Идиопатски фиброзни алвеолитис: узроци и патогенеза

Узроци идиопатског фиброзинга алвеолитиса

Узроци идиопатског алвеолитиса фиброзе нису у потпуности утврђени. Тренутно се расправља о следећим могућим етиолошким факторима:

• вирусна инфекција - тзв. Латентни, "спори" вируси, пре свега вирус хепатитиса Ц и вирус хумане имунодефицијенције. Могућа улога аденовируса, Епстеин-Барр вирус (Еган, 1995) такође је претпостављена. Постоји тачка гледишта о двострукој улози вируса у развоју идиопатске фиброзни алвеолитис - вируси су примарни покретачи оштећења плућа ткива и, поред, постоји вирус репликације у већ оштећено ткиво, што наравно доприноси прогресији болести. Такође је утврђено да вируси комуницирају са геномима који регулишу раст ћелија, а тиме стимулишу производњу колагена, формирање фибро-ооцита. Вируси такође могу повећати већ постојеће хронично упале;
• еколошких и професионалним фактора - постоје докази о комуникацијског идиопатске фиброзни алвеолитис са продуженим изложености пиљевину и метала, месинга, олова, челика, одређене врсте неорганске прашине - азбест, силиката. Етиолошка улога агресивних етиолошких фактора није искључена. Међутим, треба нагласити да ови професионални фактори узрокују пнеумокониозу, а, с обзиром на идиопатски алвеолитис фиброзинга, вероватно се могу сматрати активним факторима;
• Генетска предиспозиција - улога овог фактора потврђује присуство фамилијарних облика болести. Претпоставља се да је основа за генетске предиспозиције за акутне интерстицијални пнеумонитис је наследна полиморфизам гена који кодирају протеине укључене у обраду и презентатсииантигенов Т лимфоцита. У последњих неколико година у развоју идиопатске фиброзни алвеолитис велику улогу генетским поремећајем - мањка а1-антитрипсин (промовише деградације мезхалвеолиарних партиције, интерстицијална ткива, Развој емфизема плућа) и пад Т-супресор функције Т-лимфоцита (која фаворизује развој аутоимуних реакција).

Патогенеза алвеолитиса идиопатског фиброзинга

Главни патолошки процеси који се јављају у идиопатском алвеолитису фиброзе су дифузна инфламација интерстицијалног плућног ткива и накнадни развој интензивног и распрострањеног фибротичког процеса.

Пулмонари интерститиал ткива - а везивног матрик алвеоларне зидове састоји углавном од колагена типа И и окружен епитела и ендотелне базалну мембрану. Алвеоларни зидови су уобичајени за два суседна алвеола, алвеоларни епител покрива зид са две стране. Између два листовима је епителни облога интерстицијуму који су распоредјени снопове колагена, ретикулум и еластичних влакана и ћелије - хистоцитима, лимфоцити, полиморфонуклеарне леукоцита, фибробласта и мрежа крвних капилара. Алвеоларни епител и ендотелијум капилара леже на базалној мембрани.

Тренутно су познати следећи главни патогенети фактори идиопатског фиброзинга алвеолитиса.

Развој перзистентних аутоимунских процеса у плућном интерститиуму

Под утицајем непознатог етиолошког фактора на ћелијске мембране алвеола и интерстицијалног плућног ткива долази до изражаја антигена. Следеће могу служити као аутоантигени:

• протеин пулмонарног ткива масе 70-90кДа. Локализован је на епителним ћелијама алвеола, нарочито на алвеолоцитима типа 2;
• нативни колаген.

На аутоантигене производе се антитела. Код 80% пацијената са идиопатским фиброзним алвеолитисом, у крви се откривају аутоантибодије протеину плућног ткива и колагена типа И, П, ИИИ и ИВ. Даље, имуни комплекси се формирају у плућима (аутоантигенс + аутоантибодиес), имунолошко-инфламаторни процес се развија у плућном интерститиуму, стичући упоран ток.

Ширење и активација алвеоларних макрофага

Тренутно, алвеоларна макрофага се сматра централном ћелијом запаљења. Алвеоларне макрофаге се активирају имунским комплексима и извршавају следећу улогу у развоју идиопатског алвеолитиса фиброзинга;

• активно учествују у развоју запаљења у плућа интерстицијалном ткива, производњу интерлеукина-1 и хемоатрактант за неутрофила, узрокујући њихово нагомилавање и пораст активности, као и алоцирање леукотриен Б4 има изражени про-упално дејство;
• промовисати раст и пролиферацију фибробласта и других мезенхималних ћелија, развој фиброзе у интерстицијалном плућном ткиву. Алвеоларне макрофаге ослобађају факторе раста (тромбоцита, фактор раста сличан инсулину, фактор раста трансформације), као и фибронектин. Под утицајем фактора раста постоји активација и пролиферација фибробласта, фибронектин има хемотактички ефекат на фибробластима. Активирани фибробласти интензивно синтетишу колагенски матрикс, еластин, инхибитор протеолитичких ензима и тиме изазивају развој фиброзе;
• Изолирајте радикале кисеоника који имају штетан утицај на плућни паренхим.

Активација и пролиферација неутрофилних леукоцита, еозинофила, мастоцита

Осим активације алвеоларних макрофага, активације и пролиферације других ћелија које играју важну улогу у патогенези ЕЛИСА:

• активирање неутрофила леукоцита - неутрофили нагомилавају у алвеоларни преграда, се директно у алвеоле, сматрају се главне ефекторске ћелије у акутној интерстицијалном пнеумонитис. Неутрофили ослобађају више штетних фактора - протеазе (колагеназа, еластаза), радикале кисеоника;
• активације еозинофила - пропраћено ослобађањем бројних супстанци које имају ефекат штетне и проинфламаторних; (леукотриена, протеаза, радикала кисеоника, еозинофила катјонске протеина, велики основног протеина и др.)
• акумулација и активација мастоцита - у областима фиброзе, број маст ћелија је драматично повећан, што указује на њихову улогу у фиброзирању; Поред тога, маст ћелије дегранулирују и луче низ медијатора упале - леукотриена, хистамина, проинфламаторних простагландина итд.

Оштећење епителних алвеоларних ћелија

Рад Адамса и сар. (1991) је открио да оштећење ћелија алвеоларног епитела промовише развој основног везивног ткива и интерстицијске фиброзе. То је због чињенице да је уз оштећења алвеолоцитес иду регенерацију и регенеративне епителне ћелије, првенствено алвеолоцитес тип 2 производим фиброзогенние фактора: трансформишући фактор раста, фактор некрозе тумора ..

Укључивање лимфоцита у развој и прогресију болести

Лимфоцити учествују у патогенези на следећи начин:

• развија се неравнотежа у односу Т-помагача и Т-супресора са изразитим смањењем активности другог. Као резултат тога активирају се Т-лимфоцити-помоћници и Б-лимфоцити и, стога, створени су повољни услови за производњу аутоантибодија и развој аутоимунских реакција;
• цитотоксични Т-лимфоцити су значајно активирани; они се формирају од прекида Т -целл прекурсора дјеловањем интерлеукина-2, произведених од Т-хелпер ћелија, и диференцијског фактора Т-ћелија. Активирани цитотоксични Т-лимфоцити директно комуницирају са аутоантигенима у интерстицијалном ткиву, подржавају инфламаторни процес и стимулишу развој фиброзе. Гама-интерферон који производи Т-лимфоцит такође активира макрофаге, чија је улога у развоју ЕЛИСА поменута горе;
• улога лимфоцита у развоју пулмонарне фиброзе се повећава. Нормално, лимфоцити ослобађају инхибиторни фактор миграције који инхибира синтезу колагена за 30-40%. Код ЕЛИСА, производња овог фактора значајно је смањена или потпуно прекинута. Поред тога, лимфоцити производе велики број лимфокина који промовишу пролиферацију фибробласта и активирају способност алвеоларних макрофага да синтетишу колаген.

Прекршаји у систему "протеолитичка активност - антипротеолиза"

За идиопатски алвеолитис фиброзинга, карактеристична је висока активност протеолитичких ензима. Извори протеаза су првенствено неутрофили - ослобађају колагене, раздвајају колаген и еластазу. Колагенолитичка активност такође поседују ћелије које учествују у процесу фиброзе - алвеоларне макрофаге, моноцити, фибробласти, еозинофили. Интензивна колаген слом, нарочито под утицајем неутрофила колагеназе стимулише појачан доказано ресинтезом патолошки колагена у плућном ткиву интерстицијалном. Антипротеолитицхескаиа систем није у могућности да се инактивира високе нивое протеаза, посебно колагеназе, штавише, да инхибиторни ефекат а1-антитрипсин првенствено намењен еластаза, ау много мањој мери - од колагеназе.

Као резултат неравнотеже у систему протеазе-антипротеазе, створени су услови за цепање колагена и, још више, за развој фиброзе у интерстицијалном плућном ткиву.

Активација липидне пероксидације

Активација липидне пероксидације (ЛПО) је изузетно карактеристична за идиопатски алвеолитис фиброзинга. Као резултат интензивног формирања липидне пероксидације слободних радикала кисеоника, пероксиди које имају штетан ефекат на плућном ткиву, повећану пропустљивост лизозомне мембране и омогућити излаз ових протеолитичких ензима, стимулише развој фиброзе. Поред активације ЛПО, активност антиоксидантног система који инхибира ЛПО значајно је смањена.

Као резултат наведених фактора развија патогеног оштећење и инфламацију епителних и ендотелијалних ћелије плућног паренхима, затим пролиферацијом фибробласта и развој фиброзе.

Патоморфологија

Модерна класификација Катзенстеина (1994,1998) идентификује 4 морфолошке форме:

1. Уобичајена интерстицијалне пнеумонија - најчешћи облик (90% свих случајева идиопатски фиброзни алвеолитис). У раним фазама патолошког процеса морфолошки модел карактерише едемом, тешком инфилтрације алвеоларних зидова лимфоцита, моноцита, плазма ћелија, еозинофила и појаве кластера фибробласта синтетишу колаген. У каснијим фазама болести унутар оштећеног алвеоларног детектовани наноса протеин, Муцин, макрофага, холестерола кристали формирана цистичне продужено поље пнеуматским обложене квадра алвеоларног епитела супституције настаје алвеолоцитес 1 алвеолоцитес типа 2 дијабетеса. Нормал плућног паренхима замењује фиброзног везивног ткива. Макроскопска преглед открива печат скупљање ткива плућа и слике "гнезда".
2. Деквамативна интерстицијска пнеумонија - учесталост овог облика је 5% код свих облика идиопатског фиброзинга алвеолитиса. Леад патолошки карактеристика овог облика је присуство у шупљини алвеола великог броја алвеоларни макрофаги су алвеоле су обложене Хиперпластични алвеолоцитес дијабетеса 2. Мезхалвеолиарних зидови инфилтрирали лимфоцита, еозинофила, фибробласта, али фиброзе изражава мањег интензитета у односу на друге облике идиопатхиц фиброзни алвеолитис. Деквамативна интерстицијска пнеумонија се одликују добрим одговором на третман глукокортикоидима, а леталност не прелази 25%.
3. Акутна интерстицијалне пнеумонија - ова форма је први пут описао Хамман и богат 1935. Године и да је овај облик се зове по имену ових истраживача (Хаммана-Богата синдром). Морфолошке промене у овом облику у одређеној мери су слични уобичајеном интерстицијалној обрасцу (изражена инфламације и плућном интерстицијалне едема, дифузни алвеоларне оштећења, пролиферације алвеолоцитес типа 2, развој интерстицијалном фиброзом). Међутим, болест се карактерише тешким фулминантним путем, има врло лошу прогнозу, смртност достиже 90%.
4. Неспецифична интерстицијска пнеумонија / фиброза описују Катзенстеин и Фиорелл 1994. Године и чине 5% свих облика идиопатског фиброинга алвеолитиса. Овај облик карактерише хомогеност морфолошког узорка, интензитет упале и фиброзе у плућном интерститиуму је прилично јединствен, тј. Су у истој фази развоја, за разлику од, на пример, најчешћи облик идиопатске фиброзни алвеолитис, уобичајене интерстицијелни упале плућа, у којој је упала доминирају у раним фазама, касније - интензиван фиброзе. Вероватно због таквих морфолошких карактеристика, неспецифични интерстиналне пнеумоније карактерише субакутни, 80% пацијената који стабилизацију или регресије патолошког процеса, морталитет је 11-17%.

Генерализујући морпхологицал пицтуре идиопатска фиброзни алвеолитис могуће како сугерише М. Илковицх и Новикова ЛН (1998), промене у паренхима плућа у овом поремећају представљени као три међусобно повезана корака (фаза): транзитивну (лесс алвеоларног) едем , интерстицијалну упала (алвеолитис) и интерститална фиброза, централна алвеолитис члан. Најистакнутији патолошке промене детектоване у периферним (субплеурал) плућа.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]