Циклоспорин

Циклоспорин - неутралан, липофилни, циклични ендецапептиде прва изолована је 1970. Године два соја гљиве Толипоцладиум инфлатум и Цилиндроцарпон луцидум у развоју нових антифунгални лекова.

[1], [2], [3], [4]

Индикације Циклоспорин

Препоручује се за коришћење са неефикасношћу друге БПА.

Недостатке дроге:

• висока учесталост нежељених ефеката;
• потреба за честим лабораторијским мониторингом током лечења;
• висока учесталост нежељених интеракција лекова.

[5]

Фармакодинамика

Циклоспорин, због својих липофилни својствима, способан дифузије у цитоплазму кроз ћелијске мембране, где се везује за специфичне 17кД протеин (пептидил-пропил тсистрансизомерази), под називом "цицлопхилинс." Ова породица ензима (која су позната и као ротамазе) игра важну улогу у реализацији функционалне активности многих ћелија. Цицлопхилинс присуство не само у лимфоцитима већ иу разним ћелијама, неимуној активности, омогућава објасни неке токсичне ефекте лека, али постоји посебан разлог за ефекат синтезе циклоспорин цитокина. Штавише, циклоспорин негативно утицати на функционалну активност неколико нуклеарних протеина (НФ-АТ, АП-3, НФ-кВ) укључених у транскрипције регулацију гена цитокина. Циклоспорин везује за каталитичке подјединице серин / треонин фосфатазе (калцинеурина) који функционише као Ца и калмодуллинзависими комплекса.

Главни циљне ћелије за циклоспорин - Т ЦД4 (помоћне) лимфоцити, од којих активација основи развоја имуног одговора. У овом високом ефикасношћу и ниском токсичношћу циклоспорина одређује њену способност да селективно блокирају ране кораке активације Т ћелија калцијум-зависну посредованих ТЦР-комплекс и тиме прекинути активирање процеса трансдукције сигнала, без утицаја каснијим стадијумима диференцијације ћелија. Циклоспорин селективно инхибира експресију гена (ц-миц, СРС), који је укључен у раном Т-лимфоцита и транскрипције иРНК одређених цитокина, укључујући ИЛ-2. ИЛ-3, ИЛ-4, ИФ-и. Важне тачке примене циклоспорина - делимична блокада експресије мембранских ИЛ-2 рецептора на Т лимфоцитима. Све то доводи до споријег пролиферацију ЦД4 Т-лимфоцита посредоване паракрин и аутокриних ефеката ових цитокина. Инхибиција синтезе цитокина активиране Ц04 Т-лимфоцита, заузврат, доводи до потискивања тситокинзависимои пролиферације цитотоксичних Т лимфоцита и испољава индиректне ефекте на функционалну активност других ћелија имуног система домаћина да спроведе своју функционалну активност Б-лимфоцита, мононуклеарних фагоцитима и остало ćelije презентују антигене (АПЦ), маст ћелија, еозинофила. Ћелија природних убица. Осим тога, постоје докази о способности циклоспорина директно инхибирају активацију Б лимфоцита, за инхибицију хемотаксу мононуклеарних фагоцитима, ТНФ-синтезу, у мањој мери ИЛ-1, и инхибирају експресију класе ИИ МХЦ на АПЦ мембране антигена. Потоњи је вероватно углавном због дејства циклоспорина на синтезу ИФН-и, ИЛ-4 и назив од директног деловања лека на ћелијској мембрани.

[6], [7], [8], [9], [10], [11]

Фармакокинетика

Главни фармакокинетички параметри циклоспорина код људи.

• Време потребно за постизање максималне концентрације је 2-4 сата.
• Орална биорасположивост - 10-57%.
• Везивање за протеине у плазми - више од 90%.
• Везивање на еритроците - око 80%.
• Степен метаболизма је око 99%.
• Полувреме елиминације је 10-27 сати.
• Главни начин излучивања је жуч.

У вези са променљивошћу апсорпције, препоручује се праћење концентрације циклоспорина у серуму (или цијелој крви) помоћу методе радиоимунолошке анализе.

[12], [13], [14], [15], [16], [17]

Дозирање и администрација

Лек циклоспорин не треба прописивати пацијентима са оштећеном функцијом бубрега, тешком артеријском хипертензијом, заразним болестима и малигним неоплазмима.

Пре третмана, да спроведе детаљну клинички и лабораторијски преглед: одређивање активности ензима јетре, билирубина, калијума и магнезијума, мокраћне киселине, профили липида у серуму урина.

Започните третман са дозом лека не више од 3 мг / кг дневно, у два корака.

Повећајте дозе до оптималног 0.5-1.0 мг / кг дневно, у зависности од ефикасности (процењено после 6-12 недеља) и толеранције. Максимална доза не сме прећи 5 мг / кг дневно.

Процените ниво крвног притиска и ниво креатинина у серуму (поставите основну линију најмање две одредбе пре терапије) сваке 2 седмице током првих 3 месеца терапије, а затим сваке 4 недеље.

Уз повећање нивоа креатинина за више од 30%, смањите дозе лека за 0,5-1,0 мг / кг дневно током 1 месеца.

Са смањењем нивоа креатина за 30% наставља се третман са циклоспорином. Ако се одржи 30% повећање концентрације креатинина, прекините третман. Ако се садржај креатинина смањи за 10% у односу на базални ниво, наставите са третманом.

Избегавајте комбинацију са лековима који утичу на концентрацију циклоспорина у крви.

[25], [26], [27], [28], [29]

Користите Циклоспорин током трудноће

Циклоспорин се не препоручује за употребу током трудноће и током лактације.

Контраиндикације

Циклоспорин је контраиндикована у присуству преосетљивости, рака, инфективних болести, поремећаји функционисања органа попут бубрега и јетре, хипертензије, повишеним нивоима мокраћне киселине и калијума у крви током трудноће и дојења.

[18], [19], [20], [21], [22]

Последице Циклоспорин

У поређењу са другим имуносупресивним лековима, циклоспорин генерално узрокује мање непосредних и даљих нежељених ефеката, пре свега у односу на развој заразних компликација и малигних неоплазми. У исто време, у поређењу са терапијом циклоспорином, примећује се развој неких специфичних компликација, од којих је најтеже оштећење бубрега.

• Кардиоваскуларна: артеријска хипертензија.
• ЦНС: главобоља, вртоглавица, несаница, депресија, мигрена, анксиозност, оштећена способност концентрирања итд.
• Дерматолошки: хирзутизам, хипертрицхосис, пурпура ин, пигментација поремећаји, ангионеуротски едем, целулитис, дерматитис, сува кожа, екцем, фоликулитис, свраб, уртикарија, уништење нокта.
• Ендокрини / Метаболиц: хипертриглицеридемија, неправилни менструације, бол дојке, хипертиреозе, црвенило, хиперкалемиа, хиперурикемија, хипогликемија, повећао / смањио либидо.
• Гастроинтестинални тракт: мучнина, дијареја, гингивална хиперплазија, бол у стомаку, прободљивост; запртје, суха уста, дисфагија, есопхагитис, чир на желуцу, гастритис, гастроентеритис.
• Ренал: дисфункција / нефропатија, повећање креатинина више од 50%.
• Плућно: инфекције горњих дисајних путева, кашаљ, отежано дишу, синузитис, бронхоспазам, хемоптиза.
• Генитоуринарија: леукореја, ноктурија, полиурија.
• Хематолошки: анемија, леукопенија.
• Неуромускуларни: парестезија, тремор, конвулзије доњих екстремитета, артралгија, фрактуре костију, мијалгија, неуропатија, крутост, слабост.
• Опхтхалмиц: оштећење вида, катаракта, коњунктивитис, бол у очима.
• Инфекције.

[23], [24],

Прекомерна доза

Симптоми предозирања Циклоспорина се подударају са нежељеним ефектима.

[30], [31], [32], [33]