Цертицан

Цертификат има имуносупресивно дејство. Његов активни елемент је еверолимус, инхибитор пролиферативне сигналне активности.

Еверолимус поседује имуносупресивну активност, успоравајући пролиферацију Т-ћелија, која има карактер антигена и са клонском експанзијом, која се развија под утицајем специфичних ИЛ-Т ћелија (на пример, као ИЛ-2 са ИЛ-15). Супстанца успорава кретање сигнала унутар ћелија, нормално изазива пролиферацију ћелија, која се развија током синтезе фактора раста ових Т-ћелија са погодним завршетцима. Када блокира одређени сигнал под дејством еверолимуса, ћелијска деоба се зауставља у Г1-фази ћелијског циклуса.

[1], [2]

Индикације Сертика

Користи се за спречавање могуће одбацивања трансплантираног срца или бубрега код људи са умјереним и ниским имунолошким ризиком који се подвргавају основном имуносупресивном третману користећи микроемулзију циклоспорина, као и ГЦС.

Образац за издавање

Ослобађање компоненте се врши у таблетама запремине 0.25, 0.5, а такође и 0.75 или 1 мг - 10 комада унутар ћелијске плоче. У кутији - 5, 6, као и 10 или 25 записа.

[3], [4]

Фармакодинамика

На молекуларном нивоу, еверолимус формира сноп са цитоплазматским протеином (ФКБП-12). Уз помоћ еверолимуса развијено је успоравање процеса фосфорилације објекта киназе-п70 С6, што је стимулисано фактором раста. Пошто је овај процес под контролом ФРАП елемента (названог м-ТОР), ова информација омогућава да се претпостави да је група еверолимус-ФКВР-12 синтетизована са ФРАП елементом.

ФРАП компонента је главни регулаторни протеин који контролише раст, пролиферацију и метаболизам ћелија; ФРАП-ов радни поремећај може се објаснити заустављањем активности ћелијског циклуса, што је узроковано активношћу еверолимуса. Из овога следи да еверолимус има другачији принцип утицаја од циклоспорина. Приликом тестирања предклиничких модела алотрансплантације нађена је израженија ефикасност комбинације еверолимуса са циклоспорином у поређењу са одвојеном употребом сваког од ових елемената.

Активност еверолимуса није ограничена на излагање само Т-ћелијама. Супстанца успорава пролиферацију ћелија стимулисану факторима раста - хемопоетским и нехемопоетским (на пример, ћелијама глатких мишића). Пролиферација глатких мишићних ћелија смјештених унутар крвних судова, стимулисана фактором раста и изазвана оштећењем ћелија ендотела и доводи до формирања неоинтиме, кључни је елемент у патогенези развоја одбацивања, која има хроничну форму.

Експериментални тестови су открили успоравање у формирању неоинтима код пацова који су подвргнути алотрансплантацији аорте.

[5]

Фармакокинетика

Апсорпција.

При оралној употреби, ниво Цмак је уочен након 1-2 сата. Код људи, након трансплантације, вредности еверолимуса у крви су пропорционалне дози у опсегу доза од 0,25-15 мг. Узимајући у обзир ниво АУЦ, релативна биодоступност таблета дисперзивне природе у поређењу са уобичајеним је 90%.

Цмак и АУЦ вредности супстанце су се смањиле за 60%, односно за 16% ако се користе са врло масном храном. Да би се смањила варијабилност ових индикатора на минимум, Цертикан се препоручује за употребу са или без хране.

Процеси дистрибуције.

Однос крви и плазме еверолимуса је у опсегу од 17-73% и одређен је индикаторима у опсегу 5-5000 нг / мл.

Код волонтера и особа са умереним степеном оштећења јетре, синтеза са интраплазматским протеином је око 74%. У завршној фази, ВСС код особа након трансплантације бубрега, остајући на потпорним процедурама, износи 342 ± 107 л.

Процеси размене.

Еверолимус је супстрат компоненте ЦИП3А4 заједно са П-гликопротеином. Кључни путеви размене су монохидроксилација и О-деалкилација. Главни метаболички елементи (2 од њих) настају током хидролизе циклички обликованог лактона. Они немају приметан имуносупресивни ефекат. У највећем делу, еверолимус се налази у крвотоку.

Излучивање.

Када се примењује једна доза радиоактивно обележеног еверолимуса код људи после трансплантације, користећи циклоспорин, већина радиоактивности (80%) је забележена унутар фецеса, а само 5% се излучује урином. Непромењени елемент се не налази ни у урину ни у измету.

[6], [7], [8], [9], [10],

Дозирање и администрација

Лек се користи орално - или стално са храном, или константно без ње.

Прво, особе са трансплантираним бубрегом или срцем треба да користе 0.75 мг лека 2 пута дневно. Потребно је да започнете апликацију што је пре могуће након трансплантације. Дневна доза лекова је увек подељена у две употребе. Треба да узимате лекове истовремено са микроемулзијом циклоспорина.

Може бити потребно да се промени режим дозирања лека узимајући у обзир добијене параметре плазме, лични одговор на терапију, подношљивост, као и промене у пратећој терапији лековима и клиничкој слици. Дозвољена је промена режима дозирања у интервалима од 4-5 дана.

Људи који представљају расу негроида.

Учесталост ситуација са појавом акутног одбацивања, која је потврђена биопсијом, већа је у овој групи пацијената (у поређењу са другим). Према тренутно доступним ограниченим информацијама, негроидима ће можда требати повећан удио Сертикана да би се добио ефекат сличан оном код других људи који узимају дроге у стандардним дозама за одрасле. Тренутно доступне информације о безбедности и ефикасности лека не дозвољавају избор специфичних препорука за употребу еверолимуса у негроидима.

Користи се за проблеме са јетреном активношћу.

Код особа са инсуфицијенцијом треба пажљиво пратити базалне вредности еверолимуса у пуној крви.

У умјереној или благој фази недостатка, доза лијека треба смањити отприлике за половину у односу на просјечну дозу у ситуацијама када се користи комбинација 2 од сљедећих индикатора: билирубин је> 34 μмол / Л (или> 2 мг / дл); албумин је <35 г / л (или <3.5 г / дл); МХО вредност је> 1.3 (продужење ПВ> 4 секунде). Накнадно титрирање порције врши се, узимајући у обзир информације о праћењу дрога.

Особе са тешким оштећењем нису спровеле студије о ефектима еверолимуса.

Медицал мониторинг.

Потребно је стално пратити учинак еверолимуса у пуној крви. Анализа вредности изложености-ефикасности, као и безбедносне изложености, омогућила је да се утврди да је код људи са вредностима Ц0> 3 нг / мл вероватноћа срчаног или бубрежног одбацивања дијагностикована током биопсије акутно нижа него код особа са Ц0 вредностима <3 к нг / мл Препоручује се да лек еверолимус буде максимално 8 нг / мл. Индикатори више од 12 нг / мл нису испитивани. Ниво еверолимуса је детектован хроматографијом.

Изузетно је важно пратити вредности еверолимуса у крви код особа са инсуфицијенцијом јетре у комбинацији са моћним индукторима или инхибиторима ЦИП3А4 елемента, при преласку на другу терапеутску форму или када је количина циклоспорина значајно смањена.

Индикатори еверолимуса током примене дисперзивних таблета су нешто нижи него у случају увођења уобичајених таблета. Препоручује се подешавање режима дозирања лека, узимајући у обзир Ц0 вредности еверолимуса, забележене после више од 4-5 дана од тренутка претходног прилагођавања. Будући да циклоспорин ступа у интеракцију са еверолимусом, ниво потоњег може да се смањи у случају значајног смањења циклоспорина (Ц0 <50 нг / мл).

Режим дозирања циклоспорина за комбинацију са Цертицан код људи после трансплантације бубрега.

Лијек је дуго забрањен за пуну употребу циклоспорином. Смањење дозе циклоспорина код појединаца након трансплантације бубрега, коришћењем Цертаин, довело је до побољшања бубрежне активности. Неопходно је смањити део циклоспорина одмах након трансплантације. У овом случају, препоручене резидуалне вредности циклоспорина унутар крвне плазме након 12 сати од тренутка коришћења лека (посматрање Ц0) су:

• за период до првог месеца - 100-200 нг / мл;
• до 2-3 месеца - 75-150 нг / мл;
• до 4-5 месеци - 50-100 нг / мл;
• до 0.5-1 година - 25-50 нг / мл.

Пре извођења редукције у удјелу циклоспорина, потребно је потврдити да су сертиканске равнотежне вриједности крви (Ц0)> 3 нг / мл.

Дијаграми погодних доза циклоспорина када се примењују са Цертиканом код људи после срчане трансплантације.

Особе којима је срце трансплантирано, у фази подршке, морају смањити количину циклоспорина након 1 месеца од трансплантације - како би се побољшало функционисање бубрега. Ако се примети прогресија бубрежне дисфункције или израчуната вредност креатинина Цл <60 мл у минути, потребно је променити режим лечења.

Подаци добијени у клиничким испитивањима омогућавају нам да установимо да, у случају примене еверолимуса у овој групи пацијената, циљне вредности плазме циклоспорина, према индикацијама Ц0-опажања, треба да буду:

• 200-300 нг / мл за први месец након трансплантације;
• 150-250 нг / мл - након 2 месеца;
• 100-200 нг / мл - након 3-4 месеца;
• 75-150 нг / мл - након 5-6 месеци;
• 50-100 нг / мл - након 7-12 месеци.

Пре смањивања удјела циклоспорина потребно је тачно утврдити да је равнотежни индекс крви еверолимуса (Ц0) 3 нг / мл или већи.

У случајевима трансплантације срца, постоје ограничене информације у вези са дозирањем лекова са Ц0 циклоспоринским вредностима од 50-100 нг / мг, након 1 године након трансплантације.

Шеме за употребу таблетног облика лекова.

Таблете се конзумирају цијеле, без мљевења; док се лек пере обичном водом (1 чаша).

Користити кроз штрцаљку за уста капацитета 10 мл.

У случају уношења дисперзибилне таблете, дозвољено је користити шприц за оралну употребу - лијек се ставља у њега. Да би се припремила дисперзија са запремином течности у шприцу 10 мл (то је њен пун капацитет) може се користити највише 1,25 мг лека.

Након уношења пилуле, додајте воду у шприцу индикатору од 5 мл, након чега чекају 1,5 минута, мало протресући шприц. Када се формира дисперзија, супстанца се убризгава директно из шприца у уста. Након тога, шприц се испере, укуцава са 5 мл обичне воде и убризгава у уста. Затим морате попити још 10-100 мл обичне воде.

Користите кроз пластичну чашу.

За употребу у облику дисперзибилних таблета може се користити и пластична чаша. Овом методом, таблете се стављају у чашу, која се претходно сипа 25 мл обичне воде. Са овом запремином течности, индикатор лековите супстанце из које се врши дисперзија не сме да пређе 1,5 мг. Чаша воде и таблете се остави око 120 секунди да се формира дисперзија; Пре него што узмете, морате да протресете течност у чаши да бисте растворили супстанцу. Након тога исперите посуду, улијте још 25 мл обичне воде у њу, а затим је попијте.

Користите са назогастричном цевчицом.

Таблете које се могу дисперговати могу се такође примењивати преко назогастричне цеви. Лек се ставља у малу медицинску посуду у коју се сипа 10 мл обичне воде. Затим сачекајте 1,5 минута, лагано протресавши чашу. После тога, дисперзија је сакупљена унутар шприца и при малој брзини (40 секунди) је убризгана кроз назогастричну цев. Шприц са чашом се испере 3 пута, сваки пут узме 5 мл обичне воде, а затим се убризгава кроз сонду. Затим се сонда испере користећи 10 мл течности. После употребе лека, назогастрична цев треба да се стеже најмање пола сата.

Са увођењем и микроемулзијом циклоспорина преко назогастричне сонде, овај поступак треба извести пре примене Сертикана. Забрањено је мешање ових лекова.

[12]

Користите Сертика током трудноће

Нема информација о употреби Сертикана код трудница.

Током експерименталних испитивања забележено је присуство токсичних ефеката на репродукцију (фето и ембриотоксичност). Нема информација да ли постоји ризик за људско тело. Забрањена је употреба лијека у одређеном периоду, осим у случајевима када је вјероватнија корист од лијечења већа од ризика негативних посљедица за фетус.

Пацијенти у репродуктивном добу морају користити поуздану контрацепцију у активној фази терапије са Цертицан-ом и 2 месеца од тренутка завршетка терапије.

Нема доказа да ли се еверолимус може излучити у мајчино млијеко.

У експерименталним тестовима установљено је да еверолимус или његови метаболички елементи брзо пролазе у млеко пацова. Због тога је дојење забрањено током третмана.

Контраиндикације

Контраиндикован је за употребу у случају јаке нетолеранције на сиролимус са еверолимусом или другим елементима лекова.

Потребан је опрез када се користи у таквим ситуацијама:

• неуспех јетре у тешком стадијуму (зато што ефикасност и безбедност еверолимуса код особа са поремећајима рада јетре нису проучаване, потребно је пажљиво пратити његове индикаторе плазме);
• ретки наследни поремећаји - галактосемија, тешка нетолеранција на лактозу или малапсорпција глукозе-галактозе;
• комбинација лекова са другим лековима који имају негативан утицај на рад бубрега.

Сви пацијенти морају стално пратити рад бубрега. Ако се примети повећање нивоа креатинина у серуму, неопходно је решити питање промена у шеми имуносупресивног лечења - на пример, да би се смањила количина циклоспорина.

[11]

Последице Сертика

Међу споредним ефектима су:

• лезије инфективне природе: често инфекције које су бактеријске, вирусне или гљивичне. Понекад се развијају ране;
• поремећаји повезани са лимфном и хематопоетском функцијом: леукопенија је најчешћа ¹. Врло често постоји коагулопатија, а поред ове анемије ¹ са тромбоцитопенијом ¹, ТТП или ХУС. Понекад се јавља хемолиза;
• ендокрини поремећаји: хипогонадизам се понекад примећује код мушкараца (повећање вриједности ЛХ и смањење нивоа тестостерона);
• проблеми са функцијом размене: углавном се развија хиперлипидемија или холестеролемија. Хипертриглицеридемија је такође честа појава;
• повреде васкуларне активности: често се примећује венска тромбоза, повећање крвног притиска или лимфоцела ³;
• лезије респираторних органа: често се запажа упала плућа. Поред тога, понекад се може јавити интерстицијална пулмонална патологија или алвеоларна протеолоза плућа;
• симптоми пробавне функције: често повраћање, дијареја, бол у предјелу абдомена, панкреатитис и мучнина;
• знаци повезани са хепатобилијарном активношћу: понекад постоје хепатитис, жутица, поремећаји функције јетре и повећање вредности АСТ са АЛТ и ГГТ;
• абнормалности у поткожном ткиву и епидерми: акне, ангиоедем ^4, и компликације у хируршком подручју ожиљака се често примећују. Понекад се појављују осипи;
• поремећаји мишићноскелетне структуре: понекад се примећује мијалгија;
• лезије које погађају уринарни тракт: често се јављају инфекције које често утичу на уринарне канале. Понекад постоји пијелонефритис или тубуларна некроза бубрега;
• други: често се јављају бол или отицање.

¹  присуство зависног од дозе; или је овај ефекат најчешће примећен код људи који су користили лек у дози од 3 мг дневно.

²  код особа са трансплантацијом срца.

³  код особа са трансплантацијом бубрега.

⁴  углавном код особа које комбинују Цертикан са АЦЕ инхибитором.

Прекомерна доза

Током експерименталних испитивања откривен је слаб потенцијал еверолимуса у односу на акутни облик токсичности. Када се даје орално уз једнократну примену лека у порцијама од 2.000 мг / кг, није било смрти или озбиљног тровања код пацова са мишевима.

Информације о случајевима интоксикације код људи су изузетно ограничене. Постоји једна порука са ненамјерним уносом 1,5 мг лијека код дјетета од 2 године, али се нису појавили негативни симптоми. После једне појединачне оралне примене у дозама до 25 мг код људи после трансплантације, примећена је нормална подношљивост лека.

Свако предозирање захтева спровођење пратећих процедура опште природе.

[13], [14], [15], [16]

Интеракције са другим лековима

Метаболизам еверолимуса углавном има интрахепатички пут; такође, део процеса се одвија унутар цревног зида коришћењем ЦИП3А4 изоензима. Истовремено, супстанца делује као супстрат протеина који носи П-гликопротеин. Због тога, лекови који интерагују са ЦИП3А4 елементом или П-гликопротеином могу да утичу на апсорпцију и даљу елиминацију ове компоненте. Комбиновање Сертикана са моћним индукторима или инхибиторима компоненте ЦИП3А4 је забрањено. Агенси који инхибирају П-гликопротеин могу ослабити процес ослобађања компоненте лијека из интестиналних станица, као и повећати његове серумске индексе.

Када се користи ин витро елемент, еверолимус је био конкурентна супстанца која успорава активност ЦИП3А4 са ЦИП2Д6, што потенцијално повећава вредности лекова у плазми чије се излучивање врши уз помоћ ових ензима. Због тога је неопходно веома пажљиво комбиновати лекове са супстратима компоненти ЦИП3А4 и ЦИП2Д6, који имају уски индекс лека. Сви тестови интеракције типа ин виво изведени су без комбинације са циклоспорином.

Циклоспорин, успорава ЦИП3А4 или П-гликопротеин.

Ниво биорасположивости еверолимуса значајно се повећава када се користи заједно са циклоспорином. Приликом тестирања једног дијела микроемулзије циклоспорина, код волонтера, повећана је вриједност АУЦ еверолимуса за 168% (са 46% на 365%), ау исто вријеме вриједности Цмак - за 82% (од 25% до 158%) у успоредби с примјеном искључиво Сертикана. У случају корекције циклуса циклоспорина, може бити потребна и промена вредности дозирања еверолимуса.

Терапеутска вредност ефекта лека на фармакокинетичке карактеристике циклоспорина код људи са трансплантираним бубрезима или срцем, користећи микроемулзију потоњег, је минимална.

Рифампицин, који је индуктор активности елемента ЦИП3А4.

Волонтери који су раније користили рифампицин у више серија, уз даљу употребу Сертикана у дози од 1 пута, показали су скоро троструко повећање вредности еверолимуса, као и смањење АУЦ за 63% и Ц мак - за 58%. Стога је комбинација лијека с рифампицином забрањена.

Особе које користе супстанце које успоравају активност ХМГ-ЦоА редуктазе треба да се прате на појаву рабдомиолизе и других негативних знакова у складу са препорукама за горе описане лекове.

Друге могуће терапијске интеракције.

Супстанце које умерено инхибирају ефекте ЦИП3А4 са П-гликопротеином могу повећати крвне индексе еверолимуса (на пример, антимикотици - флуконазол; макролидни антибиотици - еритромицин; поред тога, БПЦ - никардипин са верапамилом и дилтиаземом, који успоравају антифакцин - антифаццин - антифакцин - антифунгални - са дилтиаземом и дилтиаземом. ).

Елементи који индукују активност ЦИП3А4 су способни да побољшају процесе размене еверолимуса и снижавају ниво у крви (као што је кантарион, антиконвулзиви (фенобарбитал са карбамазепином и фенитоином) и лекови који се користе код ХИВ-а (невирапин са ефавирензом)).

Сок од грејпфрута и сам по себи утиче на активност хемопротеина П450, као и П-гликопротеина, због чега је потребно одбити њихов унос током третмана са Цертицаном.

Вакцинација.

Имуносупресиви могу да утичу на одговор организма на вакцине, тако да када се користе лекови, ефекат вакцинације може бити ослабљен. Потребно је одбити увођење живих вакцина.

[17], [18]

Услови складиштења

Цертификат се мора чувати на тамном, сувом мјесту, заштићеном од мале дјеце. Температурне вредности - не више од 25 ° Ц.

[19]

Рок трајања

Сертификат се може примењивати током периода од 36 месеци од продаје лека.

[20]

Употреба код деце

Постоји премало информација о употреби лекова у педијатрији, па се обично не препоручује за ову групу пацијената. Иако постоје ограничене информације о увођењу лекова код деце током трансплантације бубрега.

Аналогс

Аналози лека су средства Арава, Мифортик, Кселианз и Баксмун са Моофилетом и Зенапаком, као и Паниммун, Имуспорин, Ремикеид и Имуфет са Нео-Леум и Лифемун. На листи су и Лефно, Зицлорал, Мифенак, Целлцепт са Екворелом и Раптива са Тизабри.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]