Деменција у Алзхеимеровој болести: шта се дешава?

Макроскопске промене у Алзхеимеровој болести укључују дифузну атрофију мозга с смањењем волумена конверзија и проширењем бразде. Са патохистолошким прегледом, пацијентима са Алцхајмеровом болешћу дијагностикован је сенилним плакама, неурофибриларним гломерулима и смањењем броја неурона. Сличне промене су могуће и са нормалним старењем мозга, али за Алцхајмерову болест карактерише њихов квантитативни израз и локализација, који су дијагностички значајни.

[1], [2], [3], [4]

Цхолинергични системи

Алзхеимерова болест у мозгу нарушава функционисање холинергичких система. Постојала је негативна корелација између специфичне активности постмортем ацетилтрансфераза (ензим одговоран за синтезу ацетилхолина) и тежине деменције као одређена коришћењем специјалних скала кратко пре смрти. Алзхеимерова болест означила је селективну смрт холинергичких неурона. И код лабораторијских животиња и код људи, откривен је негативан ефекат антихолинергичких агенаса на перформансе тестова који оцјењују меморију. Истовремено, употреба средстава која повећавају холинергичку активност довела је до побољшања перформанси тестова код лабораторијских животиња и људи са структурним променама у мозгу или изложеним антихолинергијским лековима. Улога слабљења активности холинергичних система у патогенези Алцхајмерове болести и потврди позитивне резултате из клиничких испитивања инхибитора холинестеразе - ензим пружају метаболичку разградњу ацетилхолина.

[5], [6], [7], [8],

Адренергични системи

Неурохемијске промене у Алзхеимеровој болести су сложене. Промене у холинергичној активности могу бити потентиране дисфункцијом других неуротрансмитерских система. Клонидин, који је агонист пресинаптичних алфа-2-адренергичних рецептора, може да поремети функцију фронталног кортекса. Алфа-2-адренергични антагонисти (нпр. Идазоксан) повећавају ослобађање норепинефрина блокирањем пресинаптичних рецептора. Истраживања животиња су показала да инхибитори холинестеразе повећавају способност учења, а блокада пресинаптичних алфа-2-адренергичних рецептора може потакнути овај ефекат. Тако је примећено повећање способности учења лабораторијских животиња, којима је примењена доза субтхресхолд инхибитора ацетилхолинестеразе у комбинацији са антагонистима алфа2-адренорецептора. Тренутно су у току клиничка испитивања ове комбинације лекова.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Механизми неуронске смрти

Узбудљиве аминокиселине

Акционарне аминокиселине (ВАЛ) могу играти важну улогу у патогенези Алцхајмерове болести. Утврђено је да апоптоза (програмирана смрт ћелија) може бити резултат повећане активности глутаматергичних можданих система. Високе концентрације глутамата и аспартата су детектоване у хипокампусима, кортико-кортиколошким и кортико-стриаталним пројекцијама. Активација глутаматних рецептора доводи до дугорочне потенциације, што може довести до стварања трагова памћења. Хиперстимулација ових рецептора може изазвати неуротоксични ефекат. Идентификоване су три типа јонотропних БАА рецептора: НМДА, АМПА и ацетат. НМДА рецептори који играју важну улогу у процесима памћења и учења могу се стимулисати глутаматом и аспартатом, док је НМДА сама хемијска аналога глутаминске киселине. Ефекат стимулације глутамата НМДА рецептора је алостерски модулисан рецепторским местима у интеракцији са полиамином и глицином. Калцијумски канал повезан са НМДА рецептором је блокиран магнезијумским јонима на зависно од потенцијала. Антагонисти НМДА рецептора, који дјелују само након активације рецептора, такође имају везујуће место унутар јонског канала. Лабораторијске животиње показују неуропротективна својства антагониста рецептора НМДА и АМПА.

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

Оксидативни стрес

Оксидација формирати слободне радикале могу бити одговорни, бар делимично, неуронска оштећења код Алцхајмерове болести и других неуродегенеративних болести. Предложено је да токсични ефекат Б-амилоида код Алцхајмерове болести посредује слободним радикалима. "Цлеанерс" слободних радикала и других лекова који инхибирају оксидативног оштећења неурона (нпр имуносупресанти која инхибирају факторе транскрипције укљученим у неуродегенеративних процеса) у будућности може играти улогу у лечењу Алцхајмерове болести.

Калцијум

Калцијум је хемијски посредник који игра виталну улогу у функционисању неурона. Осим тога, оштећење неурона може бити узроковано повредом хомеостазе калцијума. У студијама које су спроведене у лабораторијским животињама и код људи показало се да нимодипин (али не и други блокатори калцијумских канала) је способан да побољша меморију и учење.

[22], [23], [24], [25], [26], [27]

Запаљење

О судјеловању инфламаторних механизама код Алцхајмерове болести патогенези епидемиолошки подаци указују детекцију упалних фактора у зонама неуродегенерације, као и податке добијене ин витро и лабораторијским животињама. Утврђено је да је Алцхајмерова болест је ређе код пацијената који примају дугорочних нестероидне антиинфламаторне лекове (НСАИД), као и похађање о реуматоидног артритиса. Потенцијални студија у Балтимору (САД) пронашли мањи ризик од развоја Алцхајмерове болести код људи који узимају НСАИЛ за више од 2 године, у поређењу са годинама упарен контролне групе, а дуже они су НСАИЛ, доњи ризик од болести. Поред тога, изненађујући парови близанаца са ризиком од Алцхајмерове болести, употреба НСАИД-а је смањила ризик од развоја болести и одложила његов развој.

Због маркери инфламације у областима неуродегенерације у Алцхајмерове болести открила интерлеукине ИЛ-И и ИИ-6, активирана микроглију, Цлк (ране компоненте комплемента каскаде), као и реактаната акутне фазе. Студије о ткивним културама ин витро и лабораторијским животињама потврђују концепт да запаљенски фактори могу учествовати у патогенези астме. На пример, трансгени миш модел, је показано да повећана производња ИЛ-6 је повезана са развојем неуродегенерације, а токсичност П-амилоид је унапређена Цлк, који реагује са њом и промовише његову агрегацију. У различитим ћелијским културама, ИЛ-2 повећава производњу амилоидног прекурсорског протеина и повећава токсични ефекат П-амилоида 1-42.

Метаболизам амилоидног протеина

Према хипотези о амилоидној каскади коју је предложио Селкое, формирање амилоида је иницијативна фаза у патогенези Алцхајмерове болести. Неуритичким плакови садрже амилоидне присутна у Алцхајмерове болести у оним подручјима мозга који меморијских процеса, густина плакова је пропорционалан тежини когнитивног оштећења. Штавише, генетске мутације у основи Алцхајмерове болести су повезане са повећањем производње и депозиције амилоида. Осим тога, код пацијената са Дауновим синдромом који су добили за 50 година, Алцхајмерова болест у раној доби се наћи у амилоидних депозита мозга - много пре него што је развој осталих патолошких промена карактеристика Алцхајмерове болести. Ин витро бета амилоид штети неуроне, активира микроглије и инфламаторне процесе, а блокада формирања П-амилоида спречава токсичне ефекте. У трансгенским мишевима трансплантираним са мутантним хуманим амилоидним прекурсорским протеином ген, развијају се многи патоморфолошки знаци Алцхајмерове болести. Са фармаколошке тачке гледишта, почетна фаза амилоидне каскаде је потенцијална мета за терапеутску интервенцију у Алзхеимеровој болести.

Метаболизам тау протеина

Неурофибриларни гломерули су још један карактеристични патогистички маркер Алцхајмерове болести, али се такође јављају у бројним другим неуродегенеративним болестима. Гломерули се састоје од упарених филамената формираних као резултат патолошке агрегације тау протеина. Углавном се налазе у аксонима. Патолошка фосфорилација тау протеина може пореметити стабилност система микротубула и учествовати у формирању гломерула. Фосфориловани тау протеин се детектује у хипокампусу, париеталном и фронталном кортексу, односно у оним зонама које су погођене Алцхајмеровом болешћу. Средства која утичу на метаболизам тау протеина могу штитити неуроне од уништења повезаних са формирањем гломерула.

Генетика и молекуларна биологија

Развој неких случајева Алцхајмерове болести повезан је са мутацијама у геном који кодирају пресенилин-1, пресенилин-2 и амилоидни прекурсорски протеин. Други генотипови, на пример, АПОЕ-е4, повезани су са повећаним ризиком од Алцхајмерове болести. Постоје три алела аполипопротеин Е гена (АПОЕ), локализовани на 19. Хромозому: апоЕ-Е2 и АПОЕ-ес и апоЕ-Е4. Аллеле АПОЕ-е4 са повећаном учесталошћу откривен је код старијих особа смештених у установу за негу. У неким студијама, присуство АпоЕ-е4 алела код пацијената са Алцхајмеровом болешћу са каснијом појавом је повезана са повећаним ризиком за развој болести, ранијем добу у смрт и тежу ток болести, али други истраживачи, ови налази нису потврдили.