Деменција у Алзхеимеровој болести: лечење

Тренутно постоје ФДА је одобрила употребу благих и умерених Алцхајмерова четири ацетилхолинестеразе - такрин, донепезил, ривастигмин и галантамин, са тешким деменције - НМДА-антагониста мемантин подврсти рецепторима глутамата.

[1], [2], [3]

Такрав

Тацрине (9-амино-1,2,3,4-тетрахидроацридин) је био први инхибитор холинестеразе који је одобрен за употребу у Алцхајмеровој болести. То је неконкурентни реверзибилни инхибитор ацетилхолинестеразе, централно делујући. Иако је лек синтетисан 1945. Године, његова способност инхибирања ацетилхолинестеразе откривена је тек 1953. Године. Тацрине успорава повећање симптома код неких пацијената са Алзхеимер-ом, али је потребно неколико месеци титрације да би се постигла терапијска доза. Употреба тацрина код Алцхајмерове болести ограничена потребом да прими четири пута дневно и често праћење нивоа лека и ризика на хепатотоксичним ефеката и нежељених ефеката у гастроинтестиналном тракту.

Фармакокинетика

Тацрине се добро абсорбује у цревима, али његова биорасположивост може се смањити за 30-40% када се узима са храном. Концентрација лека у плазми достиже максимум 1-2 сата након ингестије. Константна концентрација се постиже 24-36 сати након почетка редовног уноса. Волумен дистрибуције татрина износи 300 л / кг, а период полувремења је од 2 до 3 сата. Лек се метаболише у јетри изоензима ЦИП1А2 ХЦИП2Д6. Он се подвргава хидроксилацији и коњугацији са формирањем 1-хидрокси-тацрина. Пошто се бубрези излучују само врло мала количина такрина, корекција дозе није потребна код пацијената са оштећеном функцијом бубрега.

Фармакодинамика

На основу фармаколошког дејства такрина, може се претпоставити да је његов терапеутски ефекат повезан са повећањем концентрације ацетилхолина у мозгу. Однос између концентрације такрина у плазми и интерне дозе није нелинеаран. Концентрација тацрина у плазми код жена је двоструко већа него код мушкараца, вероватно због мање активности ЦИП1А2. Будући да компоненте дуванског дима индукују ЦИП1А2, пушачи имају серумски тукрински ниво једне трећине мањи од непушача. Тацрина клиренс је независна од старости.

Клинички тестови

Пажња се упућује на значајну варијабилност у методолошкој коректности различитих клиничких студија које процењују ефикасност такрина код Алцхајмерове болести. Дакле, прве студије дале су обећавајуће резултате, али нису контролисане. Резултати накнадних студија у осамдесетим су били двосмислени, што је објашњено методолошким погрешним прорачуном, укључујући и неадекватне дозе или недовољно трајање лечења. И тек након две добро планиране 12- и 30-недељне студије које показују ефикасност такрина, лек је одобрен за употребу.

Проблеми повезани са употребом лека

Да би се добио терапеутски ефекат, дневна доза такрина мора бити најмање 80 мг и, по правилу, више од 120 мг. У овом случају, минимални период титрације који је потребан за достизање дозе од 120 мг / дан треба да буде најмање 12 недеља. Ако постоје нежељени ефекти из гастроинтестиналног тракта или повећање активности трансаминазе, период титрације може се повећати. Уношење тацрине мора се прекинути ако активност трансаминазе јетре прелази горњи ниво норме за фактор 5. Међутим, администрација лека може се наставити након нормализације нивоа трансаминазе, јер у овом случају доза која прелази базну линију може се постићи у значајном броју, под условом да је титрација спорија. Током клиничких испитивања није било смртоносних исхода узрокованих хепатитисом. Тацрине треба користити са опрезом у суправентрикуларним поремећајима срчаног ритма и пептичног улкуса, јер лек побољшава парасимпатичку активност.

Нежељени ефекти

Најчешће, тахрин изазива нежељене ефекте из гастроинтестиналног тракта. То укључује диспепсију, мучнину, повраћање, дијареју, анорексију, бол у стомаку. Код узимања лека потребно је редовно пратити активност трансаминаза ради благовременог откривања патологије јетре, али често остаје асимптоматски. Иако је учесталост многих нежељених ефеката код пацијената који су узимали тацрине била слична њиховој фреквенцији у контролној групи која је примила плацебо, излаз из студије био је много чешћи у групи која је примила тест лек.

Интеракције лекова

У комбинацији са такрином са теофилином или циметидином повећавају се концентрације серума оба лека, јер се метаболизирају помоћу ензима ЦИП1А2. Тацрине инхибира активност бутилхолинестеразе, ензима који осигурава деградацију сукцинилхолина, који може продужити ефекат релаксаната мишића.

[4]

Дозирање

Такрин се може прописати тек након пажљивог физичког прегледа и одређивања активности хепатицних трансаминаза. Третман почиње са дозом од 10 мг 4 пута дневно, затим се повећава сваких 6 недеља за 10 мг да би се постигла доза од 40 мг 4 пута дневно. Титрација може бити ограничена нежељеним ефектима из гастроинтестиналног тракта, повећаним нивоима трансаминазе или другим нежељеним ефектима. Толеранција лека може бити побољшана ако се узима са храном, али биорасположивост се смањује за 30-40%. Са повећањем нивоа трансаминаза, још се не повећава доза, а понекад је потребно смањење дозе. Ако је унос тацрине прекинут више од 4 недеље, онда се терапија наставља са дозом од 10 мг 4 пута дневно.

Праћење јетре и промена

Уколико пацијент толерише пријема тацрина, без значајног повећања јетре нивоа трансаминаза (ниво аланин аминотрансферазе (АЛТ) не прелази горњу границу нормалне у више од 2 пута) се препоручује да одреди АЛТ 1 сваке 2 недеље током 16 недеља, а затим 1 пут месечно 2 месеца, а затим - једном у 3 месеца. Ако ниво АЛТ прелази горњу границу норме 2-3 пута, препоручује се да се ова студија изводи недељно. Уколико нивои АЛТ изнад горње границе нормалних 3-5 пута, потребно је смањити дозу тацрина 40 мг дневних и недељних да прати активност ензима. Када нормализација титрације дозе АЛТ може бити настављена, уз активности трансаминаза треба одредити 1 сваке 2 недеље. Ако нивои АЛТ премашила горњу границу нормалног у 5 пута, требало би престати са узимањем лека и наставити да прати за појаву могућих знакова токсичног хепатитиса. Са развојем жутица (укупног нивоа билирубина чиме генерално већа од 3 мг / дл) или преосетљивих симптома (нпр грозница) третман треба тацрина потпуно прекинут без даљег регенерацију. У студијама хепатотоксичности за такрина ефекта у 88% пацијената који су способни да настави узимањем лека, ау 72% случајева достигла већу дозу од оне на којој је прекинут лек.

Уз наставак узимања такарина, ниво ензима у крви треба одредити недељно. Након нормализације активности трансаминаза, унос тацрина се обнавља у дози од 10 мг 4 пута дневно. Након 6 недеља, доза се може повећати ако не постоје озбиљни нежељени ефекти, а ниво трансаминаза не прелази три пута и горња граница норме. Након нормализације нивоа трансаминаза, наставак третмана је дозвољен чак иу случајевима када ниво АЛТ прелази горњу границу норме до 10 пута. Међутим, када преосетљивост на тацрине, која се манифестује путем еозинофилије или грануломатозног хепатитиса, поновна администрација лека није дозвољена.

[5], [6], [7], [8]

Терапијски ефекат тацрине

Тацрине може продужити очекивани животни век код пацијената са Алцхајмеровом болести и смањити потребу за постављањем пацијента у установе за негу. Двогодишњи посматрање од 90% од 663 пацијената који су учествовали у 30-недеље клиничког испитивања тацрина, показало је да они који су 80 мг тацрина по дану вероватноћа смрти или смјештаја у институционалној бризи био је нижи него код пацијената , који су узимали ниже дозе дрога - квота> 2.7. Иако одсуство контролне групе отежава генерализацију резултата, зависност ефекта на дозу их обећава.

[9], [10], [11],

Доннезил

Донепезил хидрохлорид (2,3-дихидро-5,6-деметокси-2 [[1- (фенилметил) -4-пиперидин] метил] -1Х-инден-1-монохидрохлорид), постао је инхибитор друга ацетилцхолинестерасе дозвољени у Сједињеним Државама за употребу са Алцхајмеровом болешћу. Његова предност у односу тацрина је могућност једној дози на дан, без значајних хепатотоксичним ефеката и потребе да редовно прати активност ензима у серуму. Поред тога, не постоји потреба за титрације дозе дугорочно и третмана, можете одмах почети са терапијске дозе. Ин витро донепезила релативно селективно блокира ацетилхолинестеразу и мањи ефекат на бутилхолинестеразу.

Фармакокинетика

Када се администрира, биолошка расположивост донепезила достиже 100%, а унос хране не утиче на њега. Концентрација лека у плазми достиже максимум 3-4 сата након ингестије са стабилном запремином расподеле 12 л / кг. Донепезил је 96% везан за протеине у плазми, углавном са албумином (75%) и киселим а1-гликопротеином (21%). Стабилни ниво у плазми се постиже након 15 дана, са могућим повећањем концентрације донепезила у 4-7 пута. Период пола елиминације је 70 сати. Донепезил се метаболизира у јетри ензима ЦИП3Д4 и ЦИП2Д6 и подлеже глукуронизацији. Као резултат, формирани су два активна метаболита, два неактивна метаболита и многи мали метаболити - сви се излучују у урину. Према произвођачу, болест јетре (на пример, непрогресивна алкохолна цироза) хепатичног клиренса лека је смањена за 20% у поређењу са здравим особама. Код болести бубрега, клиренс донепезила се не мења.

Фармакодинамика

Донепезил је неконкурентни реверзибилни инхибитор хидролизе ацетилхолина. Стога, у основи повећава синаптичку концентрацију овог неуротрансмитера у мозгу. Донепезил активније инхибира ацетилхолинестеразу од тацрина, а 1250 пута ефикасније блокира ацетилхолинестеразу од бутилхолинестеразе. Постоји линеарна корелација између дозе унете унутар (1-10 мг / дан) и концентрације лека у плазми.

Клинички тестови

Ефикасност прогресије симптома астме је демонстрирано у неколико клиничких испитивања у 12-недељног двоструко слепог плацебо-контролисаној студији код болесника са вероватном дијагнозом Алцхајмерове донепезила при дози од 5 мг / дан индукује значајно побољшање у АДАС-цог (Дисеасе Ассессмент Сцале Алцхајмерова / Цогнитиве субцале - Алзхеимеров резултат / когнитивна подскалијска скала) у поређењу са плацебом. Када се користе ниже дозе (1 мг и 3 мг дневно), није забележен никакав значајан ефекат. У другом 12-недељног двоструко слепог плацебо контролисани донепезила у дозама од 5 мг и 10 мг довела је до значајног побољшања у АДАС-цог у односу на плацебо. Разлике између група које узимају 5 мг и 10 мг лека нису биле статистички значајне. Када је додатно испитивање након 3 недеље периода испирања, терапијски ефекат донепезила није откривен. До краја 12 недеља код пацијената третираних донепезила, то је била статистички значајна (у поређењу са плацебо групи) побољшање скали ЦИВИЦ-Плус, која омогућава да лекар процени клиничких утисака као резултат разговора са пацијентом и неговатеља суочавају их.

Ефикасност донепезила је показана у 30-недељној студији која је процењивала статус пацијената на скали АДАС и ЦИВИЦ-Плус. У првих 24 недеља, студија је омогућила активно лечење и била је примењена двоструко слепо, плацебо контролисаним принципом, а последњих 6 недеља је био период периода који је организован у складу са слепим плацебом контролисаним принципом. Пацијенти су били насумично додијељени у три групе, од којих су један узели донепезил у дози од 5 мг / дан, у другом - 10 мг / дан (након недељног уноса од 5 мг / дан), у трећем - плацебу. До краја 24 недеље постојала је статистички значајна (у поређењу са плацебом) побољшање у АДАС-Цог и ЦИВИЦ-Плус скалама у обе групе пацијената који су узимали донепезил. Није било значајних разлика између пацијената који узимају 5 мг и 10 мг донепезила. Међутим, до краја шестогодишњег периода слепог периода, није било значајних разлика између пацијената који су узимали донепезил и плацебо према АДАС-Цог. Ово указује на то да донепезил не утиче на ток болести. Директне упоредне студије са тацрином и донепезилом нису спроведене, али је највећи степен побољшања код АДАС-Цог са донепезилом био нижи него код тацрине.

Проблеми повезани са употребом лека

Донепезил нема хепатотоксични ефекат. С обзиром на то да донепезил повећава активност парасимпатичног система, потребно је водити рачуна о томе када се лек препоручује пацијентима са суправентрикуларним поремећајима срчаног ритма, укључујући синдром слабости синусног чвора. Због парасимпатомиметичког ефекта донепезил може изазвати дисфункцију гастроинтестиналног тракта и повећати киселост желудачног сока. У супротном третману донепезил треба пажљиво пратити пацијенте који узимају нестероидне антиинфламаторне лекове (НСАИЛ) и имају историју пептичног чира, с обзиром на ризик од гастроинтестиналног крварења. При узимању 10 мг дневно, мучнина, дијареја и повраћање се примећују чешће него када узимате 5 мг дневно.

Нежељени ефекти

Најчешћи нежељени ефекти донепезила су дијареја, мучнина, несаница, повраћање, грч, умор и анорексија (Табела 9.6). Обично су лаке и настављају са лијечењем. Нежељени ефекти су чешћи код жена и старијих пацијената. Мучнина, дијареја и повраћање су најчешћи нежељени ефекти донепезила, који представљају разлог за прекид терапије. У једној од горе поменутих студија, болесници који су узимали 10 мг дневно (раније су узимали 5 мг / дан недељно), вероватно су одбили третман него пацијенти који узимају 5 мг дневно. У отвореној фази студије, када је доза повећана на 10 мг / дан после 6 недеља, описани нежељени ефекти су се посматрали мање често него код брже титрације - њихова учесталост је била иста као код пацијената који су узимали 5 мг дневно.

Интеракције лекова

Ин витро студије показују да знатан део примљене лека везује за протеине плазме и може да замени друге лекове (фуросемид, варфарин, дигоксин) из њихове везе са протеинима. Међутим, да ли је ова појава клиничког значаја остаје нејасна. Ово питање је веома значајно, пошто многи пацијенти са Алзхеимеровом болестом истовремено узимају неколико лекова. Иако је произвођач каже да је везивање за албумин су донепезил не утичу на фуросемид, варфарин или дигоксин, остаје нејасно како је деловање допенезила код пацијената са исхрани или кахексија. Продукцијска кућа такође наводи да допенезил нема значајан ефекат на фармакокинетике ефекат варфарина, теофилин, циметидин, дигоксин, а потврђује ову позицију податке није обезбеђен. Због блокаде бутилхолинестеразе, дјеловање сукцинилхолина је могуће. Лекови који инхибирају ЦИП2Д6 или ЦИП3А4 могу инхибирати метаболизам донепезила, што доводи до повећања нивоа серума оба једињења. Насупрот томе, индуктори ЦИП2Д6 или ЦИП3А4 могу повећати елиминацију донепезила.

Дозирање и примена

Донепезил је доступан у таблетама које садрже 5 мг и 10 мг допенезил хидрохлорида. Препоручује се почетак лечења са дозом од 5 мг једном дневно. Да би се смањили нежељени ефекти који се јављају у односу на позадину концетрације концентрације лека, обично се прописује увече, док се вршна концентрација у плазми пада у тренутку спавања. Резултати клиничких испитивања не дозвољавају недвосмислено решити питање да ли је циљно повећање дозе донепезила од 5 до 10 мг дневно. Иако нису примећене статистички значајне разлике у ефикасности ове две дозе, примећен је тренд ка ефикасности веће дозе од 10 мг / дан у поређењу са дози од 5 мг / дан. Пацијент и лекар морају заједнички одлучити да ли има смисла повећати дозе лека на 10 мг дневно. Период полувремења је 70 сати, али је овај индикатор утврђен код младих људи, а сличне студије нису спроведене код старијих особа. Будући да фармакокинетичке и фармакодинамске промене код старијих пацијената могу довести до повећања периода полимиловања лека, код пацијената ове старосне групе пожељно је користити дози од 5 мг / дан. Искуство показује да повећање дозе од 5 мг до 10 мг дневно треба урадити не раније од 4-6 недеља, пажљиво посматрајући терапеутске и могуће нежељене ефекте.

[12], [13], [14], [15]

Галантамин

Конкурентни реверзибилни инхибитор ацетилхолинестеразе, који не утиче на бутирилхолинестеразу. Поред тога, захваљујући алостеријумском ефекту, може се повећати осетљивост никотиних холинергичких рецептора. У мултицентрично суђењима у Сједињеним Државама и Европи су показала да лек у дози од 16 мг / дан и 24 мг / дневно побољшава АДАС индикатора скале које одражавају стање говора, меморије и моторне функције. Нежељени ефекти су примећени код 13% болесника који узимају 16 мг / дан, а код 17% болесника који узимају 24 мг дневно. Тренутно, употреба лека у Алцхајмеровој болести одобрава ФДА.

[16], [17], [18], [19]

Ривастигмин

"Псеудо-обрнути" инхибитор карбамата холинестеразе са селективном акцијом у пределу хипокампуса и кортекса мозга. У 26-недељној, двоструко-слепи, плацебо контролисаној студији, лек је био ефикаснији од плацеба, који има благотворно дејство на меморију и друге когнитивне функције, као и дневне активности пацијента. Веће дозе (6-12 мг / дан) имале су значајнији ефекат него ниже дозе (1-4 мг). Последња у једној од студија о ефикасности није се разликовала од плацеба. Третман обично почиње са дози од 1,5 мг 2 пута дневно, затим се може секвенцијално повећавати до 3 мг 2 пута дневно, 4,5 мг 2 пута дневно, 6 мг 2 пута дневно, узимајући у обзир ефекат. Интервал између повећања дозе треба да буде најмање 2-4 недеље. Нежељени ефекти (укључујући губитак тежине) примећени су код око половине пацијената који узимају високе дозе лијека, ау 25% случајева потребно је да је откаже.

Мемантин - амантадине дериват, низак афинитет неконкурентан антагонист НМДА-рецептора и модулатор глутаматергичној преноса. У двоструко слепој, плацебо-цонтроллед студије су показале да се пацијенти Алцхајмерове са умереном до тешком деменције код пацијената који примају мемантин приметио успоравање напредовања когнитивне дефекта, повећати мотивацију, моторну активност, самосталност у домаћинству пацијената и смањити оптерећење на неговатеља за њих. Иницијална доза мемантина - 5 мг / дан, у смислу свог недељи повећана на 10 мг / дан, за 2-3 недеље са малим утицајем - до 20 мг / дан. У наредној дози, ако је потребно, може се повећати на 30 мг / дан.

Експериментални фармаколошки приступи лечењу Алцхајмерове болести

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Инхибитори холинестеразе

Физостигмин је реверзибилан инхибитор холинестеразе кратког дејства, који захтева честу примену. Његова употреба је ограничена на честе периферне холинергичке ефекте, као што су мучнина и повраћање. Развијен је дуготрајан облик физостигмина за оралну примену, чија је ефикасност приказана у клиничким испитивањима фазе ИИИ, али због честих нежељених ефеката тренутно се не користи.

Ептастигмине - дугог дејства облик фисостигмин (гептилфизостигмин), која је имала неке позитивне резултате у Алцхајмерову болест, иако је крива "доза-одговор" био је обрнутог У-облик. Због честих нежељених ефеката из гастроинтестиналног тракта, као и извештаја о случају агранулоцитозе, лек се не препоручује за употребу код Алцхајмерове болести.

Метрионат је иреверзибилни инхибитор ацетилхолинестеразе, сличан у хемијској структури за отровни гас. Метрионат блокира ацетилхолинестеразу у много већој мери од бутилхолинестеразе. Тренутно се користи за лечење шистосомозе. Ин виво, лек се претвара у дихлорвос - дуготрајни инхибитор органске холинестеразе. Истраживања у лабораторијским животињама и рана клиничка испитивања дала су обећавајуће резултате, али због токсичности лек тренутно није одобрен за употребу у Алзхеимеровој болести.

[28], [29]

Мускарински рецептори агонисти

До данас је идентификовано пет типова мускаринских рецептора (М1-М5), укључених у контролу когнитивних и постуралних функција. Ови рецептори су коњуговани са Г-протеином и налазе се у мозгу и аутономном нервном систему. М1 рецептори су најчешћи у оним деловима мозга који су одговорни за меморију и учење и нису утјецани на прогресију Алцхајмерове болести. М4 рецептори су од посебног интереса, пошто њихова густина у церебралном кортексу код Алцхајмерове болести расте. Уз системску примену, агонисти мускаринског рецептора нису способни да имитирају нормалну стимулацију импулса рецептора, што је вјероватно разлог за смањење њихове осјетљивости (десензибилизација). Међутим, према неким изворима, тонска стимулација рецептора може бити важна у процесима пажње и будности. Клиничке студије агониста мускаринских рецептора показале су да могу имати позитиван ефекат. Могуће је да ови лекови могу бити кориснији у касној фази болести, када се број пресинаптичних холинергичких неурона значајно смањује или у комбинацији са инхибиторима холинестеразе.

Миламелин. Неспецифични парцијални агонист мускарински рецептори, побољшавајући когнитивну функцију на лабораторијском моделу. Лек се добро подноси и здрава и болесна Алцхајмерова болест. Миламелин Иако доза потребна за стимулацију централне холинергичних система, ниже дозе пружања активацију периферног холинергичног система, при коришћењу лека могуће нежељене ефекте као што су мучнина, повраћање, грчеви у стомаку болно. Тренутно је у току мултицентрична студија миламелина код Алцхајмерове болести.

Ксаномелин. Делимични агонист М1 и М4 рецептора. Студије су показале генерално задовољавајућу толеранцију лека, али у неколико случајева, због нежељених ефеката из гастроинтестиналног тракта и артеријске хипотензије, лек је морао бити отказан. У фази ИИИ суђења, показан је одређени позитиван ефекат ксаномелина на "не-когнитивне" симптоме. Такође је проучаван формулар за трансдермално примање препарата.

Никотин

Никотински холинергички рецептори такође играју важну улогу у когнитивним функцијама. Повезујући се са пресинаптичним рецепторима, никотин олакшава ослобађање ацетилхолина и других неуротрансмитера укључених у процесе учења и памћења. На основу овога, може се претпоставити да агонисти никотинског рецептора могу бити ефикасни у Алзхеимеровој болести.

Уз помоћ патоморфолошких студија и функционалних неуроимајзинга код пацијената са Алзхеимеровом болешћу, број никотинских рецептора је смањен. С именовањем пацијената са Алцхајмеровом болестом никотина смањују број интрузивних грешака. У третману никотина забележен је његов споредни ефекат на афективни статус. Никотин се може применити трансдермално или интравенозно. Може се претпоставити да ће болест напредује, ефективност никотина ће се смањити - упоредо с смањењем броја и осетљивости никотинских рецептора.

Механизми неуронске смрти. Могућности за лечење Алцхајмерове болести су повезане са развојем лекова који могу утицати на механизме оштећења и смрти неурона.

Друга средства која утичу на глу-

Као што је већ поменуто, побољшање глутаматергичког преноса може промовисати развој апоптозе и смрти ћелије. Због тога, уз Алцхајмерову болест, анирацетам и бутине могу бити корисни.

Анирацетам је дериват пиролидина који утиче на метаботропне и АМПА осетљиве глутаматне рецепторе. Позитивна модулација ових рецептора може олакшати холинергични пренос. Код лабораторијских животиња и људи са експериментално индукованим когнитивним оштећењем, анирацетам је побољшао перформансе тестова. Способност анирацетама да позитивно утиче на когнитивну функцију такође је приказана у неким клиничким студијама, али ови резултати нису потврдили други аутори. При узимању лека забележена су конфузија, замор, анксиозност, анксиозност, несаница и неки други нежељени ефекти, али нису тражили да се лек престаје. Лек није имао значајан утицај на функцију јетре.

Ампакинес. Идентификован у мозгу код пацијената са Алзхеимер-овом болестом, смањење броја глагаматних АМПА рецептора може довести до крварења хомеостазе калцијума и оштећења неурона. Ампакине су у могућности да повећају активност АМПА рецептора и олакшавају процес учења и меморије побољшавајући дугорочну потенциацију. Плацебо-контролисана клиничка испитивања фазе ИИ бутина, спроведена уз учешће здравих одраслих мушкараца, открила је способност лека да побољша непосредну репродукцију. Тренутно се наставља са проучавањем сигурности и ефикасности ЦКС-516.

Средства која смањују оксидативни стрес

Слободна радикална оксидација може проузроковати оштећење неурона у БА и другим неуродегенеративним болестима. Штавише, слободни радикали могу да посредују токсичном ефекту бета-амилоида код Алцхајмерове болести (Пике, Цотман, 1996). Према томе, антиоксидативни лекови могу бити ефикасни у астми.

Витамин Е и селегилин. Витамин Е и селегилин имају антиоксидативни ефекат. У двогодишњем, двоструко слепој, плацебо-контролисана студија је показала да код пацијената са умереном до тешком Алцхајмеровом болешћу (према Клиничком Дементиа Ратинг Сцале - Клинички деменције Ратинг Сцале), витамин Е (2000 ИУ / дан) и селегелин (10 мг / дан) појединачно иу комбинацији одложити неке догађаје, од којих је појава служили као репер за оцену ефикасности: смрти, смештај у установу за негу, губитак функције у вези са селф-цатеринг. Ово не повећати ефекат уочен са комбинацијом селегелина и витамина Е. Ниједан од лекова или њиховом комбинацијом није побољшало когнитивне функције у поређењу основне линије или индекса код болесника лечених плацебом.

Идебенон. Идебенон у хемијској структури је близу убикинона - интермедијарни производ оксидативне фосфорилације. У двоструко слепи, плацебо контролисани студији, идебенон у дозама до 360 мг / дан имао је позитиван ефекат код пацијената са Алцхајмеровом болешћу. Код пацијената третираних Идебеноне, после 6 и 12 месеци терапије, обележен повољнијем процену скали АДАС (укључујући когнитивни подскале АДАС-цог) и виши скор на Клиничком Глобал Импрессион него код пацијената који су примали плацебо. Тренутно су у току клиничка испитивања фазе идибенона ИИИ у Сједињеним Државама.

Екстракти биљке Гинкго билоба, који могу имати антиокидантску и антихолинестеразну акцију, били су широко тестирани код Алцхајмерове болести. Бројне студије показале су да могу имати умерено позитиван ефекат на неке когнитивне функције, али имају релативно мали утицај на опште стање. Потребно је више истраживања о ефикасности ових лекова. Блокатори калцијумских канала. Пошто је повреда хомеостазе калцијума једна од механизама оштећења и смрти неурона, клиничка испитивања блокатора калцијумских канала (антагонисти калцијума) су спроведена код Алцхајмерове болести.

Нимодипин. Према неким извештајима, нимодипин је у стању да побољша процес учења и памћења код људи и лабораторијских животиња, иако ови резултати нису потврдили други аутори. Могуће је да постоји селективна осетљивост неурона на одређену дозу нимодипина, у зависности од оптималног нивоа калцијума у ћелијама. Тако је у једној студији код пацијената са меморијом индексима Алцхајмерове (али не других когнитивних функција) побољшање након пријема нимодипин у релативно малим дозама (90 мг / дан), док вишој дози (180 мг / г) ефекат лека није разликовао се од плацебо ефекта.

Нервни фактор раста

Нервни фактор раста (НГФ) је супстанца потребна за преживљавање, регенерацију и функционисање холинергичких неурона. НГФ транспортирају неурони у ретроградном правцу и везују се за рецепторе у антериорном базалном региону мозга, хипокампуса и церебралног кортекса. Ово доводи до повећања синтезе ацетилхолина повећањем производње ацетилхолин трансферазе, ензима који обезбеђује синтезу овог неуротрансмитера. Неуропротективна својства НГФ су откривена у приматима у експерименту са оштећењем неурона. У једној клиничкој студији, код 3 пацијента, који су ињектирани интравенском инфузијом, дошло је до пораста церебралног тока крви, побољшања вербалне меморије и повећања густине никотинских рецептора. Очигледно, НГФ регулише стање никотинских рецептора и може побољшати метаболизам глукозе у мозгу. Али, пошто није у могућности продрети у крвно-мозак баријеру, његова клиничка примјена је ограничена. Употреба супстанци које могу продрети у крвно-мождану баријеру и потенцирати дејство ендогеног НГФ могу бити ефикасне у Алцхајмеровим и другим неуродегенеративним болестима.

Естрогени

Естрогени могу спријечити депозицију амилоида у мозгу и допринијети преживљавању и расту холинергичких неурона. У малој плацебо контролисаној студији, администрација 17-П-естрадиола током 5 недеља резултује побољшаном пажњом и вербалном меморијом. Епидемиолошки подаци индиректно потврђују да естрогени могу одложити појаву Алцхајмерове болести. Када истраживачка студија велике групе жена, од којих је 12,5% су се естроген терапије замене после менопаузе, примећено је да жене узимање естрогена, Алцхајмерова болест развила касније у животу од жена које нису узимају хормоне. Релативни ризик за настанак Алцхајмерове болести код жена које нису узимају естроген после менопаузе, био је три пута већи него код жена које узимају естроген реплацемент тхерапи - чак и након контроле за етничке припадности, образовања и генотип алое. Је добијена додатна потврда позитивног естрогена ефекат у истрази пензионисаних жена - напоменуо да жене које узимају естроген, ризик од развоја Алцхајмерове болести била је нижа од задовољства, који нису добили хормонска терапија. Позитивни резултат зависи од трајања примене и дозе естрогена. Жене које пате од Алцхајмерове болести, код пацијената који примају естроген означен смањење озбиљности споре таласа активности у ЕЕГ, повећана церебрални проток крви у области моторног кортекса и базалних делова фронталном кортексу СПЕЦТ података. Код жена са Алцхајмеровом болестом, пораст броја ММСЕ (Мини-Ментал Стате Екаминатион) је примећен 3 и 6 недеља након почетка примене естрогена. Међутим, две недавно слепих, с плацебом контролисаних испитивања нису успјеле потврдити способност естрогена да успоре прогресију Алцхајмерове болести.

[30], [31], [32], [33]

Комбиновани третман

С обзиром да је патогенеза Алцхајмерове болести по природи мултифакторијална, логично је користити комбинацију неколико лекова за лечење. Могуће је да у будућности у лечењу Алцхајмерове болести користи комбиновани (мултимодални) приступ, сличан ономе што се тренутно користи у терапији хипертензије, срчаних обољења, рака, АИДС-а. Ретроспективна анализа резултата 30-недељног испитивања таркрина показала је да је код жена које су истовремено узимале естрогене забележиле веће побољшање у функционалном и когнитивном учинку. Постоје докази позитивног ефекта комбинације инхибитора холинестеразе и глутаматергичног мемантина. Међутим, само проспективна студија комбинација инхибитора холинестеразе са естрогенима, мемантином или другим лековима утврђује њихову ефикасност и препоручи се као стандардна терапија. Комбинација два или више лекова не доводи увек до повећаног ефекта. На пример, када се тестирају витамин Е и селегилин је показао да је свака формулација био супериоран на плацебо о броју оцијењених "некогнитивних" показатеља, али када се комбинује ове лекове додатни амплификација ефекат није опажен. Комбинована терапија Алцхајмерове болести подразумева не само комбинацију неколико лекова, већ и терапију комбинацији са изложености психосоцијалних фактора у циљу исправи когнитивних и бихејвиоралних поремећаја који се јављају код Алцхајмерове болести.

[34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]