Глукокортикоиди

Природних глукокортикоиди примењује у клиничкој пракси - кортизона и хидрокортизон, а њихова синтетске и семисинтетички деривате. Зависно од присуства или одсуства лека у структури флуора или хлора јони су подељени у нехалогеноване глукокортикоида (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон) и халогеновани једињења (триамцинолон, дексаметазон и бетаметазон).

Природни глукокортикоиди имају минералокортикоидну активност, иако су слабији од истиних минералокортикоида. Нехалогенирани семисинтетички глукокортикоиди такође имају минералокортикоидне ефекте, чија је тежина, иначе, инфериорна ефектима природних глукокортикоида. Код халогенираних лекова активност минералокортикоида практично није присутна.

Наменска промена у структури природних глукокортикоида довела је до повећања глукокортикоидне активности и смањења активности минералокортикоида. Тренутно су најхладније глукокортикоидне активности халогенирани метазони (беклометазон, дексаметазон, мометазон). Комбинација ГЦС са различитим етрима (сукцинати и фосфати) даје ЛС растворљивост и способност да им администрирају парентерално. Депотни ефекат се постиже коришћењем суспензије кристала, нерастворног у води. Ови глукокортикоиди имају смањену апсорпцију и погодни су за локалну употребу.

У пракси анестезије и реанимације користе се глукокортикоиди растворљиви у води за интравенозну примену.

[1], [2], [3], [4]

Глукокортикоиди: место у терапији

За фармакодинамичку терапију (за разлику од супституционе терапије), пожељно је користити лекове са ниском минералокортикоидном активношћу. Глукокортикоиди који се користе у клиничкој пракси имају одређене разлике у јачини главних терапијских ефеката, фармакокинетике и спектра нежељених ефеката који се морају узети у обзир приликом именовања.

Глукокортикоиди се користе у анестезији и пракси реанимације под следећим условима: код хипотензије са масивним крварењем и њиховим релапсима; хипотензија код акутне кардиоваскуларне инсуфицијенције;

• трауматска, хеморагична
• инфективно-токсични шок;
• алергијске или анафилактичке реакције (Куинцкеов едем, акутна уртикарија, астматички статус, акутне токсично-алергијске реакције итд.);
• алергијске реакције на наркотичне аналгетике или друге фармаколошке лекове;
• акутна инсуфицијенција надлактице.

За хитну терапију се примењују услови као што су шок, алергијске реакције, интоксикација, глукокортикоиди ив. Увођење може бити једнократно или поновљено неколико дана.

Главни индикатор употребе глукокортикоида током анестезије и раног постоперативног периода је смањење СБП испод 80 ммХг. Што се може видети у многим патолошким условима. Интравенска ињекција ГЦС током индукције анестезије и његово одржавање омогућава постизање брзе стабилизације хемодинамике у позадини сложеног лијечења у року од 10 минута од тренутка примјене почетне дозе.

Обично током операције, глукокортикоиди се користе у широком опсегу доза: од 20 до 100 мг при поновном израчунавању дозе преднизолона. Истовремено, ефикасност њиховог коришћења у комплексној терапији може да достигне 96%. Само у малом броју случајева, дроге су неефикасне. Најчешће је одсуство хемодинамског ефекта забележено код пацијената са смањењем крвног притиска као одговор на увођење локалног анестетика (на примјер, тримецаине). Није било ефекта појединачних доза глукокортикоида код пацијената са тешком интоксикацијом у случају очувања извора, али иу ретким случајевима почетног отпора организма на лекове.

У тешким поремећаја циркулације глукокортикоида терапијски ефекат се остварује повећањем перфузију ткива, повећање венског крвотока, нормализацију периферног отпора и ЦБ, стабилизацију ћелијских и лизозомне мембране и друге ефекте. Упркос традиционалној употреби глукокортикоида код различитих врста шока, њихова ефикасност у овим условима и даље није потврђена. Ово је због сложености узимања у обзир различитости фактора који су основа развоја стања удара и утиче на ефикасност терапије. Употреба глукокортикоида у овим условима треба спровести заједно са цијелим фармаколошким симптоматским арсеналом корекције компликација.

Распрострањена употреба глукокортикоида налази се у лечењу алергијских реакција које се јављају током анестезије хируршких интервенција. Уз тешке манифестације алергије на / у увођењу адекватних доза глукокортикоида има супресивни ефекат. Почетак деловања глукокортикоида код алергијских болести је одложен. Тако, на примјер, главни биолошки ефекти хидрокортизона се развијају само 2-8 сати након његове примјене. Због тога, пацијенти са тешким алергијским реакцијама ради избегавања бронхоспазма требају одмах одредити епинефрин.

Глукокортикоиди врше изражен ефекат на адреналну инсуфицијенцију, која се развила пре и током хируршких интервенција. Хидрокортизон, кортизон и преднизолон се користе за замјену терапије.

Краткорочно увођење дуготрајног ГЦС-а се практикује за превенцију респираторног дистрес синдрома код недоношчених беба, што смањује ризик од смрти и компликација из овог стања за 40-50%.

Механизам деловања и фармаколошки ефекти

Глукокортикоиди - хормонални агенси, главни ефекат који се реализује на нивоу нуклеарних и ћелијских структура је специфична регулација експресије гена. Глукокортикоиди су у интеракцији са специфичним протеинским рецепторима циљних ћелија у цитоплазми ћелије (цитосолни рецептори). Добијени комплекс хормона-рецептора креће се до језгра, где се везује за ко-активирајуће молекуле и осјетљив елемент гена. Као резултат тога, у ћелијама активира процеси гена транскрипције (геномска дејство) и, као последица, повећава стопа формирања протеина са анти-инфламаторним ефектом: липоцортин-1 (анексин-1), ИЛ-10 антагонист ИЛ-1 рецептора, инхибитор нуклеарног фактора Царр , неутралну ендопептидазу и неке друге. Ефекат стероидних хормона није одмах, али након одређеног времена (неколико часова) потребан за експресију гена и каснију синтезу протеина. Међутим, многи ефекти глукокортикоида манифестују се прилично брзо, тако да се могу објаснити само стимулацијом транскрипције гена. Вероватно су последица екстрагеномичних ефеката глукокортикоида.

Екстрагеномски ефекат глукокортикоида је у интеракцији са факторима транскрипције и инхибиторним протеинима. Рецент регулатори неколико гена укључених у имуном одговору и упале, укључујући цитокина гена (ИЛ-1-6, -8, -11, -13, -16-18, фактор некрозе тумора а (ТНФ-а), гранулоцита стимулације колоније макрофага фактор еотаксин, инфламаторни протеин макрофага, протеин хемотаксије моноцита и др.), и њихове рецепторе, молекули адхезије, протеаза и др. Rezultat ове интеракције је инхибиција транскрипције проинфламаторних и имуномодулаторних гена.

Анти-инфламаторна, анти-алергична и имуносупресивна дејства. Глукокортикоиди инхибирају производњу различитих фактора који су кључни за покретање и развој упалног одговора и тиме изазивају супресију вишка телесних реакција. Акција ГЦС-а је усмерена на главне учеснике инфламаторне реакције: медитатори упале, васкуларне и ћелијске компоненте упале. Глукокортикоиди смањују производњу простаноида и леукотриена инхибирајући индукцију биосинтезе липоцортин, који инхибира фосфолипазу А2 као експресије ЦОКС-2. Због ефекта на производњу про- и анти-инфламаторних медијатора глукокортикоида стабилизује лизозомне мембране, смањити капиларну пропустљивост, што објашњава њихову изражени ефекат на ексудативну фазе запаљења. Стабилизација лизозомских мембрана доводи до ограничења приноса различитих протеолитичких ензима изван граница лизозома и спречава деструктивне процесе у ткивима. Акумулација леукоцита у подручју упале се смањује, активност макрофага и фибробласта се смањује. Инхибицију репродукције фибробласта и њихове активности на синтезу колагена и склеротично процеса уопште, глукокортикоиди могу да инхибирају пролиферативног фазу запаљења. Инхибиција сазревања базофила под дејством глукокортикоида доводи до смањења синтезе медијатора непосредне алергије. Тако, глукокортикоиди могу супримирати и ране и касне манифестације инфламаторног одговора и инхибирати реакције пролиферације код хроничног упала.

Анти-инфламаторни ефекат глукокортикоида неспецифичних и развија као одговор на сваки штетни надражаје: физичким, хемијским, бактеријски или патолошког имуно, попут аутоимуне или реакција преосетљивости. Неспецифична природа антиинфламаторног ефекта ГЦС чини га погодним за утицај на бројне патолошке процесе. Иако деловање ГЦС-а не утиче на основне узроке запаљенских болести и никад не излечи, супресија клиничких манифестација упале је од клиничког значаја.

Немогуће је направити јасну линију између механизама који пружају антиинфламаторне и имуносупресивне ефекте ГЦС-а, пошто многи фактори, укључујући и цитокине, играју важну улогу у развоју оба патолошка процеса.

Импаиред производња регулаторних и ефекторске цитокина као израз молекула, обезбеђивање интеракцију имуних ћелија доводи до разрегулиатсии имуно одговор и као последица тога, њене непотпуне или потпуне блокаде. Ометајући производњу цитокина који регулишу различите фазе имуног одговора, глукокортикоиди подједнако ефикасно блокирају имунски одговор у било којој фази његовог развоја.

Глукокортикоиди су од великог клиничког значаја у лечењу болести које су резултат нежељених имунолошких реакција. Ове болести укључују обе државе које су претежно резултат повреде хуморалног имунитета (као што је уртикарија) и услова који посредују ћелијски имунолошки механизми (као што је одбацивање трансплантата). Супресија производње антитела се развија када се примјењују само врло високе дозе глукокортикоида. Овај ефекат се примећује само недељу дана након иницирања терапије.

Други механизам који објашњава имуносупресивни ефекат глукокортикоида је повећање производње у ћелијама ендонуклеазе. Активација ендонуклеазе је централни догађај касних стадија апоптозе, или физиолошке проглашене смрти ћелије. У складу с тим, директна последица деловања ГЦС-а је смрт великог броја ћелија, а нарочито леукоцита. Апоптоза индукована глукокортикоидом делује на лимфоците, моноците, базофиле, еозинофиле и мастоците. Клинички, апоптогени ефекат ГЦС манифестује се као одговарајући тип цитопеније. Ефекат глукокортикоида на неутрофилима је супротне природе, тј. Под утицајем ових лекова апоптоза неутрофила је потиснута, а трајање њиховог циркулације се повећава, што је један од узрока неутрофилије. Међутим, глукокортикоиди изазивају оштро смањење функционалне активности неутрофила. На пример, под утицајем ГЦС неутрофили изгубе способност да напусте крвоток (угњетавање миграције) и продре у жариште упале.

Због директне интеракције са ДНК, стероиди индукују или инхибирају синтезу ензима који учествују у регулацији метаболизма, што је главни узрок нежељених реакција ГЦС. Највећи нежељени метаболички ефекти нису одмах очигледни, већ само са продуженом терапијом са ГЦС.

Метаболизам угљених хидрата

Један од важних ефеката ГЦС-а је њихов стимулативни ефекат на глуконеогенезу. Глукокортикоиди изазивају повећање формирању гликогена и производњу глукозе у јетри, инсулина да инхибира и смањити пропустљивост мембрана за глукозу у периферним ткивима. Као резултат, могу се развити хипергликемија и глукозурија.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Метаболизам протеина

Глукокортикоиди смањују синтезу протеина и повећавају његову пропадање, што се манифестује негативним балансом азота. Овај ефекат је посебно изражен у мишићном ткиву, кожи и коштаног ткива. Манифестације негативног баланса азота су губитак тежине, мишићна слабост, атрофија коже и мишића, стрије, крварење. Смањење синтезе протеина један је од разлога за кашњење регенеративних процеса. Код деце, смањује се формирање ткива, укључујући кост, раст успорава.

Липидни метаболизам

Глукокортикоиди изазивају редистрибуцију масти. Ефекат на метаболизам масти се манифестује локалним липолитичким деловањем у пределу кракова, а истовремено се индукује липогенеза у пределу трупа. Као резултат тога, уз систематско коришћење лекова, значајне количине масти се нагомилавају у лице, дорзалном тијелу и раменима с смањењем мастног ткива удова. Глукокортикоиди повећавају синтезу масних киселина и триглицерида, узрокујући хиперхолестеролемију.

Размјена воде

Дуготрајна употреба СЦС доводи до реализације њихове минералокортикоидне активности. Постоји повећање реабсорпције натријумових јона из дисталних дијелова бубрежних тубула и повећање тубуларне секреције калијумових јона. Кашњење натријумових јона у телу узрокује постепено повећање БЦЦ и повећање крвног притиска. Минералокортикоидни ефекти ГЦС су више инхерентни за природни ГЦС - кортизон и хидрокортизон, а у мањој мери и за полусинтетичке ГЦС.

Глукокортикоиди могу проузроковати негативан калцијума равнотежу у организму, смањује апсорпцију калцијума из гастроинтестиналног тракта и повећавајући излучивање преко бубрега, што може изазвати хипокалцемијом и хиперкалциурија. Уз дуготрајну примену метаболизма калцијума, заједно са дезинтеграцијом протеинске матрице доводи до развоја остеопорозе.

Формални елементи крви

Глукокортикоиди смањују количину еозинофила, моноцита и лимфоцита у крви. Истовремено се повећава садржај еритроцита, ретикулоцита, неутрофила и тромбоцита. Већина ових промена су забележени и после добијања једну дозу кортикостероида са максималним озбиљности снагу након 4-6 сати. Враћање стање настаје након 24 сата. Продуженог лечења ГЦС промене у крвној слици чува за 1-4 недеље.

На принципу повратне спреге, глукокортикоиди имају депресивни ефекат на хипоталамус-хипофизно-надбубрежни систем (ГГНС), чиме се смањује производња АЦТХ. Развијајући у овом случају, инсуфицијенција функције надбубрежног кортекса може се манифестовати са оштрим повлачењем глукокортикоида. Ризик од развоја инсуфицијенције надбубрежне жлезде је значајно повећан уз редовни унос глукокортикоида дуже од две недеље.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19],

Анти-стресна акција

Глукокортикоиди су адаптивни хормони који повећавају отпорност тела на стрес. У условима озбиљног стреса, производња кортизола је значајно повећана (најмање 10 пута). Постоје подаци о односу имунолошког система и ГГНС-а. Ове интеракције могу представљати, бар, један од механизама антистресне акције глукокортикоида. Показало се да је функција ХПА оса регулише многе цитокина (ИЛ-1, -2, -6, ТНФ-алфа некрозе тумора фактор). Сви они имају стимулативни ефекат. Многи имају широк спектар ефеката. На пример, ИЛ-1 стимулише ослобађање кортикотропин-ослобађајући хормон хипоталамуса неуронима, директно делује на хипофизи (повећава АЦТХ ослобађање) и надбубрежне жлезде (повећава ослобађање глукокортикоида). Истовремено, глукокортикоиди могу инхибирати експресију многих делова имуног система, на пример, производњу цитокина. Према томе, ХПА оса и имуни систем имати билатералне везе током стреса и ове интеракције су вероватно од великог значаја у одржавању хомеостазе и штите организам од последица потенцијално опасно по живот распоређених инфламаторни одговор.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Пермисивна акција

Глукокортикоиди могу утицати на деловање других хормона, што значајно потенцира њихове ефекте. Овакво дејство глукокортикоида на ефекте других регулаторних хормона назива се пермисивним и одражава промене у синтези протеина изазваних ГЦС-ом, што мења одговор ткива на одређене стимулусе.

Према томе, мале дозе глукокортикоида узрокују значајну потенциацију липолитичког деловања катехоламина. Глукокортикоиди такође повећавају осетљивост адренорецептора на катехоламине и повећавају притисак деловања ангиотензина ИИ. Верује се да захваљујући овим глукокортикоидима делује тоник на кардиоваскуларни систем. Као резултат тога, васкуларни тон се нормализује, смањује контрактичност миокарда и смањује капиларну пропустљивост. Насупрот томе, неадекватност производње природних СЦС карактерише ниска ЦБ, артериоларна експанзија и слаб одговор на адреналин.

Показало се да глукокортикоиди повећати бронходилататорну ефекат катехоламина и враћањем им осетљивост бета-адренергични рецептор, који је повезан са повећањем биосинтезу адренергичких рецептора у васкуларног зида.

Фармакокинетика

Глукокортикоиди су липофилни молекули мале величине који пролазе кроз ћелијске баријере кроз једноставну дифузију. Приликом ингестирања глукокортикоида добро се упијају из горњег дела јејунума. Стам у крви се ствара након 0.5-1.5 сати. Стопа развоја ефеката и трајање деловања ГЦС зависи од форми дозе, растворљивости и брзине метаболизма лека.

Глукокортикоиди се производе у многим облицима дозирања. Карактеристике ињекционих облика су последица и особина самог глукокортикоида и естра везаног за њега. Суццинати, хемисукцинати и фосфати су растворљиви у води и имају брз, али релативно краткорочни ефекат. Могу се примењивати у / м и / у. Ацетати и ацетониди су фине кристалне суспензије, нерастворни су у води и полако се апсорбују неколико сати. Естри у води који нису растворљиви за воду су намењени за уметање у зглобну зглобу и зглобне кесе. Њихова акција достигне максимум након 4-8 дана и траје до 4 недеље.

Формулар комплекси крви глукокортикоидног витх протеине плазме - албумин анд трансцортин. Ако природни глукокортикоиди везују за трансцортин 90% и албумин - 10%, синтетички глукокортикоида, осим за преднизолон се преферентно везују са албумина (око 60%) и око 40% циркулише у слободном облику. 25-35% фрее глукокортикоиди депонована еритроците и леукоците.

Биолошки активни глукокортикоиди који нису везани за протеин. Они лако пролазе кроз мукозне мембране и гистогематицхеске баријере, укључујући. Хематоенцефалне и плаценталне, брзо се уклањају из плазме.

Метаболизам глукокортикоида се јавља углавном у јетри, делом у бубрезима и другим ткивима. У јетри постоји хидроксилација глукокортикоида и њихова коњугација са глукуронидом или сулфатом. Природни стероиди кортизон и преднизон добијају фармаколошку активност тек после метаболизације у јетри, уз формирање хидрокортизона и преднизолона.

Метаболизација синтетичког ГЦС у јетри рекуперацијом и коњугацијом спорије је у поређењу са природним стероидима. Увођење у структуру ГЦС халогених јона флуора или хлора успорава метаболизам лекова и продужава их Т1 / 2. Због тога, деловање флуорираног ГЦС-а траје дуже, али у исто време више погоршава функцију надбубрежног кортекса.

Глукокортикоиди излазе из тела бубрезима гломеруларном филтрацијом у облику неактивних метаболита. Већина СЦС-а (85%) реабсорбује се у тубулама, а само око 15% се излучује из тела. Код бубрежне инсуфицијенције, подешавање дозе се не врши.

Контраиндикације

Релативне контраиндикације су стања која су укључена у спектар нежељених ефеката саме ГЦС терапије. Апсолутне контраиндикације нису присутне ако очекивана корист од лечења глукокортикоидима превазилази повећани ризик од компликација. Ово се примарно односи на ванредне ситуације и краткорочну употребу глукокортикоида. Релативне контраиндикације се узимају у обзир само приликом планирања дугорочне терапије. То укључује:

• Декомпензирани дијабетес мелитус;
• продуктивни симптоми у менталним болестима; и пептички улкус желуца и дуоденума у фази погоршања; о тешка остеопороза;
• тешка артеријска хипертензија; и тешка срчана инсуфицијенција;
• активни облик туберкулозе, сифилиса; и системске микозе и гљивичне кожне лезије;
• акутне вирусне инфекције;
• тешке бактеријске болести; и примарни глауком;
• трудноће.

[28], [29], [30]

Толеранција и нежељени ефекти

Генерално, глукокортикоиди имају добру толеранцију. Вероватноћа нежељених дејстава на много начина зависи од трајања лечења и прописане дозе. Они су вероватније дуготрајно (више од 2 недеље) примене глукокортикоида, нарочито у високим дозама. Међутим, чак и веома високе дозе ГЦС-а када се примењују у року од 1-5 дана не изазивају нежељене ефекте. Ово је због чињенице да је значајан део нежељених ефеката глукокортикоида последица метаболичких поремећаја и захтева више времена за његов развој. Супституционе терапије се сматра сигурном, јер је лечење користи врло ниске дозе глукокортикоида, који не изазивају надбубрежне сузбијање и развој других нежељених ефеката повезаних са вишком егзогених глукокортикоида.

Оштри престанак краткотрајне терапије глукокортикоидима током 7-10 дана није праћен развојем акутне инсуфицијенције надбубрежне жлезде, иако се и даље дешава одређена супресија синтезе кортизона. Дуготрајна терапија глукокортикоидима (више од 10-14 дана) захтева постепено елиминисање лека.

Временом и учесталошћу развоја, нежељени ефекти глукокортикоида могу се поделити на:

• карактеристика почетних фаза терапије и суштински неизбежна:
  • несаница;
  • емоционална лабилити;
  • повећан апетит и / или повећање телесне тежине;
• касни и развија се постепено (вероватно због кумулације):
  • остеопороза;
  • катаракте;
  • одложен раст;
  • масна дегенерација јетре;
• ретко и непредвидиво:
  • психоза;
  • бенигна интракранијална хипертензија;
  • глауком;
  • епидурална липоматоза;
  • панкреатитис.
  • Према условима развоја, можемо разликовати:
• Типично код пацијената са факторима ризика или токсичним ефектима других лијекова:
  • артеријска хипертензија;
  • Хипергликемија (до развоја дијабетес мелитуса);
  • улцерација у желуцу и дванаестомесечнику;
  • акне;
• Очекује се приликом примјене високих доза и развија се дуго:
  • "Цусхингоид" изглед;
  • супресија хипоталамус-хипофизно-надбубрежне осовине;
  • склоност ка заразним болестима;
  • остеонекроза;
  • миопатија;
  • лоше зарастање рана.

На дневном пријему синтетички аналоги глукокортикоида са дугим Т1 / 2 узрокују нежељене ефекте чешће него лекови са кратким или средњим Т1 / 2. Оштар прекид терапије након продужене терапије може довести до акутне инсуфицијенције надлактице захваљујући супресији способности надбубрежног кортекса да синтетише кортикостероиде. Да би се у потпуности обновио функција надбубрежне жлезде, може трајати од 2 месеца до 1,5 године.

У литератури постоје изоловани извештаји о могућности развоја алергијских реакција на увођење глукокортикоида. Могуће је да су ове реакције изазване компонентама лековитих облика стероидних лекова или могућих интеракција са другим фармаколошким лековима.

Интеракција

Глукокортикоиди могу да комуницирају са различитим лековима. У већини случајева ове интеракције су клиничког значаја само уз продужену терапију глукокортикоидима.

Ограничења

Код пацијената са хипотироидизмом, цирозом јетре, хипоалбуминемијом, као и код старијих и сенилних пацијената, ефекат глукокортикоида може бити побољшан.

Глукокортикоиди пенетрирају добро кроз плаценту. Природни и нефлуорирани производи су опћенито сигурни за фетус и не доводе до интраутериног развоја Цусхинговог синдрома и угњетавања ГГНС-а.

Флуорирани глукокортикоиди могу изазвати нежељене реакције током дуготрајне употребе, укљ. И ружноће. Мајка порођајем који је глукокортикоиде у последњих 2 године 1,5, то превенцију акутне адреналне инсуфицијенције треба додатно примењивати хидрокортизон хемисукцинат 100 мг сваких 6 сати.

Код дојења ниске дозе глукокортикоида, еквивалентно 5 мг преднизолона, нису опасне за бебу, пошто глукокортикоиди слабо продиру у материно млеко. Веће дозе лекова и њихова дуготрајна употреба могу изазвати ретардацију раста и инхибицију ГХГН-а.

[31], [32], [33], [34], [35], [36], [37]