Артеријска хипертензија - узроци, патогенеза и степени

Паренхиматозне болести бубрега укључују акутни и хронични гломерулонефритис, хронични пијелонефритис, опструктивну нефропатију, полицистичну болест бубрега, дијабетичку нефропатију, хидронефрозу, конгениталну бубрежну хипоплазију, оштећење бубрега, туморе који луче ренин, ренопривативна стања, примарну ретенцију натријума (Лидлов, Гордонов синдром).

Учесталост откривања артеријске хипертензије код паренхиматозних болести бубрега зависи од нозолошког облика бубрежне патологије и стања бубрежне функције. У скоро 100% случајева, синдром артеријске хипертензије прати тумор бубрега који лучи ренин (ренином) и лезије главних бубрежних судова (реноваскуларна хипертензија).

Код дифузних болести бубрега, синдром артеријске хипертензије се најчешће открива код болести бубрежних гломерула и крвних судова: примарни гломерулонефритис, системске болести везивног ткива (системски еритематозни лупус, системска склеродерма), васкулитис (нодуларни периартеритис), дијабетичка нефропатија. Учесталост артеријске хипертензије код ових болести и очуване бубрежне функције флуктуира унутар 30-85%. Код хроничног гломерулонефритиса, учесталост артеријске хипертензије је у просеку 50-60% и у великој мери зависи од морфолошке варијанте оштећења бубрега. Најчешће (до 70-85%), артеријска хипертензија се открива код мезангиокапиларне варијанте гломерулонефритиса и фокалне сегментне гломерулосклерозе, ређе код мембранског, мезангиопролиферативног и IgA-GN (од 40 до 50%). Најређе, артеријска хипертензија се бележи код гломерулонефритиса са минималним променама. Учесталост артеријске хипертензије код дијабетичке нефропатије је од 50 до 70%. Много ређе (око 20%), артеријска хипертензија се открива код болести бубрежних тубула и интерстицијума (ренална амилоидоза, интерстицијални, нефритис изазван лековима, тубулопатија). Како се функција бубрега смањује, учесталост артеријске хипертензије нагло расте, достижући 85-90% у фази бубрежне инсуфицијенције код свих болести бубрега.

У садашњој фази, идентификовано је неколико фактора у патогенези бубрежне артеријске хипертензије: задржавање натријума и воде, дисрегулација пресорних и депресорних хормона, повећано стварање слободних радикала, бубрежна исхемија и генетски поремећаји.

[ 1 ], [ 2 ]

Задржавање воде и натријума

Најзначајнији фактор у патогенези артеријске хипертензије код дифузних болести бубрега је задржавање натријума, праћено повећањем запремине екстрацелуларне течности и величине срчаног излаза. Ово је најчешћи механизам за развој бубрежне артеријске хипертензије. Волуменски зависна хипертензија се открива код 80-90% пацијената са акутним гломерулонефритисом и хроничном бубрежном инсуфицијенцијом.

Као резултат задржавања натријума, мења се садржај електролита у зиду крвног суда (акумулација јона натријума и калцијума у њему), јавља се његов едем, што доводи до повећања осетљивости крвних судова на пресорне ефекте вазоконстрикторних хормона (ангиотензин II, катехоламини, вазопресин, вазоконстрикторни хормони ендотела). Наведене промене су основа за развој високог периферног отпора (ВПР) и укупног бубрежног васкуларног отпора.

Дакле, задржавање натријума и воде бубрезима утиче на оба фактора регулације крвног притиска - величину срчаног излаза и ТПР.

Главни узроци задржавања натријума код бубрежних болести су оштећење бубрежних гломерула са накнадним смањењем масе активних нефрона, упала бубрежног паренхима, повећана реапсорпција у проксималним, дисталним тубулима и сабирном каналу, и примарни тубулоинтерстицијални поремећаји.

Приказани подаци о улози натријума у механизму развоја артеријске хипертензије и постојању многих фактора који доводе до задржавања натријума одређују потребу за ограничавањем кухињске соли у исхрани и, ако је потребно, прописивањем диуретика у лечењу бубрежне артеријске хипертензије.

Дисрегулација пресорних и депресорних система

Ренална артеријска хипертензија, независно од волумена, открива се код 5-10% пацијената. Код ове варијанте хипертензије, волумен циркулишуће крви и срчани излаз, по правилу, остају у оквиру нормалних вредности. Узрок повећања крвног притиска је повећање васкуларног тонуса услед дисрегулације пресорног и депресорског хормонског система, што доводи до повећања периферног артеријског отпора.

Физиолошки регулатори васкуларног тонуса су вазоактивни хормони: вазоконстрикторни (ангиотензин II, катехоламини, ендотелини) и вазодилататорни (кинини, простагландини, ендотел-релаксирајући фактор, пептид повезан са геном калцитонина, итд.). Код болести бубрега открива се кршење физиолошке равнотеже у вазоконстрикторно-вазодилататорном систему у корист вазоконстриктора.

Код болести бубрега, активација једног од најјачих вазоконстриктора - ангиотензина II - јавља се када је бубрежна хемодинамика поремећена као резултат акутне имунолошке упале или склеротичних процеса. Поред повећаног стварања системског ангиотензина II, локални РААС се активира у бубрезима са производњом вазоконстрикторног хормона директно у бубрежном ткиву. Комбиновани ефекат активираног системског и бубрежног ангиотензина II изазива сужење и отпорних крвних судова (артериола средњег пречника), који углавном одређују бубрежни васкуларни отпор, и интрареналних крвних судова, што доводи до повећања бубрежног васкуларног отпора.

Последњих година велики значај се придаје повећању активности симпатичког нервног система у настанку бубрежне артеријске хипертензије. Склеротски измењени бубрег делује као извор аферентних сигнала ка хипоталамусу, под чијим утицајем се активира секреција норепинефрина и раније непознатог, чак и јачег од норепинефрина, катехоламина - вазоактивног неуропептида Y. Неуропептид Y се ослобађа заједно са норепинефрином у периваскуларним нервним завршецима. Његов период деловања је дужи од периода деловања норепинефрина. Овај пептид подстиче секрецију других вазоактивних хормона. Код болести бубрега примећује се директна зависност активности секреције ангиотензина II и нивоа катехоламина, што значајно појачава констрикторни ефекат хормона. Повећана активност симпатичког нервног система код болести бубрега обично је праћена вазоконстрикцијом и повећањем ОПС, као и формирањем карактеристичног хиперкинетичког типа циркулације крви.

Физиолошки систем бубрежних вазодилататорних хормона представљен је бубрежним простагландинима, каликреин-кининским системом. Њихова физиолошка својства: вазодилатација и повећано излучивање натријума - супротстављају се развоју артеријске хипертензије. Код бубрежних болести, њихова синтеза је нагло смањена. Генетско оштећење бубрежног рецепторског система каликреин-кининског система може бити значајно, што доприноси развоју бубрежне артеријске хипертензије.

Важну улогу у развоју артеријске хипертензије игра и смањење производње вазодилататорног липида медулина од стране бубрежне медуле, чији се ефекти тренутно детаљно проучавају.

Ендотелни хормони такође играју важну улогу у настанку бубрежне артеријске хипертензије: активни вазодилататор NO и најмоћнији од познатих ендогених вазоконстриктора - ендотелини. Експерименти су показали да блокада формирања NO доводи до развоја артеријске хипертензије. Појачана синтеза NO из L-аргинина је неопходна за развој нормалног натриуретског одговора под оптерећењем натријумом. Код пацова осетљивих на со и хипертензију, блокада формирања NO доводи до повећања артеријског притиска, а секвенцијална примена L-аргинина праћена је нормализацијом артеријског притиска. Код хроничне бубрежне инсуфицијенције детектује се нагло повећање концентрације ендотелина-1 и инхибиција ослобађања NO. Код болести бубрега, неравнотежа овог система са смањењем синтезе NO и повећањем концентрације ендотелина у крви доводи до развоја артеријске хипертензије због наглог повећања ТПС-а, што је појачано задржавањем натријума у организму.

Како бубрежна инсуфицијенција напредује, учесталост и тежина артеријске хипертензије се повећавају. Улога задржавања натријума и воде у патогенези артеријске хипертензије се повећава, а већина других механизама заједничких за све артеријске хипертензије задржава свој значај, укључујући повећану производњу ренина смањеним бубрезима, смањење њихове производње депресорских хормона и дисрегулацију ендотелних хормона. Са развојем уремије, јављају се додатни фактори који доприносе развоју и одржавању артеријске хипертензије.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Формирање слободних радикала

Последњих година, пажњу истраживача који проучавају механизме развоја артеријске хипертензије код хроничне бубрежне инсуфицијенције привукла је активација липидне пероксидације и улога метаболита метаболизма протеина, асиметричног диметиларгинина. Код хроничне бубрежне инсуфицијенције, активност слободних радикала је нагло повећана, антиоксидативна активност је значајно смањена, што може потенцирати артеријску хипертензију, доприносећи повећању ОПС-а услед различитих механизама. То укључује инактивацију производње NO, повећано формирање вазоконстрикторних метаболита услед оксидације арахидонске киселине унутар гломеруларних мембрана, директно вазоконстрикторно дејство слободних кисеоничних радикала, повећану фиброзу и атеросклерозу у крвним судовима. Акумулација асиметричног диметиларгинина код хроничне бубрежне инсуфицијенције доводи до блокаде NO синтетазе, што узрокује повећање ОПС-а крвних судова и крвног притиска.

Бубрежна исхемија

Последњих година активно се разматра улога исхемијског оштећења бубрега као концепт за развој хроничне бубрежне инсуфицијенције и артеријске хипертензије код старијих пацијената који раније нису боловали од бубрежних болести. Код ове категорије пацијената, хронична бубрежна инсуфицијенција настала је на позадини генерализоване атеросклерозе са оштећењем бубрежних артерија (видети „Исхемијска болест бубрега“).

Генетски поремећаји

Проблем генетских поремећаја у настанку бубрежне артеријске хипертензије тренутно је у активном истраживању. Патогенетска улога експресије гена ренина, генских поремећаја у рецепцији ККС хормона већ је горе назначена. Било је извештаја о генским поремећајима ензима NO-синтетазе, ендотелинских рецептора. Истраживачи су посветили велику пажњу полиморфизму гена за ангиотензин-конвертујући ензим (АЦЕ) као фактору у развоју и успостављању бубрежне артеријске хипертензије, одређујући њену тежину, степен оштећења циљних органа и брзину прогресије бубрежне инсуфицијенције.

Сумирајући податке о патогенези бубрежне артеријске хипертензије, треба нагласити да сваки од представљених механизама може бити једини узрок њеног развоја, али код већине пацијената у патогенези болести учествује неколико фактора.

Степени артеријске хипертензије

Тренутно, степен артеријске хипертензије одређује се на основу три главна критеријума: нивоа крвног притиска, етиолошког фактора и степена оштећења циљних органа.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Ниво крвног притиска

Степени артеријске хипертензије према нивоу крвног притиска код особа старијих од 18 година

Категорија	Систолни крвни притисак, mmHg	Дијастолни крвни притисак, mmHg
Оптимално	<120	<80
Нормално	120-129	80-84
Повећана норма	130-139	85-89
Артеријска хипертензија:
1. степен	140-159	90-99
II степен	160-179	100-109
III степен	>180	>110
Изоловани систолни	>140	<90

Амерички кардиолози су 2003. године предложили 7. ревизију класификације артеријске хипертензије по стадијумима (Нове смернице за хипертензију: JNC 7).

Класификација артеријске хипертензије по фазама

Категорије	Систолни крвни притисак, mmHg	Дијастолни крвни притисак, mmHg
Нормално	<120	<80
Повећана норма	120-139	80-89
Фаза I	140-159	90-99
Фаза II	160 и више	100 и више

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Етиолошки фактор артеријске хипертензије

Према етиологији, артеријска хипертензија се дели на 2 групе: хипертензија са непознатом етиологијом - есенцијална артеријска хипертензија, која чини велику већину пацијената са артеријском хипертензијом (више од 95%) и хипертензија са познатом етиологијом, или секундарна артеријска хипертензија.

Међу узрочним факторима секундарне артеријске хипертензије су болести бубрега, аорте, ендокриног и нервног система, као и трудноћа, компликације током хируршких интервенција и лекови.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Компликације бубрежне артеријске хипертензије

Компликације артеријске хипертензије су исте као и код хипертензије. Могућ је убрзан развој атеросклерозе, коронарне болести срца, појава поремећаја срчаног ритма. Са развојем инсуфицијенције леве коморе јавља се отежано дисање са нападима срчане астме, а може се развити и плућни едем. Накнадно се развија загушење у системској циркулацији. Хипертензивна енцефалопатија настаје као последица исхемије и едема мозга и манифестује се истим симптомима као и код хипертензије (слабост, поспаност, смањење памћења и концентрације, главобоља, смањење интелигенције, депресија).

Хипертензивне кризе (додатни акутни пораст крвног притиска) могу бити повезане са погоршањем болести бубрега, као и са емоционалним или физичким стресом, прекомерним уносом соли и/или течности. Кризе се најчешће јављају код пацијената који се подвргавају хемодијализи. Клинички се манифестују погоршањем церебралних, срчаних или, ређе, очних симптома, акутном инсуфицијенцијом леве коморе.

Убрзани развој нефросклерозе и хроничне бубрежне инсуфицијенције такође се сматрају компликацијама артеријске хипертензије. Популационе студије последњих година показале су да је код пацијената са обољењем бубрега стопа смањења гломеруларне филтрације била већа, што је артеријски притисак био виши. Анализа узрока ове појаве показала је да је „болесни“ бубрег, у поређењу са „здравим“, много осетљивији чак и на благо повећање артеријског притиска. Код болести бубрега постоји низ фактора који се активирају у условима излагања високом артеријском притиску. Долази до кршења ауторегулације бубрежног протока крви са накнадним преношењем повећаног системског артеријског притиска на гломеруларне капиларе и са развојем интрагломеруларне хипертензије и хиперфилтрације – најважнијих фактора убрзаног развоја нефросклерозе.

Као резултат поремећаја снабдевања бубрежном крвљу и ендотелне дисфункције код болести бубрега које се јављају са артеријском хипертензијом, долази до дисрегулације вазоактивних хормона (ангиотензин II, ендотел, простагландини, азот-оксид, итд.). Ово повећава поремећаје снабдевања бубрежном крвљу, стимулише производњу цитокина, фактора раста (ТГФ-бета, фактор раста тромбоцита и других биолошки активних супстанци), активира процесе интерстицијалне фиброзе и гломеруларне склерозе.

Зависност брзине развоја бубрежне инсуфицијенције од вредности артеријског притиска код нефролошких пацијената потврђена је мултицентричним контролисаним студијама, пре свега MDRD студијом. У овој студији, код пацијената са различитим болестима бубрега и протеинуријом која прелази 1 г/дан, брзина смањења гломеруларне филтрације била је око 9 мл/мин годишње са просечним артеријским притиском од 107 мм Hg (приближно 140/90 мм Hg), док је, уз све остале једнаке услове, код пацијената са просечним артеријским притиском који не прелази 90 мм Hg (приближно 120/80 мм Hg), смањење филтрације било око 3 мл/мин годишње. То значи да би се терминална бубрежна инсуфицијенција која захтева лечење екстракорпоралним методама пречишћавања крви развила у првом случају за око 7-10 година, а у другом - за 20-30 година. Приказани подаци, касније потврђени другим студијама, показали су да је ниво крвног притиска значајно нижи од 140/90 ммHg оптималан у смислу преживљавања код пацијената са болестима бубрега. Овај приступ је био основа за концепт „циљног притиска“ код пацијената са бубрежном болешћу.

Тренутне препоруке међународних експертских група су да је за спречавање прогресије хроничне болести бубрега неопходно одржавати крвни притисак испод 130/80 mm Hg. Код пацијената са хроничном бубрежном инсуфицијенцијом и/или протеинуријом која прелази 1 g/дан, оптимални крвни притисак не би требало да прелази 125/75 mm Hg. Постизање таквих вредности је прилично тежак задатак због великог броја објективних и субјективних фактора. Истовремено, не препоручује се смањење систолног крвног притиска < 110 mm Hg.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]