабо пропуштене за егзогени цитокром ц.

У медицинској пракси користи се још једна природна компонента респираторног митохондријског ланца, убикинон (убинон).

У пракси се уводи и антихипоксантни олифен, који је синтетички поликинон. Олифен је ефикасан у патолошким условима са хипоксичним синдромом, али компаративна студија олипена и амтизола показала је велику терапијску активност и сигурност амтизола. Створен је антихипоксант мексидол, који је сукцинатни антиоксидант емоксипин.

Изражена антихипоксична активност има појединачне представнике групе такозваних једињења за производњу енергије, нарочито креатин фосфата, која обезбеђује анаеробну ресинтезу АТП током хипоксије. Припрема креатин фосфата (неотона) у великим дозама (око 10-15 г по 1 инфузији) биле су корисне у инфаркту миокарда, критичким поремећајима срчаног ритма, исхемијском мождану капи.

АТП и друга фосфорилисаних једињења (фруктоза-1, 6-дифосфат, глукоза-1 фосфат) показују ниску антихипокиц активност услед скоро потпуном дефосфорилације у крви и допунама ћелија у облику енергетски дисцоунтед.

Антихипоксична активност, наравно, доприноси терапеутским ефектима пирацетама (ноотропила), који се користе као метода метаболичке терапије, практично није отрован.

Број нових антихипоксаната који се нуде за студије брзо расте. Н. Иу. Семиголовски (1998) је спровела упоредну студију ефикасности 12 антихипоксаната домаће и стране производње у комбинацији са интензивном терапијом инфаркта миокарда.

Антихипоксични ефекат лекова

Ткивни процеси који узимају кисеоник сматрају се циљом деловања антихипоксаната. Аутор истиче да савремене методе превенције и третмана како примарног и секундарног хипоксије основу коришћења антихипокантс стимулишу транспорт кисеоника у ткива и добијених негативних метаболичке промене које произилазе из недостатка кисеоника дроге. Обећавајући приступ се заснива на коришћењу фармаколошких агенаса способних за мењање квалитета интензитет оксидативног метаболизма, чиме је могуће за контролу процеса кисеоника рециклажа ткива. Антихипоксанти - бензопомин и азамопин не врше репресивне ефекте на митохондријалне фосфорилатне системе. Присуство инхибиторног ефекта тестираних супстанци на процесе ЛПО различите природе омогућује да се претпостави ефекат једињења ове групе на опште везе у ланцу формације радикала. Није искључена могућност чињенице да је антиоксидативни ефекат повезан са директном реакцијом тестираних супстанци са слободним радикалима. У концепту фармаколошке заштите мембрана у хипоксији и исхемији, инхибиција ЛПО процеса несумњиво игра позитивну улогу. Пре свега, очување антиокидантске резерве у ћелији омета дезинтеграцију мембранских структура. Последица тога је да задржи функционалну активност митохондријалног апарата, који је један од најважнијих услова за одржавање виталности ћелија и ткива у тврду, деенергизируиусцхих ефеката. Чување мембране организација ће створити повољне услове за ширење потока кисеоника ка интерстицијалној течности - цитоплазме ћелија - митохондријама, је од суштинског значаја за одржавање оптималне концентрације О2 у зони интеракције са тсигохромом. Употреба антихипоксичних агенса бензомопина и гуатина повећала је стопу преживљавања животиња након клиничке смрти за 50% и 30%, респективно. Лекови су обезбедили стабилније хемодинамике у постресусцитацијском периоду, допринели смањењу млечне киселине у крви. Гутимин је позитивно утицао на основну и динамику проучаваних параметара у периоду опоравка, али мање изражен него у бензомопину. Резултати показују да бензомопин гутимине и обезбеђујемо превентивно заштитно дејство на умирање од губитка крви и доприносе опстанку животиња након 8 минута клиничке смрти. Током студија тератогено и ембриотоксичног активност синтетичког антихипокант - бензомопина - доза 208.9 мг / кг телесне тежине са 1 до 17 дана гестације били делимично летална за трудне жене. Кашњење ембрионалног развоја очигледно је повезано са општим токсичним ефектом на мајку високе дозе антихипоксанта. Стога, када се администрира бензомопин у гравидних пацова при дози од 209,0 мг / кг, од 1. До 17. Или 7. До 15. Дана трудноће доводи до тератогеног акцију, али има слаб ефекат ембриотоксичног потенцијал .

У раду је приказан антихипоксични ефекат агониста рецептора бензодиазепина. Накнадна клиничка употреба бензодиазепина потврдила су своју високу ефикасност као антихипоксичне агенсе, иако механизам овог ефекта није јасан. У експерименту је приказано присуство у мозгу и код неких периферних органа рецептора за егзогене бензодиазепине. У експериментима на мишевима диазепам јасно раздваја девелопмент тиме дисање поремећаји ритма, грчеве и хипоксичну изглед повећава трајање живота животиња (у дозама од 3, 5, 10 мг / кг - очекивано трајање живота у испитиваној групи била респективно - 32 ± 4.2, 58 ± 7 , 1 и 65 ± 8,2 мин, у контроли 20 ± 1,2 мин). Сматра се да анти-хипоксичну ефекат повезан са системом бензодиазепин бензодиазепине рецептор не зависи ГАБА-ергичка контрола, барем тип ГАБА рецепторе.

У великом броју новијих дела убедљиво високе антихипокантс ефикасности у лечењу хипоксије-исхемијског оштећења мозга у бројним компликацијама (тешке прееклампсије, фетоплацентарног инсуфицијенција, итд), као иу неуролошког пракси.

Регулатори са израженим антихапоксичним ефектом укључују супстанце као што су: 

• инхибитори фосфолипаза (мекаприн, хлорокин, батаметазон, АТП, индометацин);
• инхибитори циклооксигеназа (претварање арахидонске киселине у интермедијенте) - кетопрофен;
• инхибитор тромбоксанске синтезе - имидазол;
• активатор синтезе простагландина ПЦ12-циннаризине.

Корекција хипоксије поремећаја треба да буде свеобухватан, укључујући антигипоксангов, који имају ефекат на различитим везама патолошког процеса, нарочито у почетним фазама оксидативне фосфорилације, углавном пати од дефицита високих подлога као што су АТП.

Одржавање АТП концентрације на нивоу неурона у условима хипоксије који постаје нарочито значајан.

Процеси у којима АТП учествује могу се подијелити у три узастопне фазе:

1. деполаризација мембрана, праћена инактивацијом На, К-АТПазе и локалног повећања садржаја АТП-а;
2. секрецију медијатора, на којима се поштује активација АТПазе и повећана потрошња АТП-а;
3. трошкови АТП-а компензирају се у систем његове ресинтезе, што је неопходно за реполаризацију мембрана, уклањање Ца из терминала неурона и процеси опоравка у синапсе.

Тако, адекватан садржај АТП у неуронске структуре не само да обезбеђује адекватан проток свим фазама оксидативног фосфорилације, омогућавајући енергетску равнотежу ћелија и правилно функционисање рецептора, на крају вам омогућава да сачувате интегративни неуро-тропску активност мозга, који је висок приоритет за било критично државе.

У свим критичним условима, ефекти хипоксије, исхемије, поремећаја микроциркулације и ендотоксемије утичу на све сфере животне подршке организма. Свака физиолошка функција организма или патолошки процес је резултат интегративних процеса, током којих је кључна нервозна регулација. Одржавање хомеостазе врше виши кортикални и вегетативни центри, ретикуларна формација трупа, визуелни хуммок, специфична и неспецифична језгра хипоталамуса, неурохифофиза.

Ове неуронске структуре контролишу активност основних "радних блокова" тела, као што су респираторни систем, циркулација крви, варење итд. Преко рецептор-синаптичког апарата.

Хоместатским процесима са стране централног нервног система, чије је одржавање функционисања посебно важно у патолошким условима, су координиране адаптивне реакције.

Адаптивно-трофична улога нервног система се манифестује у овом случају промјенама у неуронској активности, неурохемијским процесима, метаболичким смјенама. Симпатички нервни систем у патолошким условима мења функционалну спремност органа и ткива.

У самом нервном ткиву, у патолошким условима, могу се одвијати процеси који су у извесној мери аналогни променама адаптације и трофичности на периферији. Оне се реализују помоћу мономинералних система мозга, пореклом из ћелија мозга.

На много начина функционише аутономни центри који одређују ток патолошких процеса у критичним стањима у постресусцитацијском периоду. Одржавање адекватног церебралног метаболизма омогућава очување адаптивно-трофичног ефекта нервног система и спречавање развоја и прогресије синдрома вишеструких органа.

[5], [6], [7]

Актовегин и инстенон

У вези са горе наведеним заредом антихипокантс активно утицати на садржај цикличних нуклеотида у ћелији, дакле, церебрална метаболизам, интегративни активност нервног система, су вишекомпонентне лекови "Актовегин" и "Инстенон".

Могућност фармаколошке корекције хипоксије са Ацтовегином проучавана је већ дуго времена, али из више разлога његова употреба као директни антихипоксант у терапији терминалних и критичних стања очигледно није довољна.

Ацтовегин-депротеинизовани гемодериват из серума младих телади-садржи комплекс нискомолекуларних олигопептида и деривата аминокиселина.

Актовегин стимулише метаболизам енергије и функционалне процесе анаболизам на ћелијском нивоу без обзира на стање тела, углавном у условима хипоксије и исхемије због повећане акумулације глукозе и кисеоника. Повећањем транспорта глукозе и кисеоника у ћелију и повећањем интрацелуларне употребе убрзава се метаболизам АТП-а. За апликације актовегина најкарактеристичније хипоксија анаеробне оксидације који води до формирања само два АТП молекула, замењен аеробик, током којег формирана 36 АТП молекула. Према томе, употреба ацтовегина омогућава 18 пута повећање ефикасности оксидативне фосфорилације и повећање приноса АТП-а, обезбеђујући адекватан садржај.

Сви узети у обзир механизми антихипоксичног дејства субстрата оксидативне фосфорилације, а пре свега АТП, се реализују у условима примене Ацтовегина, посебно у великим дозама.

Користећи актовегина велике дозе (до 4 г суве супстанце дневно интравенски) омогућава да се постигне побољшање пацијената, смањују трајање механичке вентилације, смањењу учесталости синдрома неуспеха више органа након патње критичне услове смањење смртности, смањење дужине боравка у јединицама интензивне неге.

У условима хипоксије и исхемије, нарочито церебрална, изузетно ефикасно и комбинованој употреби актовегина инстенона (мултикомпонентна активатор неирометаболизма) поседују својства стимулатор удова-ретикуларне комплекс због активирања анаеробне оксидације и пентозног циклуса. Стимулација анаеробне оксидације ће дати енергетску супстрат за синтезу и метаболизам неуротрансмитера и враћање синаптичке трансмисије, депресија је водећи патогенетски механизам поремећаја свести и неуролошког дефицита у хипоксија и исхемије.

Са комбинованом применом актовегина и инстенона могуће је постићи и активирати свесност пацијената који су подвргнути акутној тешкој хипоксији, што указује на очување интегративних и регулаторно-трофичних механизама централног нервног система.

То такође указује на смањење инциденције церебралних поремећаја и синдрома вишеструког отпуштања органа у комплексној антихипоксичној терапији.

Пробуцол

Пробуцол је тренутно један од ретких приступачних и јефтиних домаћих антихипоксаната који узрокују умјерену, ау неким случајевима значајно смањење садржаја холестерола (ЦС) у серуму. Смањење нивоа липопротеина високе густине (ХДЛ) пробуцол је због обрнутог транспорта холестерола. О промени обрнутог пријевоз пробуцолом терапијом процењено углавном холестерол ацтивити трансфер естра (ПЕХС) из ХДЛ веома ниске липопротеини и липопротеини мале густине (ВЛДЛ и А ПН П респективно). Постоји још један фактор - апопротин Е. Показано је да када се пробуцол користи током 3 месеца, ниво холестерола је смањен за 14,3%, а након 6 месеци - за 19,7%. По мишљењу МГ Грибогорова и сар. (1998), када се користи пробуцол, ефикасност деловања снижавања липида зависи углавном од особина метаболизма липопротеина код пацијента и није одређена концентрацијом пробуцола у крви; повећање дозе пробуцола у већини случајева не доприноси даљњем смањењу холестерола. Ревеалед изговара антиоксидант пробуцолом и, повећана стабилност еритроцита мембрана (ЛПО редуцтион) такође открила умерена снижење липида ефекат постепено нестаје после третмана. Када се користи пробуцол, код неких пацијената, смањује се апетит, примећује се надимање.

Обецање је употреба антиоксидативног коенцима К10, који утице на оксидацију липопротеина у плазми у крви и на отпорност плазме на антиперокиде код пацијената са коронарним срцем. Бројни савремени студији показали су да узимање великих доза витамина Е и Ц доводи до побољшаних клиничких перформанси, смањења ризика од развоја болести коронарне артерије и смртности од ове болести.

Важно је напоменути да проучавање динамике ЛПО и АОС током третмана са разним ЦХД антиангинозна лековима показали су да је исход лечења у директној пропорцији са нивоа ЛПО: што је већа садржај Лпо производа и испод активне АОС, мање ефекат терапије. Међутим, антиоксиданти још увијек нису широко коришћени у свакодневној терапији и превенцији бројних болести. 

Мелатонин

Важно је напоменути да антиоксидативна својства мелатонина нису посредована кроз његове рецепторе. У експерименталним студијама методом одређивања присуства у посматраном медијуму једног од активних слободних радикала ОХ је открило да мелатонин има много израженији активности у смислу ОХ инактивације него тако јакој интрацелуларног АД, као глутатион и манитол. Такође у ин витро условима је показано да мелатонин има јачу антиоксидативну активност против перокил радикал РОО, него познатог антиоксиданса - витамина Е. Осим тога, приоритет улогу мелатонина као заштитник ДНК је показано Старак (1996), и идентификовали феномен који доказује доминантну улогу мелатонина (ендогеног) у механизмима АО заштите.

Улога мелатонина у заштити макромолекула од оксидативног стреса није ограничена само на нуклеарну ДНК. Протеински заштитни ефекти мелатонина су упоредиви са глутатионом (један од најмоћнијих ендогених антиоксиданата).

Сходно томе, мелатонин има заштитна својства за оштећење слободних радикала протеина. Наравно, студије о улози мелатонина у прекиду ЛПО су од великог интереса. До недавно је један од најмоћнијих липидних АО сматран витамином Е (а-токоферолом). У експериментима ин витро и ин виво упоређивањем ефикасност витамина Е и мелатонина је показало да мелатонин је 2 пута активнији у смислу инактивације радикалног роо од витамина Е. Суцх високе ефикасности АО мелатонина не може се објаснити само способношћу мелатонина прекидања процеса липидне пероксидације би инактивација РОО, и укључује још и инактивација ОХ радикал, који је један од иницијатора ЛПО процеса. Поред високе АО активност мелатонина у ин витро експериментима, утврђено је да његов метаболит 6-гидроксимелатонин формиран током метаболизма мелатонина у јетри знатно производи израженији ефекат на липидне пероксидације. Стога, у механизмима тела одбране против слободних радикала укључују не само ефекте мелатонина, али најмање један од његових метаболита.

За породничку праксу такође је важно навести да је један од фактора који доводи до токсичних ефеката бактерија на људско тело стимулација ЛПО процеса бактеријским липопосемикалијама.

У експерименту са животињама доказана је висока ефикасност мелатонина у односу на заштиту од оксидативног стреса узрокованог бактеријским липополисахаридима.

Аутори студије истичу да АО ефекат мелатонина није ограничен на неку врсту ћелије или ткива, већ је организациона природе.

Поред чињенице да сама мелатонин има АО особине, она је у стању да стимулише глутатион-пероксидазу укључену у конверзију редукованог глутатиона у оксидовану форму. Током ове реакције, молекул Х2О2, активан у смислу стварања екстремно токсичног ОХ радикала, претвара се у молекул воде и кисик се придружује глутатиону да би се формирао оксидовани глутатион. Такође је показано да мелатонин може инактивирати ензим (нитрикоксидсинтетазу), који активира процес производње азот-оксида.

Горе наведени ефекти мелатонина чине га једним од најмоћнијих ендогених антиоксиданата.

Антихипоксични ефекат нестероидних антиинфламаторних лекова

У раду Николова и сар. (1983) код мишева испитивали ефекат индометацин, ацетилсалицилна киселина, ибупрофен и др. На време преживљавања животиња са аноксичном и хипобариц хипоксије. Индометхацин је коришћен у дози од 1-10 мг / кг телесне тежине према унутра, а остали антихипоксанти у дозама у распону од 25 до 200 мг / кг. Утврђено је да индометацин повећава време преживљавања од 9 до 120%, ацетилсалицилна киселина од 3 до 98% и ибупрофен од 3 до 163%. Испитиване супстанце су биле најефикасније у хипобаричкој хипоксији. Аутори сматрају потрагу за антихипоксантима међу инхибиторима циклооксигеназе обећавајуће. Током студија антихипокиц дјеловање индометацин, и ибупрофен волтарен Берсзниакова АИ и В. М. Кузнетсов (1988) је утврдио да ове супстанце у дозама респективно 5 мг / кг; 25 мг / кг и 62 мг / кг имају антихипоксичне особине без обзира на врсту кисеоника. Механизам антихипокиц акција индометацин и волтарен повезаних са побољшаним испоруку кисеоника ткивима под условима њеног недостатка, нема имплементације производи метаболичке ацидозе, смањена садржај млечне киселине повећава синтезу хемоглобина. Волтарен, поред тога, може повећати број црвених крвних зрнаца.

Такође је приказан заштитни и повратни ефекат антихипоксаната у пост-хипоксичној инхибицији ослобађања допамина. У експерименту показано је да антихипоксанти доприносе побољшању меморије, а употреба гутимина у комплексу ресусцитативне терапије олакшава и убрзава ток опоравка тјелесних функција након умерене тежине терминалног стања.

[8], [9], [10]

Антихипоксична својства ендорфина, енкефалина и њихових аналога

Показано је да специфични опиоидни антагонист и опиоид налоксон скраћују животни век животиња у условима хипоксичног хипоксије. Сугерисано је да ендогени супстанце морфина налик (нарочито енкепхалинс и ендорфин) може играти заштитну улогу у хипоксија осгрои реализовање антихипокиц постићи кроз опиоидних рецептора. У експериментима на мушким мишевима показано је да су лејенксалин и ендорфин ендогени антихипоксанти. Највероватнији начин заштите тијела од акутних хипоксидних опиоидних пептида и морфина је повезан са њиховом способношћу да смањи потребу за ткивима кисеоника. Поред тога, антистресна компонента у спектру фармаколошке активности ендогених и егзогених опиоида има одређену вредност. Због тога је мобилизација ендогених опиоидних пептида за јак хипоксични стимуланс биолошки погодна и заштитна. Наркотичких аналгетика антагонисти (налоксон, налорфин, итд) Блокирајте опиоидне рецепторе и тако спречава заштитни ефекат ендогених и егзогених опијата за акутне хипоксични хипоксије.

Показано је да високе дозе аскорбинске киселине (500 мг / кг) могу смањити ефекат прекомерне акумулације бакра у хипоталамусу, садржај катехоламина.

Антихипоксични ефекат катехоламина, аденозина и њихових аналога

Опште је познато да адекватно регулисање метаболизма енергије одређује отпорност организма на многе начине на екстремне услове, а на мети фармаколошко дејство на кључним деловима природног адаптивног процеса обећава за развој ефикасних материја-заштитника. Посматрано у стимулацији Стресс Респонсе оксидативног метаболизма (ефект калорија ген), који је саставни показатељ интензитета потрошње телесне кисеоника је углавном повезана са активацијом симпатичког-адреналне система и мобилизације катехоламина. Приказана је важна адаптивна вредност аденозина, која делује као неуромодулатор и "метаболит реакције" ћелија. Као што је показано у раду ИА Ол'ковског (1989), различити адреноагонисти, аденозин и његови аналоги, изазивају смањење потрошње кисеоника од стране тела. Антикоригени ефекат клонидина (клонидина) и аденозина повећава отпорност тела на хипобаричне, хемијске, хиперкапне и цитотоксичне облике акутне хипоксије; лек клонидин повећава отпор пацијента на оперативни стрес. Антихипоксична ефикасност ових једињења је резултат релативно независних механизама: метаболичке и хипотермичне активности. Ови ефекти су посредоване респективно (а2 адренергични и А-аденозин рецептора. Стимулатори ови рецептори разликују од гутимине ниже вредности ефективних доза и виших индекса газећег.

Смањење потражње кисеоника и развој хипотермије указују на могуће повећање отпорности животиња на акутну хипоксију. Антихипоксични ефекат клонидида (клонидин) допушта аутору да предложи употребу овог једињења за хируршке интервенције. Код пацијената који примају клонидин, главни хемодинамички параметри се стабилно одржавају, параметри микроциркулације су значајно побољшани.

Тако, супстанца способна да стимулише (А2-адреноцептора и А рецепторе када се ординира парентерално, повећава отпорност на акутне хипоксије различитог порекла, као и другим екстремним ситуацијама, укључујући и развој условима хипоксије. Вероватно смањи оксидативног метаболизма утицали аналоге ендогеног риулиаторних супстанце могу да одражавају репродуковати природне хипобиотицалли адаптивне реакције организма, корисне акције у условима превеликих штетних фактора.

Тако, повећање толеранцију организма на акутне хипоксије утицајем а2-адреноцептора и А рецептори су примарни линк метаболичке промене, узрокујући економизацију потрошње кисеоника и смањује производњу топлоте. Ово је праћено развојем хипотермије, потенцијалног стања смањене потражње кисеоника. Вероватно, метаболичке смене корисне у хипоксичним условима су повезане са променама изазваним рецепторима у базену ткива цАМП-а и накнадним регулаторним преуређивањем оксидативних процеса. Специфичност рецептора заштитних ефеката омогућава аутору да користи нови рецепторски приступ у потрази за заштитним супстанцама заснованим на скринингу агониста рецептора а2-адренергичних рецептора и А рецептора.

У складу са генезом поремећаја у биоенергетици ради побољшања метаболизма и, с тога, повећања отпорности тела на хипоксију, користи се: 

• Оптимизација заштитних адаптивних реакција тела (постигнута је, на пример, због срчаних и вазоактивних средстава у случају удара и умерених степена ретка атмосфера);
• смањење кисеоника и потрошње енергије захтев организам (користи се у већини случајева ови агенси - општи анестетици, неуролептици, централна релаксанси, - повећана само пасивни отпор, смањујући ефикасност организма). Активна отпорност на хипоксију можда доступан само на формулацији случају антихипокант даје економизацију оксидативних процеса у ткивима са истовременим повећањем коњугација оксидативне фосфорилације и производњу енергије током гликолизе, инхибиција оксидације не-фосфорилације;
• побољшање метаболизма интерорганног метаболизма (енергије). То се може постићи, на примјер, активирањем гликоеогенезе у јетри и бубрезима. Тако подржала пружање тих ткива главни и најповољнија супстрат у хипоксија енергетицхеским-глукозе смањена количина лактат, пируват и друге метаболичке производе, узрокујући ацидозе и токсичност, смањујући Гликолиза аутоинхибитион;
• стабилизација структуре и својства ћелијских мембрана и субћелијских органела (митохондрије одржава способност да рециклирају и носе оксидативни кисеоника фосфорилацију, нижи дисоцијације појаву и обнови дисања контролу).

Стабилизинг мембране подржава способност ћелија да користе мацроергс енергију - најзначајнији фактор у очувању активни транспорт електрона (К / На АТП-АСЕ) мембрана и контракције мишића протеина (АТП-асе Миосин, ацтомиосин очување конформационе транзиције). Ови механизми су мање или више примењени у заштитној радњи антихипоксаната.

Према подацима истраживања под утицајем гуатина, потрошња кисеоника се смањује за 25-30%, а телесна температура смањује за 1,5-2 ° Ц без поремећаја виших нервних активности и физичке издржљивости. Припрема у дози од 100 мг / кг телесне тежине два пута смањила проценат смрт пацова после билатералног везивања на каротидних артерија, под условом 60% обнављање дисања зечева се подвргнутих 15 минута аноксичном мозга. У постхпоксичном периоду, животиње су забележиле мањи захтев за кисик, смањење масних киселина без серума, млечна киселина. Механизам дјеловања гуатина и његових аналога је сложен како на нивоу ћелије, тако и на нивоу система. Код примене антихипоксичног ефекта антихипоксаната важан је број поена:

• смањење потражње кисеоника тела (органа), које се, очигледно, заснива на економизацији употребе кисеоника са редистрибуцијом његовог тока у интензивно радне органе;
• активирање аеробне и анаеробне гликолизе "испод" нивоа његове регулације фосфорилазе и цАМП-а;
• значајно убрзање кориштења лактата;
• Инхибиција економски неповољна у хипоксија липолизу у масном ткиву, што доводи до смањења крви не-естерификовани масних киселина смањује њихову дио у енергетском метаболизму и штетног утицаја на мембрани структуре;
• директно стабилизовање и антиоксидативно дејство на ћелијске мембране, митохондрије и лизозоме, које прати очување њихове баријере, као и функције повезане са формирањем и употребом макроерга.

Антихипоксанти и редослед њихове употребе

Антихипоксични лекови, редослед њихове употребе код пацијената у акутном периоду инфаркта миокарда.

Антихипоксикант	Облик издавања	Увод	Доза мг / кг дневно.	Број апликација дневно.
Амтизол	Ампуле, 1,5% 5 мл	Интравенозно, капање	2-4 (до 15)	1-2
Олефен	Ампуле, 7% 2 мл	Интравенозно, капање	2-4	1-2
Рибоксин	Ампуле, 2% 10 мл	Интравенозно, капање, спреј	3-6	1-2
Цитоцхроме Ц	Фл, 4 мл (10 мг)	Интравенозно, капање, интрамускуларно	0.15-0.6	1-2
Мидрифф	Ампуле, 10% 5 мл	Интравенске болус	5-10	1
Пирокетам	Ампуле, 20% 5 мл	Интравенозно, капање	10-15 (до 150)	1-2
	ТАБЕЛА, 200 мг	Усмено	5-10	3
Натријум оксибутират	Ампуле, 20% 2 мл	Интрамускуларно	10-15	2-3
Асписол	Ампула, 1 г	Интравенске болус	10-15	1
Солкосилил	Ампуле, 2мл	Интрамускуларно	50-300	3
Актовегин	Фл, 10%, 250 мл	Интравенозно, капање	0.30	1
Убикинон (коензим К-10)	Таб, 10 мг	Усмено	0.8-1.2	2-4
Бемитил	Таб., 250 мг	Усмено	5-7	2
Триметазидин	Таб., 20 мг	Усмено	0.8-1.2	3

Према Н.Иу. Семиголовски (1998), антихипоксанти су ефективно средство метаболичке корекције код пацијената са акутним инфарктом миокарда. Њихова употреба, поред традиционалне интензивне неге, прати и побољшање клиничког тока, смањење инциденције компликација и смртности и нормализација лабораторијских индикатора.

Најизраженији Заштитни ефекат у болесника са акутним инфарктом миокарда имају амтизол, Пирацетам, литијум хидрокибутурате и убикуиноне нешто мање активну - цитохром Ц Рибокинум, милдронат и лакови, нису активни солкосерил, боемит и триметазидин Асписол. Заштитне могућности хипербаричне оксигенације, примењене према стандардној процедури, су изузетно безначајне.

Ови клинички подаци су потврђена у експерименталном раду Сисолиатина А. Н., В. Артамонова (1998) у проучавању дејство натријум хидрокибутурате и емокипине о функционално стање оштећеног миокарда епинефрина у експерименту. Увођење и натријум оксибутират и емоксипин позитивно су утицали на ток патолошког процеса изазваног катехоламином у миокардију. Најефикаснији је био увођење антихипоксичних лекова 30 минута након симулације оштећења: натријум оксибутират у дози од 200 мг / кг и емоксипин - у дози од 4 мг / кг.

Натријум оксибутарат анд емоксипин поседују антихипокиц и антиоксидативна активност, праћени кардиопротективни ефекат, а снимљене метода ензимодиагностики и Елецтроцардиограпхи.

Проблем СРО у људском тијелу привукао је пажњу многих истраживача. Ово је због чињенице да се неуспех у антиоксидативном систему и јачање СРО виде као важна веза у развоју различитих болести. ЦПО процеси интензитета утврђено активности системе који генеришу слободне радикале, са једне стране, и неензимски заштите на друге. Адекватност заштите обезбеђена је конзистентношћу деловања свих веза овог сложеног ланца. Међу факторима који штите органе и ткива претерана овер-оксидације, способност да директно реагује са перокси радикалима поседују само антиоксидант, и њихов утицај на укупну стопу СРО значајно превазилази ефикасност других фактора који одређује специфичну улогу антиоксиданата у регулацији ЦПО процеса.

Једна важна биоантиокидантс екстремно висока антирадицал активност витамин Е. У овом тренутку, термин "витамин Е" су комбиновани прилично велику групу природних и синтетичких токоферола, само растворљивих у мастима и органским растварачима и имају различите степене биолошку активност. Витамин Е је укључен у животу већине органа, система и ткива у телу које је углавном због своје улоге као главни регулатор Срос.

Треба напоменути да тренутно неопходност увођења тзв. Антиоксидативног комплекса витамина (Е, А, Ц) је оправдана како би се побољшала антиоксидативна заштита нормалних ћелија у бројним патолошким процесима.

Важна улога у процесима оксидације слободних радикала даје се селену, што је есенцијални олигоелемент. Недостатак селена у храни доводи до бројних болести, нарочито кардиоваскуларних, смањује заштитна својства тела. Витамини-антиоксиданти повећавају апсорпцију селена у цревима и доприносе побољшању антиоксидативног процеса одбране.

Важно је користити бројне прехрамбене додатке. Од другог, најефикасније су рибље уље, уље вечера на уље, семе црне рибизле, дагње из Новог Зеланда, гинсенг, бели лук, мед. Посебно место заузимају витамини и микроелементи, међу којима су витамини Е, А и Ц и микроелемент селена, који је узрокован њиховом способношћу да утичу на процесе оксидације слободних радикала у ткивима.

[11], [12], [13], [14]